基于SEER數(shù)據(jù)庫的T2N0M0期胃癌術(shù)后輔助化療與單純手術(shù)生存率的比較*

羅 洪,程 朋,謝啟超,藍(lán)美玲△

[1.西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院腫瘤科,成都 610083;2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院(捷爾醫(yī)院)腫瘤科 401120]

胃癌是我國最常見的胃腸道惡性腫瘤之一,也是全球癌癥相關(guān)死亡的第4大原因[1]。較多治療策略已經(jīng)用來改善早期胃癌的預(yù)后,但手術(shù)仍是治療潛在可切除胃癌(T2～4/TanyN+)的首選方法,D2-淋巴結(jié)清掃已被推薦作為標(biāo)準(zhǔn)胃切除術(shù)[2-3],且術(shù)后綜合治療可提高患者生存率,減少術(shù)后局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(TNM)分類的第7、8版,T1N1M0和T2N0M0期都被分類為ⅠB期胃癌。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南,建議將輔助化療用于T1N1M0期和T2N0M0期胃癌,特別是低分化或高級(jí)別、淋巴管和/或血管浸潤、神經(jīng)周圍浸潤或50歲以下的高?；颊?術(shù)后輔助治療能使其進(jìn)一步生存獲益[4]。但日本胃癌治療指南建議對(duì)T1N1M0和T2N0M0期胃癌根治性切除后單獨(dú)觀察而不進(jìn)行任何輔助治療[5]。所以T2N0M0期胃癌術(shù)后化療是否能提高生存率,尚有較多爭議,目前也無更多的相關(guān)數(shù)據(jù)可供參考,故本研究旨在確定術(shù)后輔助化療在T2N0M0期胃癌中的必要性,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究數(shù)據(jù)來源于監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果(SEER)數(shù)據(jù)庫(https://seer.cancer.gov/)。收集數(shù)據(jù)庫中2010—2015年診斷為胃癌的患者臨床數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)所有患者均經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為胃癌;(2)明確病理證實(shí)和分級(jí);(3)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(4)第8版AJCC分期為T2N0M0期。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)病理分級(jí)未知;(2)未接受手術(shù);(3)區(qū)域淋巴結(jié)陽性;(4)腫瘤破壞,病理切片未知或無病理標(biāo)本。共篩選570例T2N0M0期胃癌患者納入研究,其中男338例,女232例;單純手術(shù)組391例,術(shù)后輔助化療組179例。

1.2 方法

從SEER數(shù)據(jù)庫中提取所有患者基本資料,包括年齡、種族、組織學(xué)分級(jí)、術(shù)后是否化療、生存時(shí)間等信息,隨訪截止時(shí)間為2018年1月。采用單因素和多因素COX回歸分析預(yù)后因素,同時(shí)使用傾向評(píng)分匹配方法構(gòu)建1∶1(單純手術(shù)組∶術(shù)后輔助化療組)病例對(duì)照匹配分析以消除兩組之間對(duì)生存結(jié)果的影響。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料以M(Q1,Q3)表示,比較采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或百分率表示,比較采用χ2檢驗(yàn);采用Kaplan-Meier繪制生存曲線;單因素和多因素COX回歸分析預(yù)后因素;利用logistic回歸進(jìn)行傾向性匹配,設(shè)定卡鉗值為0.05,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床病理特征

與單純手術(shù)組比較,術(shù)后輔助化療組年齡更小,組織學(xué)分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)、其他組織學(xué)類型比例更高,死亡率更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 570例全體人群臨床基線比較

2.2 生存分析

2.2.1T2N0M0期胃癌術(shù)后輔助化療組和單純手術(shù)組總生存(OS)率比較

在全組人群中,1、3、5年OS率分別為88.9%、76.2%、67.6%。術(shù)后輔助化療組和單純手術(shù)組的3、5年OS率分別為82.2%、73.8%和73.1%、64.0%(P=0.007)。在組織學(xué)Ⅰ～Ⅱ級(jí)患者中,術(shù)后輔助化療組和單純手術(shù)組的OS率無差異,3、5年OS率分別為74.8%、72.6%和72.6%、64.0%(P=0.461)。而在組織學(xué)Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者中,術(shù)后輔助化療組OS明顯優(yōu)于單純手術(shù)組,3、5年OS率分別為85.4%、74.7%和73.0%、63.1%(P=0.006),見圖1。

A:術(shù)后輔助化療組和單純手術(shù)組在總體人群中的OS率;B:術(shù)后輔助化療組和單純手術(shù)組在組織學(xué)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)中的OS率;C:術(shù)后輔助化療組和單純手術(shù)組在組織學(xué)分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)中的OS率。

單因素COX回歸分析顯示年齡、種族和術(shù)后輔助化療是OS的影響因素(P<0.05),其中年齡每增加10歲,死亡風(fēng)險(xiǎn)增加53.0%,術(shù)后輔助化療使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低39.7%,見表2。將以上單因素COX回歸分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果納入多因素COX回歸分析,結(jié)果顯示年齡、種族是OS的獨(dú)立影響因素(P<0.05),見表3。

表2 全組人群單因素和多因素COX單因素回歸結(jié)果

表3 多因素COX回歸分析結(jié)果

2.2.2傾向性匹配評(píng)分后T2N0M0期胃癌術(shù)后輔助化療組和單純手術(shù)組OS率比較

以年齡、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤直徑作為候選變量,選擇每組151例患者行傾向性匹配評(píng)分分析。傾向性匹配評(píng)分后,兩組性別、年齡、種族、組織學(xué)分級(jí)、組織學(xué)類型、腫瘤直徑、死亡事件比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在總體人群中,術(shù)后輔助化療組OS率有優(yōu)于單純手術(shù)組的趨勢(shì),兩組3、5年OS率分別為83.9%、74.4%和75.9%、70.4%,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log RankP=0.221),術(shù)后輔助化療并未明顯降低死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.742,95%CI:0.459～1.200,WaldP=0.223)。在組織學(xué)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)患者中,術(shù)后輔助化療組與單純手術(shù)組OS率無差異(Log RankP=0.995)。在組織學(xué)分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者中,術(shù)后輔助化療組OS率有優(yōu)于單純手術(shù)組的趨勢(shì),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log RankP=0.103),見圖2。

A:術(shù)后輔助化療組和單純手術(shù)組在總體人群中的OS率;B:術(shù)后輔助化療組和單純手術(shù)組在組織學(xué)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)中的OS率;C:術(shù)后輔助化療組和單純手術(shù)組在組織學(xué)分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)中的OS率。

2.3 術(shù)后輔助化療組中生存評(píng)分和臨床屬性的列線圖

構(gòu)建1個(gè)包括性別、年齡、組織學(xué)分級(jí)、組織學(xué)類型和腫瘤直徑的預(yù)后列線圖,以預(yù)測(cè)輔助化療組1、3、5年OS率,見圖3。Internally validated Harrell’s C-index為0.678,表明列線圖預(yù)測(cè)的生存與實(shí)際生存結(jié)果非常吻合。

A:構(gòu)建的列線圖;B:1、3、5年OS率校正曲線;紅、綠、藍(lán)實(shí)線代表列線圖相對(duì)于45°線的表現(xiàn)。

3 討 論

Ⅰ期胃癌在根治性手術(shù)后一般預(yù)后良好[6]。然而,少數(shù)Ⅰ期胃癌患者在根治性切除術(shù)后仍有復(fù)發(fā),有研究顯示,胃切除后Ⅰ期胃癌的復(fù)發(fā)率為1.4%～13.8%[7-9]。即便是手術(shù)方式的改進(jìn),Ⅰ期胃癌仍然存在較高死亡率。KLASS-03研究探討了腹腔鏡全胃切除在Ⅰ期胃癌中的臨床價(jià)值,結(jié)果顯示入組的160例患者死亡率為0.6%[10]。CLASS02研究也探討了腹腔鏡全胃切除在臨床Ⅰ期胃癌中死亡率,結(jié)果顯示為1.0%[11]。PARK等[12]報(bào)道的Ⅰ期胃癌患者有6個(gè)復(fù)發(fā)或死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,即年齡>65歲、男性、ⅠB期胃、淋巴管侵犯、神經(jīng)周圍侵犯、血清癌胚抗原水平升高。DU 等[13]研究了384例胃癌患者的預(yù)后并按亞組比較臨床病理特征,根據(jù)第7版分類將患者重新分類為T1N0、T1N1和T2N0,5年OS率分別為98.8%、94.1%、91.1%。雖然AJCC第7、8版中T1N1M0和T2N0M0期都被分類為Ⅰ期胃癌,但在T2N0期胃癌患者中,腫瘤位于上1/3及更大瘤體的腫瘤比T1N0和T1N1胃癌患者更常見,且在T2N0M0期胃癌患者中,淋巴管和/或血管浸潤和神經(jīng)周圍浸潤的存在比T1N0M0期胃癌患者更常見。具有淋巴管浸潤的T2N0M0期胃癌患者和Ⅱ期胃癌患者的生存結(jié)果相似[14]。GOLD等[15]報(bào)道了T1N1M0和T2N0M0期胃癌之間的5年OS率有明顯差異,且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是早期胃癌復(fù)發(fā)最重要的危險(xiǎn)因素之一[16-17]。因此,對(duì)于一些Ⅰ期胃癌患者,術(shù)后輔助性治療是必要的。目前一項(xiàng)Ⅰ期胃癌患者術(shù)后輔助化療與單純手術(shù)的前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)(NCT01917552)目前正在進(jìn)行中。

一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)探索了術(shù)后輔助治療對(duì)胃癌的預(yù)后,ACTS-GC試驗(yàn)和CLASSIC試驗(yàn)[18-19]僅評(píng)估了Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者,這些患者接受了胃切除和擴(kuò)大(D2)淋巴結(jié)清掃,并被隨機(jī)分配到接受手術(shù)后進(jìn)行輔助治療組和僅接受手術(shù)治療組,結(jié)果提示D2淋巴結(jié)清掃術(shù)后進(jìn)行輔助治療能進(jìn)一步改善患者預(yù)后,提高生存率。但在Ⅰ期胃癌術(shù)后是否應(yīng)該行輔助化療仍有爭議。在大多數(shù)歐美國家,胃癌術(shù)后輔助化療被推薦用于ⅠB期以上的患者[20-21],歐洲指南建議除T1N0M0期胃癌外,在D2胃切除術(shù)后進(jìn)行輔助化療[22]。而另一些國家,甚至對(duì)于T3N0M0和T1N2M0期的胃癌術(shù)后化療也不作常規(guī)推薦[23]。日本胃癌治療指南建議在T1N1M0和T2N0M0期胃癌根治性切除后單獨(dú)觀察[5]。胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也是老年胃癌患者手術(shù)失敗和死亡的關(guān)鍵原因[24]。最近的研究表明,在使用傾向性評(píng)分匹配后與T1N1M0期胃癌患者比較,T2N0M0期胃癌患者具有更好的疾病特異性生存率和OS率[25]。因此,在T1N1M0和T2N0M0期胃癌患者中使用術(shù)后輔助化療尚無共識(shí)。更重要的是沒有相關(guān)數(shù)據(jù)可以參考T2N0M0期胃癌術(shù)后輔助化療是否能帶來生存益處。最近,WANG等[25]發(fā)現(xiàn)當(dāng)檢查的淋巴結(jié)≤15個(gè)時(shí),T2N0M0期胃癌比T1N1M0期胃癌有更好的生存預(yù)后。根治性手術(shù)后,T2N0M0期胃癌可能不會(huì)從術(shù)后輔助化療中獲益,而T1N1M0期胃癌可能需要術(shù)后輔助化療而可能不需要放射治療。但其結(jié)果沒有使用T2N0M0期胃癌中的不同組織學(xué)分級(jí)進(jìn)行分析,特別是對(duì)低分化和未分化的患者。本研究結(jié)果提示,對(duì)于組織學(xué)分級(jí)較差的患者,可能需要術(shù)后輔助化療。本研究術(shù)后輔助化療組和單純手術(shù)組3、5年OS率分別為82.2%、73.8%和73.1%、64.0%。單因素COX回歸分析顯示年齡、種族和輔助化療是OS的影響因素,術(shù)后輔助化療使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了39.7%。經(jīng)傾向評(píng)分匹配后,在組織學(xué)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)患者中,術(shù)后輔助化療組與單純手術(shù)組OS無差異。而在Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者中,術(shù)后輔助化療組OS有優(yōu)于單純手術(shù)組的趨勢(shì),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述,具有高危因素的T2N0M0期胃癌根治性手術(shù)后可能從術(shù)后輔助化療中獲益,但需要前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。基于回顧性分析,本研究也存在一定的局限性:(1)SEER數(shù)據(jù)庫未識(shí)別高危因素,如淋巴管浸潤、血管浸潤、神經(jīng)周圍浸潤;(2)對(duì)于cT2～4和cT1N+潛在可切除的胃癌,D2-淋巴結(jié)清掃比D1-淋巴結(jié)清掃具有更低的局部復(fù)發(fā)和胃癌相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn),因此,推薦將D2-淋巴結(jié)清掃作為標(biāo)準(zhǔn),但SEER數(shù)據(jù)庫中沒有提供相對(duì)應(yīng)的手術(shù)方法,筆者選擇了2010—2015年病理診斷T2N0M0期胃癌患者納入本研究,導(dǎo)致本研究樣本量相對(duì)較小;(3)沒有關(guān)于具體化療信息、劑量強(qiáng)度或完成率的詳細(xì)信息。