ELN基因突變致皮膚松弛癥伴動脈彎曲綜合征1例報道并文獻復習

陳芊，張楠楠，翟志永

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽 110004）

皮膚松弛癥 （cutis laxa，CL） 是一組異質(zhì)性的罕見結(jié)締組織疾病，松散的皮膚為其標志的臨床特征［1］。CL是一種遺傳性疾病，可表現(xiàn)為常染色體顯性CL （autosomal dominant cutis laxa，ADCL）、常染色體隱性CL （autosomal recessive cutis laxa，ARCL）和X連鎖隱性CL （X-linked recessive cutis laxa，XRCL）遺傳，而ARCL又分為ARCL1A、ARCL1B、ARCL1C、ARCL2A及ARCL2B型，CL也可為獲得性［2］。動脈彎曲綜合征 （arterial tortuous syndrome，ATS） 是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，常見的臨床特征為大動脈彎曲和延長、主動脈瘤和肺動脈狹窄。

彈性蛋白 （elastin，ELN） 基因突變常見于ADCL［3］患者，不僅能引起皮膚改變，還可導致肺氣腫和主動脈根部擴張。然而，既往在伴有ELN基因突變的ADCL患者中發(fā)生ATS的情況尚未見報道。本文報道1例由ELN突變導致CL并伴有廣泛的ATS、頭痛和顱內(nèi)血流改變的病例，并結(jié)合以往文獻總結(jié)了ELN突變誘導ADCL的發(fā)病機制、臨床和放射學特征，以期為臨床診治提供參考。

1 臨床資料

患者，男，5歲，以“頭痛6個月”為主訴于2019年8月8日入院。個人史：足月分娩，出生時無宮內(nèi)窘迫及產(chǎn)后窒息?；颊叱錾竺娌?、四肢和臀部皮膚松弛，皮膚褶皺增加。此外，患者表現(xiàn)出輕微的進食困難，生長發(fā)育緩慢，智力較低。6個月抬頭，11個月翻身，15個月獨坐，20個月站立行走。5歲時身高僅為98 cm，比同年齡和性別的兒童平均身高低3個標準差。父母非近親婚配，家族中無類似疾病患者。本研究經(jīng)患者家屬知情同意，并獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

查體：患者有典型的CL面部特征，臉頰和頸部皮膚松弛，口腔周圍皮膚明顯褶皺（圖1）。輔助檢查：我院基因檢測結(jié)果顯示FGFR3第10外顯子的熱點突變，排除先天性軟骨發(fā)育不全。后就診于北京兒科研究所附屬兒童醫(yī)院，基于孟德爾遺傳病數(shù)據(jù)庫中鑒定的266個已知遺傳性皮膚病基因編碼區(qū)的外顯子，通過高通量測序和Sanger測序進行驗證。基因檢測結(jié)果顯示，該兒童攜帶ELN（NM_000501） 基因c.1960 （exon29） delG p.G656fs*31 （p.Gly656fsTer31） 雜合突變 （圖2），該突變?yōu)橐拼a突變，即ELN基因第29號外顯子上c.1960位置G發(fā)生缺失，預計會導致所編碼蛋白氨基酸從第656位Gly開始編碼錯誤，并在編碼了錯誤的31個氨基酸后形成終止密碼子，進而產(chǎn)生截短蛋白影響功能。按照ACMG指南（2015版） 對該突變進行致病性評級為可能致病突變（證據(jù)標簽：PVS1+PM2_Supporting）。提示本例患者為ELN基因突變所致ADCL。

圖1 病例典型的皮膚松弛癥面部特征

圖2 ELN突變的分子分析

患兒1年后因發(fā)作性頭痛再次于我院就診。患兒頭痛劇烈，伴惡心，體力活動后頭痛明顯加重。頭痛癥狀每次持續(xù)數(shù)分鐘，休息后有所改善。進一步完善相關檢查，結(jié)果顯示，顱腦計算機斷層掃描 （computed tomography，CT） 正常；經(jīng)顱多普勒（transcranial Doppler，TCD） 檢查結(jié)果顯示脈搏指數(shù)（pulsatile index，PI） 下降，顱內(nèi)動脈血流嵴延遲 （圖3）；磁共振動脈血管造影 （magnetic resonance arterial angiography，MRA） 和磁共振靜脈血管造影 （magnetic resonance venous angiography，MRV） 提示腦實質(zhì)無異常，但觀察到雙側(cè)頸內(nèi)動脈、雙側(cè)椎動脈和基底動脈明顯曲折延長 （圖4）；腦電圖 （electroencephalogram，EEG） 和腦干聽覺誘發(fā)電位 （brainstem auditory evoked potentials，BAEP） 結(jié)果正常；超聲心動圖顯示主動脈竇明顯增寬和輕度主動脈瓣反流 （圖5）；主動脈計算機斷層掃描增強血管造影 （computed tomography-enhanced angiography，CTA） 顯示降主動脈弓和上胸主動脈彎曲 （圖6）?；純嚎诜鹄汉偷ふ漕^痛膠囊治療2周，患者頭痛癥狀明顯改善，隨后出院。

圖3 經(jīng)顱多普勒檢查結(jié)果

圖4 MRA結(jié)果

圖5 超聲心動圖影像結(jié)果

圖6 主動脈CTA結(jié)果

2討論

CL是一組由彈性組織異常引起的異質(zhì)性疾病。已報道有10多個基因缺陷與CL有關，存在細胞外基質(zhì)、細胞運輸和代謝的異常［4］。ADCL的組織病理學特征為無序和縮短的彈性纖維，導致結(jié)締組織減弱和彈性減少［5］。即使是人類ELN中微小的多態(tài)性也會影響彈性基質(zhì)的組裝和力學性能［6］。ZHANG等［4］發(fā)現(xiàn)，ELN外顯子的移碼突變與CL癥狀相關。ADCL最常見的原因為ELN最后5個外顯子內(nèi)的移碼突變［7］。突變的原彈力蛋白干擾原彈力蛋白與纖維蛋白-5和原纖維蛋白-1結(jié)合，這些變化最終導致彈性纖維的超微結(jié)構(gòu)紊亂和力學性能的變化［8］。

本例患兒的ADCL由ELN基因的雜合突變C.1960delG引起。該患兒有典型的ADCL癥狀，如出生后面部、四肢和臀部的皮膚皺褶增多，與同齡人比較發(fā)育緩慢、智力低。檢查發(fā)現(xiàn)主動脈竇增寬和輕度主動脈瓣反流，與之前的研究［9］一致。

本例患兒明顯頭痛癥狀在ADCL中極為罕見，表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐，活動后頭痛加重，每次持續(xù)數(shù)分鐘。顱腦MRA結(jié)果顯示頸內(nèi)動脈、椎動脈和基底動脈明顯彎曲。TCD檢查發(fā)現(xiàn)反映大腦動脈順應性和彈性的指標PI下降，顱內(nèi)動脈血流量峰值延遲。PI下降的原因可能是患兒血管擴張彎曲導致收縮壓和舒張血流速差減小，而顱內(nèi)動脈血流量峰值延遲推測與血管彎曲有關。有研究［10］報告了1例患先天性CL的7歲男孩，表現(xiàn)為電擊樣頭痛，并伴有自主神經(jīng)功能障礙和交感神經(jīng)風暴。其全頸動脈CTA顯示頸動脈彎曲，顱內(nèi)中動脈血管存在可逆性收縮。KOCOVA等［11］研究發(fā)現(xiàn)ATS患者因腦動脈嚴重彎曲可伴有偏頭痛癥狀。因此，腦血管的異常彎曲可能是本例患者頭痛的原因。

ATS是一種常染色體隱性遺傳病，可表現(xiàn)有動脈的彎曲、延長、動脈瘤和大動脈狹窄。其他異常包括皮膚過度伸張、CL、關節(jié)松弛或攣縮和腹股溝疝［12］。ATS有時易被誤診為遺傳性彈性蛋白疾病，如Lois Dietz綜合征、馬凡氏綜合征和ARCL1型等［12］。

在1B型CL中可見動脈擴張、延伸和扭曲。而與ELN不足相關的典型缺陷是人類大彈性動脈的局灶性狹窄。ISHIWATA等［13］報道了1例ELN變異女性患者，表現(xiàn)為多發(fā)性動脈疾病，包括煙霧病、腹動脈彎曲和肺動脈狹窄。本病例除了顱內(nèi)動脈彎曲外，還表現(xiàn)有主動脈竇明顯增寬，輕度主動脈瓣反流，降主動脈弓和上胸主動脈彎曲。GARDELLA等［14］報道5例ATS患者，連鎖分析排除了ELN作為所研究家族的候選基因，從而表明ATS是一個獨特的臨床和分子實體。

本病例基因測序是基于孟德爾遺傳疾病數(shù)據(jù)庫中266個已知遺傳性皮膚病基因的外顯子編碼區(qū)域，而不是全外顯子測序。因此，ATS的基因變異可能沒有被完全包括在內(nèi)，ATS是否與ELN基因變異有關還有待進一步驗證。

本研究回顧了關于ELN突變引起的ADCL的文獻，ADCL合并ATS在臨床中鮮有報道，頭痛是ADCL的罕見癥狀。因此，如果ADCL患者出現(xiàn)頭痛癥狀，應進行動脈檢查以發(fā)現(xiàn)異常動脈彎曲并提供有針對性的治療。