血清可溶性生長刺激表達因子2水平與急性ST段抬高型心肌梗死患者冠狀動脈病變程度及短期預后的相關性分析

陳明，張月蘭

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 1. 感染科； 2. 心血管內(nèi)科，沈陽 110001）

我國心血管疾病患病率和死亡率逐年升高［1］，其中急性ST段抬高型心肌梗死 （acute ST-segment elevated myocardial infarction，STEMI） 起病急，病情變化快，是患者的首位死亡原因，經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI） 治療是其首選的再灌注治療方法。應用無創(chuàng)手段評估冠狀動脈病變程度可早期對STEMI患者進行危險分層，使無法完善PCI治療的基層醫(yī)院可及時轉(zhuǎn)運高?；颊?，并挽救其生命。因此，開發(fā)可評估冠狀動脈病變嚴重程度的生物學標志物尤為重要。

血清可溶性生長刺激表達因子2 （serum soluble growth stimulating express gene 2，sST2） 是一種心肌細胞蛋白，在機械應力作用下，由心肌細胞和成纖維細胞誘導表達［2-3］。sST2可結(jié)合游離的白細胞介素-33 （interleukin-33，IL-33），抑制IL-33/跨膜型ST2（membrane-bound ST2，ST2L） 系統(tǒng)，降低心臟保護作用［4］。血清sST2不僅能反映心肌張力，還能反映心肌纖維化，對STEMI患者的預后有預測作用［5-6］。但也有研究［7］表明，在預測STEMI患者主要心血管不良事件 （major adverse cardiovascular event，MACE） 方面，血清sST2較其他生物標志物無統(tǒng)計學差異。本研究通過檢測經(jīng)急診PCI治療后STEMI患者血清sST2水平，評估其對冠狀動脈病變程度及治療后MACE發(fā)生的預測價值，為STEMI患者早期危險分層及早期干預、改善預后提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2018年12至2019年10月于中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科行急診PCI術的STEMI患者137例。納入標準：符合《STEMI診斷和治療指南》［8］；發(fā)病時間＜12 h；符合急診PCI治療指征；處理罪犯病變；術后TIMI血流3級。排除標準：既往行冠狀動脈支架植入術及冠狀動脈搭橋術；Killip分級Ⅲ級或Ⅳ級；年齡＜18歲；合并惡性心律失常；心肌炎及心肌??；伴有重要臟器損傷；合并其他系統(tǒng)疾病；合并感染、外傷；肺栓塞；基本臨床資料不全；隨訪中失訪者。本研究已獲得本院醫(yī)學倫理委員會批準（2018-128-3）。所有患者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 冠狀動脈病變嚴重程度的判斷標準及計分方法：所有患者術前均給予阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg嚼服，采用Philip Allura Xper FD10數(shù)字減影機，取右橈動脈入路進行選擇性冠狀動脈造影術 （coronary angiography，CAG），并由1～2位有經(jīng)驗的心血管內(nèi)科介入醫(yī)師操作完成，判定冠狀動脈病變血管，并處理罪犯病變，最終TIMI血流3級。采用SYNTAX評分定量評估冠狀動脈病變的復雜程度。參照2014年ESC/EACTS心肌血運重建指南［9-10］，根據(jù)SYNTAX評分將患者分為低分組 （SYNTAX評分＜23，n= 76） 和中高分組 （SYNTAX評分≥23，n=61）。

1.2.2 臨床資料收集：收集納入患者的一般資料，包括性別、年齡、吸煙史、高血壓病史、高血脂病史、糖尿病史等。于患者入院后次日清晨，采集肘前靜脈血檢測血生化指標，包括肌鈣蛋白Ⅰ （cardiac troponin Ⅰ，cTnⅠ）、超敏肌鈣蛋白T （hypersensitive troponin T，Hs-TNT）、肌酸激酶同工酶-MB （creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、N末端B型腦鈉肽前體（N-terminal proB-type natriuretic peptide，NT-pro-BNP）。入院7 d內(nèi)完善心臟超聲檢查，記錄左心室收縮末期內(nèi)徑 （left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑 （left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分數(shù) （left ventricular ejection fraction，LVEF），以及是否有室壁瘤形成。記錄患者住院期間是否發(fā)生急性左心衰竭、惡性心律失常、急性再發(fā)心肌梗死、靶血管重建、卒中、心源性休克、死亡等院內(nèi)MACE。

1.2.3 血清sST2檢測：于PCI術后次日 （平均24 h內(nèi)）清晨5點，取患者空腹肘前靜脈血2 mL，直立靜置待血液完全凝固后，3 000 r/min離心5 min，取上層血清，于-80 ℃凍存，并統(tǒng)一送檢。

1.2.4 隨訪：出院后3個月采用電話隨訪，記錄有無MACE發(fā)生。MACE定義為惡性心律失常、心因性死亡、心絞痛反復發(fā)作、非致死性再發(fā)急性心肌梗死、因心力衰竭反復住院等［11］。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 29.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用t檢驗或方差分析進行比較，不符合正態(tài)分布的計量資料采用非參數(shù)秩和檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗比較。采用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC） 曲線評估血清sST2的診斷價值。采用多因素logistic分析、多元逐步回歸法進行獨立危險因素的分析。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床資料的比較

與SYNTAX評分低分組相比，SYNTAX評分中高分組年齡大，合并高血壓、糖尿病患者較多，冠狀動脈2支及以上病變占比高，合并室壁瘤病例多，LVESD、LVEDD升高，LVEF降低，血清CK-MB、NT-proBNP、sST2水平均升高，差異均有統(tǒng)計學意義 （均P＜ 0.05）。其他指標2組間無統(tǒng)計學差異。見表1。

2.2 血清sST2與SYNTAX評分的相關性

以SYNTAX評分是否≥23為因變量，以血清sST2為自變量，代入多因素logistic回歸方程，結(jié)果顯示，血清sST2濃度每增加1個單位，患者為SYNTAX評分中高分組的風險增加1.008倍 （OR= 1.008，95%CI：1.005～1.011，P＜ 0.001）。在校正了年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥病史后，血清sST2是中高分組的獨立危險因素 （OR=1.010，95%CI：1.006～1.013，P＜ 0.001）。

2.3 MACE預測因子的多因素分析

以是否發(fā)生MACE為因變量，以高血壓、糖尿病、吸煙、高脂血癥、NT-proBNP、cTnⅠ、血清sST2、SYNTAX評分等指標為自變量，納入多因素logistic回歸模型，采用逐步法進行多因素分析，發(fā)現(xiàn)血清sST2、CK-MB、NT-proBNP、室壁瘤形成均是STEMI患者PCI術后發(fā)生MACE的獨立危險因素。見表2。

2.4 血清sST2對MACE的預測價值

分別做血清sST2、CK-MB、NT-proBNP及血清sST2+CK-MB、血清sST2+NT-proBNP預測MACE的ROC曲線，計算曲線下面積，結(jié)果顯示，單獨檢測時，血清sST2＞NT-proBNP ＞ CK-MB；聯(lián)合檢測時，血清sST2聯(lián)合CK-MB＞血清sST2＞血清sST2聯(lián)合NT-proBNP。見表3、圖1。

圖1 血清sST2、CK-MB、NT-proBNP預測MACE的ROC曲線Fig.1 ROC curve for sST2，CK-MB and NT-proBNP to predict MACE

表3 血清sST2、CK-MB、NT-proBNP對MACE的預測價值Tab.3 Value of sST2，CK-MB and NT-proBNP to predict MACE

3 討論

近年來，針對急性心肌梗死患者冠狀動脈病變程度的早期評價已成為國內(nèi)外臨床研究的重點，臨床上常規(guī)使用的血清標志物cTnⅠ、CK-MB、BNP、NT-proBNP等與STEMI診斷及預后密切相關，STEMI中梗死部位不穩(wěn)定斑塊破裂繼發(fā)白色血栓形成，若缺乏缺血預適應或受累心肌面積大，即使是單支病變，由于心肌壞死面積大，肌鈣蛋白也會明顯升高。cTnⅠ和CK-MB主要反映心肌壞死的程度，對冠狀動脈病變的評價尚有不足。

ST2主要表達于Th2淋巴細胞和肥大細胞表面，參與T細胞介導的免疫及炎癥反應。文獻［12］報道，IL-33/ST2L通路與動脈粥樣硬化有關，但其具體機制尚未完全明確，可能與炎癥反應有關［13］。T淋巴細胞根據(jù)分泌因子不同分為有促炎作用的Th1細胞和抑制斑塊形成的Th2細胞［14］。Th2細胞誘導表達ST2L，結(jié)合IL-33，促使Th1細胞向Th2細胞分化，使動脈斑塊的炎癥反應減弱，抑制不穩(wěn)定斑塊形成。研究發(fā)現(xiàn)，IL-33可減少泡沫細胞的形成，但將血清sST2注射至小鼠模型腹膜內(nèi)產(chǎn)生中和IL-33的作用后，主動脈竇內(nèi)可出現(xiàn)較大的動脈粥樣硬化斑塊。

一項研究［15］認為，血清sST2水平與梗死程度有關，冠狀動脈狹窄越重，血清sST2水平越高；而心功能方面，隨著血清sST2水平升高，LVEF降低，心功能NYHA分級增加。另一項關于急性心肌梗死的研究［16］表明，血清sST2與Gensini評分呈正相關，與冠狀動脈病變支數(shù)呈正相關。本研究中，SYNTAX評分中高分組血清sST2 濃度明顯升高。冠狀動脈病變嚴重者血管內(nèi)大量的纖維脂質(zhì)斑塊內(nèi)的炎性細胞因子活化，Th2細胞誘導表達ST2，從而產(chǎn)生大量血清sST2。冠狀動脈病變越重，心肌壞死面積越大，心肌細胞所受機械超負荷明顯增加［17］，心肌細胞被過度牽拉，成纖維細胞表達大量游離的sST2，導致血清sST2水平升高。

TIMI和ENTIRE-TIMI研究［18］證明，血清sST2有評估AMI患者預后的作用，AMI患者血清sST2基線水平越高，發(fā)生MACE的可能性越大，預后越差。研究［19］發(fā)現(xiàn)，AMI患者血清sST2的峰值與30 d的死亡率獨立相關，與CK-MB峰值呈正相關。NT-proBNP是心肌細胞釋放的BNP前體，其升高程度與心室壓力的超負荷及擴張程度相關。CK-MB存在于心肌細胞中，其升高程度與心肌壞死面積有關。當心肌大面積壞死時，心室收縮功能下降，左心室擴張，NT-proBNP及CK-MB升高，局部心肌細胞過度牽拉，血清sST2水平升高，抑制IL-33，促進心肌細胞肥大和纖維化，進而導致心室重構，最終室壁瘤形成，預后不良。因此，血清sST2、CK-MB、NT-proBNP及室壁瘤形成均能預測MACE發(fā)生。

有研究［20］對AMI患者隨訪5年后發(fā)現(xiàn)，血清sST2是STEMI患者MACE發(fā)生的獨立預測因子，相比于NT-proBNP，血清sST2具有更高的優(yōu)勢比。有文獻［21］指出血清sST2是STEMI后MACE發(fā)生的預測因子，血清sST2聯(lián)合NT-proBNP增加對不良事件的預測價值。MARINO等［22］認為，對于急性冠脈綜合征患者出院后1個月及住院期間死亡，血清sST2比cTnⅠ有更高的預測價值，且對STEMI患者的預后評估優(yōu)于急性非ST段抬高型心肌梗死患者。本研究通過計算ROC曲線下面積發(fā)現(xiàn)，單獨檢測時血清sST2對MACE預測價值最高，聯(lián)合檢測CK-MB則使預測價值更高。本研究中，cTnⅠ對MACE的評估沒有統(tǒng)計學意義，考慮與隨訪時間短有關。因此，血清sST2水平越高，STEMI患者出院后3個月內(nèi)發(fā)生MACE的風險越高，聯(lián)合檢測血清sST2和CK-MB對MACE的預測價值更高。

國內(nèi)外關于血清sST2與冠狀動脈病變程度的研究相對較少，采用SYNTAX評分法評估冠狀動脈病變探討兩者之間關系的研究更少，對于血清sST2是否可預測急性心肌梗死患者行PCI治療后MACE的發(fā)生，目前尚無定論。本研究發(fā)現(xiàn)，血清sST2水平越高，冠狀動脈病變越嚴重，且血清sST2是MACE發(fā)生的獨立預測因子，聯(lián)合CK-MB檢測可增加對MACE的預測價值，為評估預后提供了一個新思路。但是本研究納入樣本量相對較小，有一定的局限性，仍需多中心、大樣本的臨床研究進一步論證，若能明確其對冠狀動脈病變程度預測的界值，將對臨床危險分層及預后具有更重大的意義。