《重癥肌無力外科治療中國臨床專家共識》解讀

劉寶東

重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是一種由乙酰膽堿受體抗體(acetylcholine receptor antibody,AchR-Ab)介導(dǎo),細(xì)胞免疫依賴,補(bǔ)體參與,累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜,引起神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙,出現(xiàn)骨骼肌收縮無力的獲得性自身免疫性疾病。已知80%以上的MG患者表現(xiàn)為胸腺增生或胸腺瘤,其中15%～30%為胸腺瘤[1-2]?；贛G與胸腺異常的密切關(guān)系,Blalock等[3]于1936年5月26日為1例21歲MG女性患者正中開胸切除了胸腺囊腫,1944年又對沒有胸腺瘤的MG患者行胸腺擴(kuò)大切除術(shù),MG癥狀明顯緩解。從此,胸腺擴(kuò)大切除術(shù)成為治療MG較為有效的方法。Cataneo等[4]2018年的Meta分析中,17項(xiàng)回顧性研究提示手術(shù)組緩解率是藥物治療組的2.34倍,4項(xiàng)回顧性配對研究提示手術(shù)組緩解率是藥物治療組的4倍。2005年Newsom-Davis等[5-6]組織了多中心前瞻性研究,比較手術(shù)和單純用藥(強(qiáng)的松)治療非胸腺瘤MG的遠(yuǎn)期療效,證明非胸腺瘤MG患者胸腺切除術(shù)后3年癥狀改善。由此,胸腺切除術(shù)已成為治療MG的首選方案。近年來,關(guān)于MG的診斷和治療取得了一定的進(jìn)步,比如血清抗體、微創(chuàng)外科手術(shù)等,目前盡管得到歐洲指南(2014)、英國指南(2015)、中國指南(2015)、國際指南(2016)、德國指南(2016)和日本指南(2018)等的推薦[1,7-11],但是在胸腺切除術(shù)相關(guān)的適應(yīng)證、手術(shù)時機(jī)、手術(shù)方式、術(shù)后處理等方面還存在爭議,因此有必要達(dá)成共識。鑒此,由中國重癥肌無力聯(lián)盟柳陽春教授和劉寶東教授動議,譚群友、劉寶東等教授執(zhí)筆,經(jīng)過2年多的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和準(zhǔn)備,完成了初稿,并通過組織相關(guān)專家反復(fù)線上討論、線下函審等方式,達(dá)成并發(fā)表了《重癥肌無力外科治療中國臨床專家共識》[12]。據(jù)此,本文對MG的臨床分型、手術(shù)基礎(chǔ)、術(shù)前準(zhǔn)備、手術(shù)適應(yīng)證、手術(shù)方式和療效評價等方面進(jìn)行了解讀。

1 臨床分型

目前臨床常用的MG分型有改良Osserman和Genkins分型、美國重癥肌無力基金會(Myasthenia Gravis Foundation of America,MGFA)分型和MGFA的MG量化評分(Quantitative Myasthenia Gravis,QMG)[13]。前兩者的分型側(cè)重肌群受累范圍程度,簡單直觀,易操作,但是缺少血清抗體和胸腺影像改變的評估;后者對肌群受累程度進(jìn)行評價,過程繁瑣,準(zhǔn)確性也存在一定問題。因此有必要制定一個包括癥狀(symptom)分型、影像(imaging)分型和抗體(antibody)分型的一攬子外科分型系統(tǒng)(SIA分型系統(tǒng)),指導(dǎo)外科臨床工作,比如手術(shù)風(fēng)險評估等。其中癥狀分型需要結(jié)合部位[如肌群(動態(tài)的眼肌/四肢肌/咽喉肌/呼吸肌變化)]、程度(輕/中/重評分量表)和時間[如急性(6個月內(nèi))/遲發(fā)(2年以上)]等;影像分型將胸腺分為正常/萎縮、增生、腫瘤/囊腫等;抗體分型包括AchR-Ab陽性、抗橫紋肌抗體[包括肌肉特異性酪氨酸激酶抗體(muscle-specific tyrosine kinase antibody,MuSK-Ab)]陽性、蘭尼堿受體抗體(ryanodine receptor antibody,RyR-Ab)和肌聯(lián)蛋白抗體(Titin antibody,Titin-Ab)陽性,低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4抗體(anti-lipoprotein receptor-related protein 4 antibody,LRP4-Ab)陽性和抗體陰性等。

2 手術(shù)基礎(chǔ)

2.1解剖學(xué)基礎(chǔ) (1)正常胸腺:胸腺位于頸根部和前上縱隔,大小、形態(tài)和分布差異較大,一般為左右兩葉。在新生兒及幼兒時期較大,為10～15 g,性成熟期達(dá)到最大為25～40 g,以后則開始萎縮。(2)胸腺分布:由于胸腺復(fù)雜的遷移方式導(dǎo)致了異位胸腺的廣泛分布。正常部位的胸腺和異位胸腺組織可廣泛分布于前縱隔、后縱隔、頸部甚至腹部,尤其是頸根部和前上縱隔。故理論上講,完全清除異位胸腺組織是外科技術(shù)難以達(dá)到的,所謂胸腺擴(kuò)大切除都是相對的。這也可以部分解釋為什么手術(shù)后仍有約20%的患者病情未能緩解,以及各種術(shù)式療效無明顯差異[14-16]。

2.2免疫學(xué)基礎(chǔ) (1)免疫器官:手術(shù)可能去除了啟動自身免疫的胸腺肌樣細(xì)胞表面的乙酰膽堿受體抗原(acetylcholine receptor antigen,AchR-Ag),去除了胸腺生發(fā)中心AchR-Ag致敏的T細(xì)胞和分泌AchR-Ab的B細(xì)胞,切除了胸腺素的來源及可能異位脂肪組織的胸腺。(2)動態(tài)變化:早期胸腺分泌AchR-Ab的B細(xì)胞被切除,血AchR-Ab滴度下降,臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)。中期由于血AchR-Ab滴度下降,通過反饋,約1周時間,周圍血B細(xì)胞合成AchR-Ab增加,而癥狀加重。后期定位于二級淋巴器官內(nèi)(如肝、脾、淋巴結(jié)等)的T淋巴細(xì)胞可長時間進(jìn)行自身免疫反應(yīng),只有當(dāng)這些細(xì)胞衰亡后自身免疫反應(yīng)才消失,這也可以部分解釋手術(shù)后需要長期(2～4年)服藥的原因,5年后有效率為70%～90%。

3 術(shù)前準(zhǔn)備

3.1術(shù)前檢查 (1)免疫學(xué)檢查:包括AchR-Ab、MuSK-Ab、RyR-Ab、Titin-Ab、LRP4-Ab。(2)神經(jīng)電生理檢查:包括低頻重復(fù)電刺激(repetitive nerve stimulation,RNS)和單纖維肌電圖(single fiber electromyography,SFEMG)。(3)影像學(xué)檢查:胸部CT檢查以明確有無胸腺瘤存在。

3.2藥物調(diào)整 術(shù)前應(yīng)調(diào)整抗膽堿酯酶藥物至最小用量,達(dá)到最輕微表現(xiàn)狀態(tài)(minimal manifestation status,MMS)。患者癥狀最輕、用藥量最少、病情最穩(wěn)定時及早手術(shù)。MG癥狀嚴(yán)重的患者,即使高度懷疑惡性胸腺瘤,也需要先藥物治療,如丙種球蛋白

沖擊等,待病情改善、穩(wěn)定后再行手術(shù)治療,這有助于減少、防止手術(shù)后發(fā)生肌無力危象。需要緊急手術(shù)的患者,為防止患者手術(shù)后出現(xiàn)肌無力危象,術(shù)前可予丙種球蛋白等藥物。

4 手術(shù)適應(yīng)證

4.1AchR-Ab(+)MG患者 (1)18歲以上伴有胸腺增生,特別是全身型合并AchR-Ab(+)的MG患者。(2)18歲及以下全身型AchR-Ab(+)MG青少年和兒童,對膽堿酯酶抑制劑及免疫治療效果不理想。歐洲指南、英國指南和國際指南均指出,是激素而不是胸腺切除手術(shù)對患兒的生長發(fā)育有影響[1,7-8]。(3)AchR-Ab(-)全身型MG患者對癥及免疫治療不滿意。(4)MuSK-Ab(+)MG患者對激素和血漿置換治療反應(yīng)好,膽堿酯酶抑制劑治療效果反應(yīng)差,對注射免疫球蛋白治療反應(yīng)也不佳[5-6]。研究表明,MuSK-Ab(+)、LRP4-Ab(+)非胸腺瘤MG患者不適合胸腺切除術(shù)[7]。

4.2合并胸腺瘤患者 (1)盡早行胸腺切除術(shù),可以降低胸腺腫瘤浸潤和擴(kuò)散的風(fēng)險。(2)未完全切除的胸腺瘤術(shù)后應(yīng)予放療和化療。

4.3眼肌型MG患者 目前膽堿酯酶抑制劑仍是眼肌型MG患者的首選治療手段。糖皮質(zhì)激素和膽堿酯酶抑制劑能較好地控制疾病并能減少其轉(zhuǎn)化為全身型的風(fēng)險。2014年歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟制定的眼肌型MG治療指南不建議將胸腺切除術(shù)作為眼肌型MG的一線治療手段,但在藥物治療失敗時應(yīng)考慮采用[3]。一些回顧性研究顯示胸腺擴(kuò)大切除術(shù)治療Ⅰ型MG優(yōu)于單純藥物治療,改善率能達(dá)到84.6%[17-18]。

5 手術(shù)方式

為便于前瞻性研究,MGFA于1997年對MG進(jìn)行了重新分類,并將手術(shù)方法概括為4大類共7種[19]。

5.1經(jīng)頸部胸腺切除術(shù)(T1a、b) 1960年Crile重新推廣經(jīng)頸部胸腺切除術(shù)。同年,Cooper報道使用自制的胸骨牽開器用于經(jīng)頸部胸腺切除術(shù)。(1)T1a:清除胸腺組織40%～50%。優(yōu)點(diǎn)是創(chuàng)傷小,恢復(fù)快,并發(fā)癥和死亡率低。但此法手術(shù)技術(shù)要求高,出血危險性大,難以清除胸腺下極,易殘留縱隔內(nèi)胸腺組織,手術(shù)效果欠佳,故目前此種手術(shù)方式已被放棄[20-21]。(2)T1b:Cooper等[22-23]使用自制的特殊拉鉤牽開胸骨,可改善縱隔的暴露,施行了擴(kuò)大經(jīng)頸胸腺切除術(shù)(T1b),能夠清除75%～80%的胸腺組織,手術(shù)有效率明顯提高。(3)衍生:包括縱隔鏡、部分胸骨劈開、影像輔助經(jīng)頸切口、經(jīng)頸聯(lián)合劍突下切口等[24-26]。

5.2經(jīng)胸腔鏡胸腺切除術(shù)(T2a、b) 1993年Sugarbaker[27]和Coosemans[28]分別報道了胸腺切除術(shù),切除范圍包括胸腺本體、包膜囊外的縱隔分葉及相鄰的脂肪組織。(1)T2a:一般只清除單側(cè)胸腔(左側(cè)或右側(cè))的胸腺和縱隔脂肪,清除80%～85%的胸腺組織。一般不清除縱隔胸膜和心包前脂肪。其具有創(chuàng)傷小、術(shù)后疼痛輕、并發(fā)癥少、住院時間短和美容等優(yōu)點(diǎn)。缺點(diǎn)是手術(shù)需要單肺通氣,呼吸功能不全的患者難以承受,腫塊與周圍組織明顯浸潤或胸腺粘連將增加手術(shù)難度,使手術(shù)時間延長[29-31]。2017年的一篇Meta分析認(rèn)為,在并發(fā)癥、住院時間或長期癥狀緩解方面,無論是左側(cè)入路還是右側(cè)入路,結(jié)果都無顯著差異。但左側(cè)入路手術(shù)損傷無名靜脈的風(fēng)險較高,所以臨床多采用右側(cè)入路[32]。(2)T2b:1994年Novellino等[33]為解決單側(cè)入路暴露上極和切除對側(cè)心包膈脂肪墊的技術(shù)難點(diǎn),首次提出了雙側(cè)入路手術(shù)方式。經(jīng)胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除術(shù)(video-assisted thoracoscopic extended thymectomy,VATET)一般是雙側(cè)探查,常規(guī)清除胸腺和胸腺周圍脂肪,清掃上腔-左無名靜脈后區(qū)域的脂肪組織,清掃雙側(cè)膈神經(jīng)后、左肺門、主肺動脈窗脂肪組織,清掃心包心膈角周圍脂肪組織;加頸部切口以清掃頸部氣管前筋膜、甲狀腺下極等處的脂肪組織[34-35]。(3)衍生:機(jī)器人輔助胸腔鏡胸腺切除術(shù)、劍突下胸腔鏡胸腺切除術(shù)、胸骨下縱隔鏡手術(shù)等[36-40]。

5.3經(jīng)胸骨胸腺切除術(shù)(T3a、b) (1)T3a:由Blalock開創(chuàng)的經(jīng)胸骨正中劈開胸腺切除術(shù),清除胸腺和脂肪組織70%～80%,目前已經(jīng)棄用。(2)T3b:Masaoka等[41]采用經(jīng)胸骨正中劈開擴(kuò)大的胸腺切除術(shù),胸腺暴露好,能完整地切除胸腺,清除前縱隔所有脂肪組織,清除胸腺和脂肪組織85%～95%。優(yōu)點(diǎn)是手術(shù)野顯露好,操作方便,目前仍然是大多數(shù)胸外科醫(yī)師常用的手術(shù)方法。但該術(shù)式創(chuàng)傷大,切口長,破壞了胸廓及胸骨的完整性,術(shù)后恢復(fù)時間長,且可能在頸部殘留少量胸腺組織和損傷喉返神經(jīng)或膈神經(jīng)。

5.4經(jīng)胸骨聯(lián)合頸部切除術(shù)(T4) Jaretzki等[14]研究發(fā)現(xiàn)胸腺廣泛分布于頸及縱隔,故倡導(dǎo)“最大的”胸腺切除術(shù)(頸-胸聯(lián)合切口,命名為Maximal)。該手術(shù)胸腺組織切除率達(dá)98%～100%,有效率為72%～95%,被認(rèn)為是治療MG的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式。按照整塊切除原則(en-bloc原則)清除,切除范圍包括胸腺、頸-縱隔胸腺組織、頸-縱隔脂肪組織、兩側(cè)縱隔胸膜、心包前脂肪組織等。術(shù)中注意保護(hù)喉返神經(jīng)、膈神經(jīng)、迷走神經(jīng)[42]。

6 療效評價

6.1術(shù)后肌無力危象 術(shù)后發(fā)生肌無力危象的MG患者,須滿足以下條件:術(shù)后機(jī)械通氣支持時間>48 h;或拔除氣管插管后突然發(fā)生呼吸衰竭且必須再次進(jìn)行氣管插管機(jī)械通氣治療者。主要表現(xiàn)為呼吸肌無力、痰液或支氣管分泌物增多導(dǎo)致的氣道堵塞所引起的呼吸衰竭[43-44]。

6.2術(shù)后轉(zhuǎn)歸 (1)波動期(3.3月):表現(xiàn)為一過性顯效型、短期不變型和一過性惡化型。(2)不穩(wěn)定恢復(fù)期(5個月～3年8個月,平均1年8個月)。(3)穩(wěn)定恢復(fù)期。

6.3評價標(biāo)準(zhǔn) 國際指南指出,至少達(dá)到MG治療后狀態(tài)(post-intervention status,PIS)評估中的MMS,同時不伴有藥物不良反應(yīng)或伴有不超過不良反應(yīng)分級(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)1級的不良反應(yīng)。MMS是指無MG癥狀或功能受限,檢查可發(fā)現(xiàn)某些肌肉輕微無力,否則即達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)。緩解:指患者無MG癥狀或體征,可有眼瞼閉合無力,但仔細(xì)檢查無其他肌肉無力。如患者需每天口服膽堿酯酶抑制劑溴吡斯的明維持癥狀改善,則不屬于緩解。

總之,MG的外科治療已經(jīng)得到臨床廣泛認(rèn)可,但是究竟哪些患者能夠從手術(shù)中獲益,哪些患者在術(shù)后可能發(fā)生肌無力危象,如何選擇合適的手術(shù)方式等,尚需要進(jìn)一步研究。