經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術預后模型的研究現(xiàn)狀

李 慧, 夏志波, 肖年軍, 褚建國, 寧守斌, 韓者藝

空軍特色醫(yī)學中心消化內(nèi)科, 北京 100142

近年來, 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)被廣泛用于治療門靜脈高壓并發(fā)癥,如治療頑固性腹水、降低食管胃底曲張靜脈破裂出血風險、預防曲張靜脈再出血等[1]。TIPS后患者死亡風險高,既往文獻報告,TIPS術后住院期間病死率為2.3%～16.3%,3個月病死率為7.9%～27.0%[2-6]。對TIPS術后患者進行精準預后評估是臨床工作中的一項重大挑戰(zhàn)。準確識別預后不良的高?；颊呤菦Q定是否進行TIPS植入的重要判斷因素,同時也可使高?；颊咴赥IPS術后得到更密切的監(jiān)測。自TIPS應用于臨床以來,已先后開發(fā)出多種預后評估模型,根據(jù)模型納入要素的不同,主要可以分為3類:單純基于肝病相關臨床指標的模型,基于肝病相關臨床指標和年齡因素的模型,以及基于肝病相關臨床指標和肝病狀況的模型。本文就當前有關TIPS預后模型作一綜述。

1 CTP評分

1964年Child和Turcotte提出了Child-Turcotte分級用于預測肝硬化患者行門腔靜脈分流術后不良預后事件的發(fā)生風險[7]。該分級包含腹水、肝性腦病、營養(yǎng)狀況、總膽紅素和白蛋白5個評估項目,可以較好的評價肝硬化患者的肝功能儲備及預測不良預后事件。1973年Pugh等改進了Child-Turcotte分級,提出了Child-Turcotte-Pugh(CTP)評分,新增了凝血酶原時間并去除對營養(yǎng)狀況的評判。CTP評分具體評分方法如下:(1)總膽紅素(<2 mg/dL:1分,2～3 mg/dL:2分,>3 mg/dL:3分);(2)白蛋白(>3.5 g/dL:1分,3.5～2.8 g/dL:2分,<2.8 g/dL:3分);(3)凝血酶原時間(<4 s:1分,4～6 s:2分,>6 s:3分);(4)腹水(無腹水:1分,少-中量腹水:2分,大量腹水:3分);(5)肝性腦病(無:1分,輕-中度:2分,重度:3分)。上述5項總分合計為CTP評分,并根據(jù)評分分為3級: A級(5～6分)、B級(7～9分)和C級(10～15分)[7-8]。1997年美國器官分配聯(lián)合網(wǎng)絡(UNOS)規(guī)定肝移植前需常規(guī)進行CTP評分。

盡管CTP評分出現(xiàn)以后又開發(fā)出了多種預測肝硬化死亡風險的模型,CTP評分迄今為止仍是臨床實踐和研究中使用最多的評估工具,被廣泛用于評估肝功能不全的嚴重程度,亦被應用于評估TIPS治療肝硬化患者的預后。Banares等[9]對TIPS治療靜脈曲張出血的肝硬化患者進行預后評價,發(fā)現(xiàn)CTP分級為C級肝硬化患者30 d生存率明顯低于A級和B級;C級肝硬化伴頑固性腹水患者行TIPS后近期生存率也較低。有研究表明,CTP評分>11時,TIPS術后中位生存時間<90 d;而TIPS治療CTP分級C級合并低血鈉癥肝硬化患者的30 d病死率高達80%[10-11]。

CTP評分具有一定的的局限性,首先,評分包含的腹水和肝性腦病評估是基于主觀判斷,尚無客觀指標能夠準確衡量其嚴重程度。此外,腹水和肝性腦病程度易受利尿劑、白蛋白輸注和乳果糖治療的影響。其次,膽紅素、白蛋白和凝血酶原時間的納入是基于經(jīng)驗性選擇,且用于評分的截斷值未經(jīng)有效驗證。第三,對于同一CTP分級的患者,病情差別可能很大,CTP評分對患者區(qū)分度不理想[12-13]。

2 MELD評分

為了尋找比CTP評分更能準確評估TIPS不良預后發(fā)生風險的方法,2000年Malinchoc等[14]基于統(tǒng)計學模型確定了能較好判斷接受TIPS治療肝硬化患者3個月生存的4項指標,包括血清肌酐、膽紅素、國際標準化比值(INR)和肝硬化病因。由以上4個指標組成的死亡風險預測公式為:R=0.957×ln血清肌酐(mg/dL)+0.378×ln膽紅素(mg/dL)+1.12×ln (INR)+0.643×病因(膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0,其他原因為1)。2001年Kamath等[15]對該模型作了一些修改,將公式的各系數(shù)均乘以10,即R=3.78×ln膽紅素(mg/dL)+11.2×ln(INR)+9.57×ln血清肌酐(mg/dL)+6.43×病因(膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0,其他原因為1),結(jié)果取整數(shù),隨后選取4組肝硬化患者資料進行驗證,發(fā)現(xiàn)該公式能較好地預測各組患者的3個月死亡風險,并將此公式命名為終末期肝病模型(MELD)。該模型逐漸推廣到肝移植和晚期肝病患者預后的判斷,并于2002年起由UNOS采納為成人肝移植的新標準。

研究發(fā)現(xiàn)MELD評分>18分時,患者行TIPS后3個月生存率<60%[11,14]。2015年一項薈萃分析[16]中,研究者比較了MELD和CTP評分對TIPS術后患者生存預測的準確性。結(jié)果表明MELD評分在預測TIPS后3個月生存率方面優(yōu)于CTP評分,但在1個月、6個月、12個月的預測能力二者無顯著性差異。到目前為止,仍沒有足夠的證據(jù)證實MELD評分比CTP評分更好地評估TIPS的預后,尤其是長期預后。

3 MELD-Na評分

肝硬化患者常因血流動力學改變而出現(xiàn)稀釋性低鈉血癥,多與神經(jīng)功能障礙、難治性腹水及肝腎綜合征有關。因此,低鈉血癥可能是早期死亡風險的有效預測因素。2006年Biggins等[17]在MELD模型的基礎上建立包含鈉離子的新模型:MELD-Na=MELD+1.59× (135-Na+)。

Guy等[18]對148例行擇期TIPS的患者進行研究發(fā)現(xiàn),MELD-Na預測死亡及肝移植的效能優(yōu)于MELD評分。Ahmed等[19]對69例行TIPS的終末期肝病患者研究分析, 發(fā)現(xiàn)在6個預測指標 (白蛋白、膽紅素、肌酐、INR、MELD、MELD-Na) 中只有MELD-Na評分與術后30 d、90 d死亡風險顯著相關,MELD-Na評分每升高1分, 死亡風險增加1.15倍 (95%CI:1.02～1.30) 。

MELD-Na評分已被提議作為MELD評分的替代方案。需要注意的是,多數(shù)研究表明,僅在MELD評分較低的患者中MELD-Na才能夠顯著改善預測效能[20-21]。

MELD-Na評分的局限性在于肝硬化患者治療過程中血清鈉離子水平易波動,傳統(tǒng)利尿劑及靜脈輸注低滲液體會導致血鈉水平降低[22],而V2受體拮抗劑(托伐普坦)的使用則有可能導致血鈉水平升高,因此如何準確評估肝硬化患者血清鈉離子水平是MELD-Na評分面臨的重要問題。

4 白蛋白-膽紅素(albumin-bilirubin, ALBI)評分

2015年Johnson等[23]利用國際主要肝癌中心的臨床試驗數(shù)據(jù),建立了一種評估肝細胞癌患者肝功能及不良預后風險的新型模型,即ALBI評分。該評分僅基于血清白蛋白和總膽紅素水平,操作簡單,消除了對臨床變量(如腹水、肝性腦病)的主觀判斷。計算公式為:ALBI=log10[膽紅素(μmol/L)]×0.66+白蛋白(g/L)×(-0.085)。ALBI評分可分為3個不同等級:1級(≤-2.60),2級(>-2.60～≤-1.39)和3級(>-1.39)。研究[23]發(fā)現(xiàn),當同樣為CTP A級的肝癌患者被重新分類為ALBI 1級和2級時,兩組患者平均生存時間相差可達10個月。

之后有研究者將ALBI評分用于評估肝硬化失代償期患者的肝功能和預測TIPS術后死亡風險。Ronald等[24]比較了ALBI評分和MELD評分預測197例肝硬化患者TIPS后的死亡風險的差異,結(jié)果發(fā)現(xiàn)ALBI評分和分級與TIPS術后死亡風險顯著相關,但其對TIPS術后30 d生存和總體生存的預測效能低于MELD評分。

5 血小板-白蛋白-膽紅素(PALBI)評分

2015年Roayaie等[25]在ALBI評分的基礎上,將血小板計數(shù)作為門靜脈高壓指標加入新的評分中,提出血小板-白蛋白-膽紅素(PALBI)評分,計算公式為PALBI=2.02 × log10[膽紅素(μmol/L)]-0.37×log10[膽紅素(μmol/L)]2-0.04×白蛋白(g/L)-3.48×log10[血小板(1000/μL)]+1.01×log10[血小板(1000/μL)]2。PALBI亦可分為3級,≤-2.53分為1級,>-2.53 分且≤-2.09 分為2級,>-2.09分為3級。

PALBI評分和ALBI評分一樣,最初用于預測肝癌患者不良預后。近年來多項研究表明PALBI評分對肝硬化患者的不良預后具有預測能力。Oikonomou等[26]研究表明PALBI和ALBI對病情穩(wěn)定的失代償期肝硬化患者不良預后事件的預測能力明顯優(yōu)于CTP評分,并且PALBI具有更強的預測能力。Elshaarawy等[27]研究了PALBI對肝硬化合并食管胃底靜脈曲張破裂出血患者住院期間死亡和再出血風險的預測能力,發(fā)現(xiàn)PALBI對住院期間死亡和再出血的預測能力均明顯優(yōu)于CTP、MELD 和ALBI評分。但在Khabbaz等[28]的研究中,ALBI和PALBI分級并不能預測接受TIPS治療患者的生存率。

6 慢性肝衰竭聯(lián)合急性失代償評分(CLIF-C AD)

CLIF-C AD評分是2015年歐洲肝病學會慢性肝衰竭聯(lián)盟發(fā)布的,用于預測失代償期肝硬化患者(不包括慢加急肝衰竭患者)的3個月死亡風險。該評分包括年齡、肌酐、INR、白細胞計數(shù)、血清鈉等因素[29],計算公式如下:CLIF-C AD=10×[0.03×(年齡,歲)+0.66×ln(肌酐,mg/dL)+1.71×ln(INR)+0.88×ln(白細胞,109/L)-0.05×(Na,mmol/L)+8]?？紤]到TIPS治療靜脈曲張出血或難治性腹水的肝硬化患者存在急性失代償?shù)母唢L險,CLIF-C AD評分有可能應用于TIPS患者不良預后的預測。

2021年Sturm等[30]回顧性分析了多中心880例行TIPS治療肝硬化門靜脈高壓癥患者的無移植生存率(transplant-free survival,TFS)和3個月病死率,比較了CLIF-C AD評分與MELD評分、CTP評分和ALBI評分的預測能力,首次探究了CLIF-C AD評分作為TIPS患者預后評估工具的有效性。結(jié)果顯示CLIF-C AD評分在預測TFS方面優(yōu)于MELD評分、CTP評分及ALBI評分,但與MELD-Na評分無顯著差異。CLIF-C AD評分預測TIPS術后3個月死亡風險明顯優(yōu)于CTP評分,但并不顯著優(yōu)于MELD評分、ALBI及 MELD-Na評分。Sturm等[30]研究表明,CLIF-C AD評分可用于肝硬化伴門靜脈高壓癥患者行TIPS的預后評估。與MELD評分、CTP評分和ALBI評分相比,CLIF-C AD評分能更好地預測TIPS植入后的長期TFS。但該研究數(shù)據(jù)是在近12年的長期觀察期內(nèi)獲得的,TIPS技術在不同時期存在一定的異質(zhì)性。由于當前尚無其他研究證據(jù),CLIF-C AD評分在TIPS患者中的預后價值仍需進一步探究。

7 TIPS術后生存的弗萊堡指數(shù)(FIPS)

2021年Bettinger等[31]回顧性分析了德國多中心共計1 871例因腹水或靜脈曲張破裂出血的二級預防而進行TIPS的患者,發(fā)現(xiàn)年齡、膽紅素、白蛋白和肌酐是TIPS最重要的預后相關因素,提出了預測TIPS術后生存的弗萊堡指數(shù)(Freiburg index of post-TIPS survival,FIPS)。計算方式為: 1.43×log10(膽紅素)-1.71×1/肌酐+0.02×年齡-0.02×白蛋白+0.81(膽紅素單位:mg/dL,肌酐單位:mg/dL,白蛋白單位:g/L,年齡單位:歲)。

FIPS評分在第85百分位點進行劃分(截斷值為0.92)以區(qū)分高低風險人群。高風險組患者的中位生存時間顯著低于低風險組患者[5.0(3.1～6.9)個月 vs 48.0(41.6～54.4)個月]。FIPS評分對患者行TIPS術后3個月及6個月生存的預測能力顯著優(yōu)于MELD、MELD-Na、CTP及膽紅素-血小板評分[31]。

Chapin等[32]隨后在美國人群中對FIPS評分進行了外部驗證,并基于接受TIPS治療時間進行了亞組分析(2008—2013年及2014—2020年)。研究發(fā)現(xiàn)FIPS評分對TIPS術后生存的預測能力顯著優(yōu)于MELD、MELD- Na及CTP評分,但在亞組中(2014—2020年),FIPS評分對TIPS術后生存的預測能力與其他三種評分相似。而Yang等[33]基于383例中國肝硬化患者隊列的驗證研究發(fā)現(xiàn),FIPS評分相對于CLIF-C AD、MELD-Na和MELD評分,其預測肝硬化患者TIPS術后6個月、12個月及24個月生存能力最佳。

當前FIPS評分在肝硬化TIPS術后患者中的研究證據(jù)仍缺乏,FIPS評分預測肝硬化患者TIPS術后生存的能力是否優(yōu)于傳統(tǒng)風險評估模型還有待進一步探究。基于目前的研究結(jié)果, FIPS評分似乎顯示出比現(xiàn)有評分系統(tǒng)更好的預后預測能力。未來的研究方向包括在不同TIPS的適應證中的應用以及定義高危患者的最佳臨界值等。

8 其他

隨著TIPS在國內(nèi)的廣泛開展, 手術適應證逐漸擴大, 手術相關并發(fā)癥及術后生存率仍是大家關注的重點問題。除了以上評分,其他評分如:日常生活活動(ADL) 評分、控制營養(yǎng)狀態(tài)評分(CONUT)、預后指數(shù) (PI) 、急性生理和慢性健康評估 Ⅱ (APACHE Ⅱ)對TIPS預后均有一定預測作用[33-34]。但各項評分系統(tǒng)的預測能力報道不一,而且這些評分沒有考慮肝病患者的特異性,在臨床應用中價值有限[35]。

近年來有研究[36]顯示,肌肉減少癥可導致肝硬化并發(fā)癥的惡化,影響肝硬化患者的預后,同時也與肝硬化患者TIPS術后轉(zhuǎn)歸密切相關,能預測接受TIPS治療的肝硬化患者的失代償、慢加急肝衰竭的發(fā)生及死亡風險。有研究[37-38]表明肌肉減少癥聯(lián)合MELD評分能提高肝硬化及TIPS患者不良預后的預測能力。肌肉減少癥作為一種營養(yǎng)狀況的評估指標,能否將其納入傳統(tǒng)的肝病預后模型中,未來還需要大樣本前瞻性研究進一步探究。

9 展望

當前隨著人工智能技術的發(fā)展,人工神經(jīng)網(wǎng)絡(artificial neural networks,ANN)越來越多地被應用于醫(yī)學領域中預測模型的構(gòu)建。ANN是一種機器學習算法,能夠自動識別復雜的非線性關系,根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、檢驗檢查結(jié)果、治療等數(shù)據(jù),為每個患者計算出特定的預測值,是一種有潛力的臨床決策支持系統(tǒng)工具[39]。目前已有研究將ANN用于TIPS預后探究,結(jié)果尚未知曉。另外,目前所有的TIPS預后模型都忽略了TIPS手術異質(zhì)性對預后的影響,包括分流道構(gòu)建的形態(tài)學改變,血流動力學改變,分流道直徑和支架的選擇等等,能否基于TIPS手術本身相關的變量整合到傳統(tǒng)預后模型中,也是未來值得進一步探索的重要研究方向。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：李慧負責課題設計,資料分析,撰寫論文,修改論文;夏至波、肖年軍參與收集數(shù)據(jù);韓者藝、寧守斌、褚建國負責擬定寫作思路,指導撰寫文章并最后定稿。