納米技術(shù)在癲癇診療中的研究進(jìn)展

呂邵敏，劉瑞寒，崔翔宇，孔慶霞

·綜述·

納米技術(shù)在癲癇診療中的研究進(jìn)展

呂邵敏，劉瑞寒，崔翔宇，孔慶霞

272100 山東，濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院（呂邵敏、崔翔宇）；272100 山東，濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（劉瑞寒、孔慶霞）

癲癇是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，不分性別、社會(huì)、地理和種族界限影響著個(gè)體[1]。盡管目前醫(yī)學(xué)取得了很大進(jìn)步，新興療法有了較大的進(jìn)展，但癲癇的異質(zhì)性和復(fù)雜性影響了全球超過 6500 萬人，其中 1/3 的患者在治療期間因耐藥性及藥物釋放性差而導(dǎo)致控制不佳或癲癇發(fā)作不受控制[2-4]?？傮w而言，通過先進(jìn)技術(shù)診斷癲癇或控制癲癇發(fā)作，以及定位難治性癲癇的致癇灶一直是最突出、活躍的研究領(lǐng)域，這對(duì)于治療和預(yù)防疾病至關(guān)重要[5]。

目前治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病與兩個(gè)限制因素有關(guān)：即進(jìn)入腦細(xì)胞之前，藥物經(jīng)血-腦屏障進(jìn)入大腦途徑受到限制，且腦內(nèi)大量免疫細(xì)胞的存在，使得進(jìn)入大腦的藥物濃度不足而致使藥物無法達(dá)到預(yù)期的效果。神經(jīng)疾病中使用的大多數(shù)藥物本質(zhì)上是親脂性的，不能穿過血-腦屏障，同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞上存在各種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及其形成的緊密連接會(huì)產(chǎn)生高跨內(nèi)皮阻抗，限制內(nèi)源性以及外來物質(zhì)的通過。

納米技術(shù)是以單個(gè)原子或分子為基礎(chǔ)，研究結(jié)構(gòu)尺寸在 1 ～ 100 nm 范圍內(nèi)材料的性質(zhì)及應(yīng)用的技術(shù)[6]。納米醫(yī)學(xué)是納米技術(shù)應(yīng)用于醫(yī)療保健的結(jié)果，利用納米技術(shù)可以使藥物輕松穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而提高藥物的生物利用度，甚至在低濃度下延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的循環(huán)周期，并增強(qiáng)其靶向組織分布[7]。關(guān)于靶向性，納米技術(shù)介導(dǎo)的藥物遞送系統(tǒng)存在特異性和非特異性機(jī)制，主要取決于納米載體遞送物質(zhì)的差異。為了確保納米顆粒到達(dá)目標(biāo)位點(diǎn)，需要一個(gè)介質(zhì)將納米顆粒輸送到正確的位置。一些研究表明，抗體、表面活性劑或肽的附著可以增強(qiáng)納米顆粒遞送藥物通過血-腦屏障。其他方法例如添加聚合物、蛋白質(zhì)、乳鐵蛋白等糖蛋白以及整合素結(jié)合肽或細(xì)胞穿透肽（CPP）等。一旦這些試劑與納米顆粒結(jié)合，它們就會(huì)識(shí)別并結(jié)合到需要藥物的特定區(qū)域。目前納米技術(shù)的新進(jìn)展在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域展現(xiàn)了巨大優(yōu)勢(shì)，納米載體系統(tǒng)已被證明可以在大腦中運(yùn)載分布不良的藥物，使之穿過血-腦屏障并有效地將藥物輸送到腦實(shí)質(zhì)中[8-10]。載藥納米結(jié)構(gòu)不僅可以穿過血-腦屏障，并且有可能改善循環(huán)周期，促進(jìn)細(xì)胞攝取，降低藥品所需的有效劑量及減少藥物誘導(dǎo)的副作用等[11]；目前已有納米技術(shù)用于癲癇致癇灶定位的研究，現(xiàn)分別綜述如下。

1 生物屏障與抗癲癇藥物

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)受到兩種外周屏障的嚴(yán)格保護(hù)，這兩種屏障被稱為血-腦屏障和血-腦脊液屏障（BCSFB），它們嚴(yán)格調(diào)節(jié)一系列的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝過程，保護(hù)大腦免受外周的傷害[12-14]。在缺乏有效藥物載體的情況下，大多數(shù)大分子和90% 以上的小分子藥物不能通過血-腦屏障進(jìn)入大腦，這是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物治療的關(guān)鍵瓶頸。此外，藥物的快速清除及其在腦組織中釋放的穩(wěn)定性仍然是這類疾病治療面臨的挑戰(zhàn)[15-16]。

1.1 血-腦屏障

血-腦屏障是一種基本的生物屏障，可以保護(hù)大腦免受由內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和周細(xì)胞產(chǎn)生的破壞性因素的影響[17-19]。血-腦屏障通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的運(yùn)輸、狀態(tài)以及對(duì)外來物質(zhì)的獲取和處置，維持大腦穩(wěn)態(tài)[20]。它還可以限制大腦中的免疫介質(zhì)、細(xì)胞和抗體等免疫因子，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受外部細(xì)胞事件的影響[21]。在血-腦屏障中，內(nèi)皮細(xì)胞通過黏附物和緊密連接保持在一起[22]。這些緊密連接形成血-腦屏障的獨(dú)特成分，顯著降低內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，限制脈管系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的物質(zhì)擴(kuò)散，抑制約98% 治療藥物進(jìn)入大腦[23]。

1.2 血-腦脊液屏障

BCSFB 位于脈絡(luò)叢和腦膜中，由脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞周圍豐富的血管網(wǎng)形成。屏障由脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞及其緊密連接組成，不同于形成血-腦屏障的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，它是一個(gè)封閉的屏障，限制極性小分子的運(yùn)動(dòng)。與血-腦屏障類似，BCSFB 不僅利用內(nèi)皮或上皮細(xì)胞充當(dāng)物理屏障和酶屏障，而且這些細(xì)胞還表達(dá)許多轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和離子通道。這些特征性的酶促反應(yīng)和蛋白質(zhì)的極化表達(dá)顯然是設(shè)計(jì)針對(duì)大腦的藥物載體所需要關(guān)注的。

2 納米技術(shù)與抗癲癇藥物的治療

抗癲癇藥物（AEDs）可以控制癲癇的發(fā)作，但通常并不能完全控制其發(fā)作，且不正確的藥物和劑量選擇可能會(huì)導(dǎo)致耐藥性癲癇發(fā)生。特別是在腦微血管細(xì)胞中表達(dá)的緊密連接蛋白產(chǎn)生極高的跨內(nèi)皮阻抗，進(jìn)一步限制了治療藥物的進(jìn)入[24]。除了細(xì)胞屏障，還存在特異性表達(dá)的離子通道、受體及由轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)的選擇性膜結(jié)合屏障，這在很大程度上限制了神經(jīng)治療劑通過血-腦屏障[25-26]。當(dāng)前大部分 AEDs 無法穿過血-腦屏障，因此可以通過使用適當(dāng)?shù)乃幬镙斔拖到y(tǒng)來補(bǔ)救。

目前已知侵入性技術(shù)（物理、化學(xué)、生物等刺激）可以在短時(shí)間內(nèi)打破血-腦屏障對(duì)藥物的封鎖，這些方法是使組織損傷，從而藥物可以從注射部位自由擴(kuò)散[27-30]。與傳統(tǒng)方法相比，基于納米技術(shù)的藥物遞送是一種較為新穎且在神經(jīng)疾病領(lǐng)域有前途的方法，因?yàn)榧{米載體已被證明可以穿越血-腦屏障或 BCSFB，從而有效地將藥物遞送到靶位點(diǎn)[31]。例如鼻-腦遞送，即通過鼻腔內(nèi)血液循環(huán)或嗅神經(jīng)通路，將載藥納米粒子直接送入大腦，這是納米載體進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)最快、最方便的方法[2, 32-33]。

一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的給藥系統(tǒng)需要能夠控制 AEDs 并將其輸送到大腦中的正確位置，以便減少藥物相關(guān)的副作用，使其更充分地發(fā)揮作用[2, 34-35]。藥物納米載體的優(yōu)點(diǎn)是能夠隱藏藥物分子，穿過血-腦屏障并輸送到大腦。目前有各種粒徑不同的納米載體，其中聚合物納米顆粒（PNP）、固體脂質(zhì)納米顆粒（SLNPs）、脂質(zhì)體和膠束等已經(jīng)作為載藥載體治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。如今，通過納米技術(shù)方法開發(fā)了更新、更先進(jìn)的載藥系統(tǒng)，例如樹枝狀聚合物[36]、納米乳液[37]、納米凝膠、納米懸浮液和納米管等，它們比以前的輸送系統(tǒng)顯示出更大的潛力。多聚體納米顆粒系統(tǒng)可以幫助藥物穿過血-腦屏障，到達(dá)大腦和脊髓[38-39]。納米顆粒的使用可以防止藥物被生物或化學(xué)物質(zhì)降解，在正確的時(shí)間、地點(diǎn)控制和輸送藥物，有助于藥物通過血-腦屏障。近年來，納米技術(shù)的前沿發(fā)展表明，納米技術(shù)在治療與減少藥物使用劑量、提高藥物生物利用度、延長(zhǎng)藥物釋放和降低毒性相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有巨大潛力。

3 納米技術(shù)與癲癇的定位診斷

腦電圖是使用頭皮電極來記錄神經(jīng)元細(xì)胞電位，一直以來都被認(rèn)為是癲癇檢測(cè)和診斷的黃金級(jí)別的分析技術(shù)。使用傳統(tǒng)電極進(jìn)行記錄存在位移不適和刺激等問題[40-41]，而納米干預(yù)腦電圖和皮層腦電圖或許會(huì)成為檢測(cè)癲癇發(fā)作的最可靠方法。納米技術(shù)為制造便攜式、無線、可穿戴的腦電圖監(jiān)測(cè)設(shè)備開辟了更新的途徑——?jiǎng)討B(tài)的小型腦電圖平臺(tái)，它可以集成到可穿戴耳機(jī)或頭飾中，使慢性病患者的癲癇監(jiān)測(cè)變得簡(jiǎn)單。傳統(tǒng)的腦電圖使用侵入性穿透性電極和凝膠來傳導(dǎo)信號(hào)，而新的便攜式納米腦電圖是非侵入性的，采用帶有干電極傳感器的頭帶形式，旨在消除噪聲干擾和電解凝膠相關(guān)的不便。電極接觸面由碳納米管（CNT）組成，能穿透皮膚外層，獲得更好的電位信號(hào)傳遞，接觸面涂或未涂有銀，以獲得更好的電導(dǎo)和更精確的電位轉(zhuǎn)移。基于碳納米管的微電極系統(tǒng)比傳統(tǒng)的傳感系統(tǒng)具有更好的分辨率，它允許內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)的外排檢測(cè)并克服了電生理技術(shù)[41]。

磁共振成像（MRI）利用腦組織內(nèi)水分子的氫核成像觀察解剖結(jié)構(gòu)，進(jìn)而用以檢測(cè)定位腦內(nèi)的癲癇病灶，納米技術(shù)已經(jīng)可以被用于腦部疾病的診斷。例如，磁性氧化鐵納米顆粒（MNPs）作為造影劑應(yīng)用于腦病理的 MRI。磁性納米顆粒附著在非放射性藥物上，如甲基色氨酸，用于正常大腦功能和癲癇活動(dòng)引起的變化的 MR 成像。納米顆粒與特異性標(biāo)記物或抗體結(jié)合可以提高診斷特異性[42]。并且納米技術(shù)的進(jìn)步使得實(shí)時(shí)分析成為可能：使用微型植入式或可穿戴設(shè)備，如腕帶、腳鏈、膠囊等，將先進(jìn)的納米傳感器集成到衣服中[43-46]。此外，鈣離子在體內(nèi)發(fā)揮著十分重要的作用，使用磁性鈣響應(yīng)納米顆粒開發(fā)了一種測(cè)量鈣離子動(dòng)力學(xué)的方法，可以進(jìn)行 MRI 檢測(cè)。這些納米顆?？梢詫?duì)鈣濃度的微小變化有反應(yīng)，從而檢測(cè)大腦的活動(dòng)區(qū)域，以便繪制基于納米顆粒傳感器的大腦動(dòng)態(tài)，用于 MRI 分子成像[47]。通過使用基于納米技術(shù)的造影劑，如使用超順磁性氧化鐵（SPIO）納米顆粒[48]、獨(dú)特的亞鐵磁渦旋氧化鐵納米環(huán)（FVIO）和鈣敏感鈣調(diào)蛋白等，可以進(jìn)一步提高 MRI 的分辨率[47, 49-50]。

據(jù)報(bào)道，基于石墨烯的晶體管可以用于記錄深入的神經(jīng)活動(dòng)及其表面的變化[51]。這種皮層內(nèi)探針可以探測(cè)表面和深度神經(jīng)元活動(dòng)。將部分導(dǎo)電聚合物及其納米生物復(fù)合材料與碳納米管、石墨烯等結(jié)合，制備了基于探針的神經(jīng)遞質(zhì)，而神經(jīng)電界面植入物是為深部腦刺激（DBS）開發(fā)的，其中包括稱為神經(jīng)假體的新型納米裝置。使用外部和內(nèi)部可穿戴無線系統(tǒng)可以量化癲癇發(fā)作時(shí)電氣、行為和生理變化。癲癇應(yīng)激期間，還可以通過皮電反射、心率變異性和皮膚電導(dǎo)率監(jiān)測(cè)心血管和神經(jīng)元活動(dòng)的變化[52]。納米傳感技術(shù)有助于開發(fā)基于芯片的有效植入式和可注射式電化學(xué)免疫傳感器、蛋白質(zhì)傳感器和磁電傳感器。這些技術(shù)的進(jìn)步將大大提高癲癇的檢測(cè)率，并且還以納米機(jī)器人、納米顆粒、適配體、聚合物體、納米復(fù)合材料和納米樹枝狀聚合物的形式提供了補(bǔ)救，以便輸送可用的藥物和診斷劑。癲癇特異性生物標(biāo)志物及其起始可以通過外部生物植入物進(jìn)行評(píng)估，而通過可注射的生物相容性納米器件可以收集更詳細(xì)的信息[53]。

4 納米技術(shù)與癲癇生物學(xué)

癲癇發(fā)作后的體液變化也需要進(jìn)行定性分析，如血清過氧化脂質(zhì)（SLP）升高，維生素 C 減少和離子濃度變化。細(xì)胞內(nèi)納米傳感器是由磁性納米粒子、量子點(diǎn)注入細(xì)胞或?qū)⒓{米生物傳感器拴系到腦細(xì)胞上，如用于檢測(cè) Na、K、Cl、Ca 及其他離子的離子選擇性傳感器等技術(shù)，現(xiàn)已大量應(yīng)用于腦部疾病的識(shí)別[47]。癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病被認(rèn)為是由于 DoP 濃度降低而引發(fā)的，因?yàn)樗{(diào)節(jié)大腦和體內(nèi)的各種重要神經(jīng)元功能。使用基于電化學(xué)技術(shù)的各種傳感器通過納米顆粒和量子點(diǎn)可以檢測(cè) DoP 濃度[54]。設(shè)計(jì)和開發(fā)納米結(jié)構(gòu)，如金、石墨烯、CNT 和量子點(diǎn)與殼聚糖、聚乙二醇等生物聚合物結(jié)合的生物傳感器，用于檢測(cè) GABA、谷氨酸、嘌呤、ATP 和腺苷等生物標(biāo)志物[55]。在電化學(xué)傳感器中使用導(dǎo)電聚合物具有額外的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗鼈兛梢酝ㄟ^封裝電極并增加傳感應(yīng)用的導(dǎo)電性和表面積來同時(shí)提高電極的穩(wěn)定性[56]。

5 小結(jié)

由于生活方式的改變和環(huán)境的持續(xù)惡化，癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病呈現(xiàn)上升化和年輕化趨勢(shì)。而血-腦屏障因其解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜、微環(huán)境獨(dú)特，成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物遞送的最大挑戰(zhàn)。納米技術(shù)的飛速發(fā)展被認(rèn)為可以解決診斷與治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的問題，并且比傳統(tǒng)的療法更具有前沿性。納米技術(shù)與各種神經(jīng)保護(hù)藥物的納米制劑開發(fā)有關(guān)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物遞送中具有光明前景，有可能從根本上改變神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的方式。盡管納米技術(shù)在研究中顯示出巨大的療效，但由于其毒性方面的信息不足，以及納米尺寸引起的聚集和快速清除等問題，它們從實(shí)驗(yàn)室到臨床的轉(zhuǎn)化并不是很成功。通過納米技術(shù)的干預(yù)推進(jìn)的現(xiàn)代技術(shù)對(duì)癲癇發(fā)作進(jìn)行分析是分析特定癲癇數(shù)據(jù)后管理癲癇的出路之一。未來我們還需進(jìn)行更多的研究以確定體內(nèi)納米載體的命運(yùn)，如它們的全身毒性、生物相容性和 RES 消除等問題，以期為癲癇患者帶來福音。

[1] Moshé SL, Perucca E, Ryvlin P, et al. Epilepsy: new advances. Lancet, 2015, 385(9971):884-898.

[2] Shringarpure M, Gharat S, Momin M, et al. Management of epileptic disorders using nanotechnology-based strategies for nose-to-brain drug delivery. Expert Opin Drug Deliv, 2021, 18(2):169-185.

[3] Dalic L, Cook MJ. Managing drug-resistant epilepsy: challenges and solutions. Neuropsychiatr Dis Treat, 2016, 12:2605-2616.

[4] Dumanis SB, French JA, Bernard C, et al. Seizure forecasting from idea to reality. Outcomes of the my seizure gauge epilepsy innovation institute workshop. eNeuro, 2017, 4(6):ENEURO.0349-17.2017.

[5] Dorsey ER, Glidden AM, Holloway MR, et al. Teleneurology and mobile technologies: the future of neurological care. Nat Rev Neurol, 2018, 14(5):285-297.

[6] Bayda S, Adeel M, Tuccinardi T, et al. The history of nanoscience and nanotechnology: from chemical-physical applications to nanomedicine. Molecules, 2019, 25(1):112.

[7] Liu S, Yang S, Ho PC. Intranasal administration of carbamazepine-loaded carboxymethyl chitosan nanoparticles for drug delivery to the brain. Asian J Pharm Sci, 2018, 13(1):72-81.

[8] Poovaiah N, Davoudi Z, Peng H, et al. Treatment of neurodegenerative disorders through the blood-brain barrier using nanocarriers. Nanoscale, 2018, 10(36):16962-16983.

[9] Prasanna P, Upadhyay A. Flavonoid-based nanomedicines in Alzheimer's disease therapeutics: promises made, a long way to go. ACS Pharmacol Transl Sci, 2021, 4(1):74-95.

[10] Wang J, Ni Q, Wang Y, et al. Nanoscale drug delivery systems for controllable drug behaviors by multi-stage barrier penetration.J Control Release, 2021, 331:282-295.

[11] Patra JK, Das G, Fraceto LF, et al. Nano based drug delivery systems: recent developments and future prospects. J Nanobiotechnology, 2018, 16(1):71.

[12] Erickson MA, Banks WA. Neuroimmune axes of the blood-brain barriers and blood-brain interfaces: Bases for physiological regulation, disease states, and pharmacological interventions. Pharmacol Rev, 2018, 70(2):278-314.

[13] Ghersi-Egea JF, Strazielle N, Catala M, et al. Molecular anatomy and functions of the choroidal blood-cerebrospinal fluid barrier in health and disease. Acta Neuropathol, 2018, 135(3):337-361.

[14] Kadry H, Noorani B, Cucullo L. A blood-brain barrier overview on structure, function, impairment, and biomarkers of integrity. Fluids Barriers CNS, 2020, 17(1):69.

[15] Furtado D, Bj?rnmalm M, Ayton S, et al. Overcoming the blood-brain barrier: The role of nanomaterials in treating neurological diseases. Adv Mater, 2018, 30(46):e1801362.

[16] Jain KK. An overview of drug delivery systems. Methods Mol Biol, 2020, 2059:1-54.

[17] Rehman S, Nabi B, Pottoo FH, et al. Lipid nanoformulations in the treatment of neuropsychiatric diseases: an approach to overcome the blood brain barrier. Curr Drug Metab, 2020, 21(9):674-684.

[18] Pottoo FH, Sharma S, Javed MN, et al. Lipid-based nanoformulations in the treatment of neurological disorders. Drug Metab Rev, 2020, 52(1):185-204.

[19] Alahmari A. Blood-brain barrier overview: Structural and functional correlation. Neural Plast, 2021, 2021:6564585.

[20] Caffrey TM, Button EB, Robert J. Toward three-dimensional in vitro models to study neurovascular unit functions in health and disease. Neural Regen Res, 2021, 16(11):2132-2140.

[21] Huang X, Hussain B, Chang J. Peripheral inflammation and blood-brain barrier disruption: effects and mechanisms. CNS Neurosci Ther, 2021, 27(1):36-47.

[22] Song KH, Harvey BK, Borden MA. State-of-the-art of microbubble-assisted blood-brain barrier disruption. Theranostics, 2018, 8(16):4393-4408.

[23] Wang Z, Yang H, Wu Z, et al. In silico prediction of blood-brain barrier permeability of compounds by machine learning and resampling methods. ChemMedChem, 2018, 13(20):2189-2201.

[24] Girolamo F, de Trizio I, Errede M, et al. Neural crest cell-derived pericytes act as pro-angiogenic cells in human neocortex development and gliomas. Fluids Barriers CNS, 2021, 18(1):14.

[25] Begicevic RR, Falasca M. ABC transporters in cancer stem cells: Beyond chemoresistance. Int J Mol Sci, 2017, 18(11):2362.

[26] Gil-Martins E, Barbosa DJ, Silva V, et al. Dysfunction of ABC transporters at the blood-brain barrier: Role in neurological disorders. Pharmacol Ther, 2020, 213:107554.

[27] Morofuji Y, Nakagawa S. Drug development for central nervous system diseases using in vitro blood-brain barrier models and drug repositioning. Curr Pharm Des, 2020, 26(13):1466-1485.

[28] Huynh M, Marcu LG, Giles E, et al. Are further studies needed to justify the use of proton therapy for paediatric cancers of the central nervous system? A review of current evidence. Radiother Oncol, 2019, 133:140-148.

[29] Parodi A, Rudzińska M, Deviatkin AA, et al. Established and emerging strategies for drug delivery across the blood-brain barrier in brain cancer. Pharmaceutics, 2019, 11(5):245.

[30] Zhu Y, Liu C, Pang Z. Dendrimer-based drug delivery systems for brain targeting. Biomolecules, 2019, 9(12):790.

[31] Li X, Tsibouklis J, Weng T, et al. Nano carriers for drug transport across the blood-brain barrier. J Drug Target, 2017, 25(1):17-28.

[32] Musumeci T, Bonaccorso A, Puglisi G. Epilepsy disease and nose-to-brain delivery of polymeric nanoparticles: an overview. Pharmaceutics, 2019, 11(3):118.

[33] Upadhaya PG, Pulakkat S, Patravale VB. Nose-to-brain delivery: exploring newer domains for glioblastoma multiforme management. Drug Deliv Transl Res, 2020, 10(4):1044-1056.

[34] Falcicchia C, Simonato M, Verlengia G. New tools for epilepsy therapy. Front Cell Neurosci, 2018, 12:147.

[35] Xie J, Shen Z, Anraku Y, et al. Nanomaterial-based blood-brain- barrier (BBB) crossing strategies. Biomaterials, 2019, 224:119491.

[36] Vigani B, Rossi S, Sandri G, et al. Recent advances in the development of in situ gelling drug delivery systems for non-parenteral administration routes. Pharmaceutics, 2020, 12(9):859.

[37] Bonferoni MC, Rossi S, Sandri G, et al. Nanoemulsions for "nose-to-brain" drug delivery. Pharmaceutics, 2019, 11(2):84.

[38] Nguyen TT, Dung Nguyen TT, Vo TK, et al. Nanotechnology-based drug delivery for central nervous system disorders. Biomed Pharmacother, 2021, 143:112117.

[39] Alshweiat A, Ambrus R, Csoka I. Intranasal nanoparticulate systems as alternative route of drug delivery. Curr Med Chem, 2019, 26(35): 6459-6492.

[40] Tedjo W, Nejad JE, Feeny R, et al. Electrochemical biosensor system using a CMOS microelectrode array provides high spatially and temporally resolved images. Biosens Bioelectron, 2018, 114:78-88.

[41] Bucher ES, Wightman RM. Electrochemical analysis of neurotransmitters. Annu Rev Anal Chem (Palo Alto Calif), 2015, 8:239-261.

[42] Wang Y, Wang Y, Sun R, et al. The treatment value of IL-1β monoclonal antibody under the targeting location of alpha-methyl-L- tryptophan and superparamagnetic iron oxide nanoparticles in an acute temporal lobe epilepsy model. J Transl Med, 2018, 16(1):337.

[43] Manickam P, Kaushik A, Karunakaran C, et al. Recent advances in cytochrome c biosensing technologies. Biosens Bioelectron, 2017, 87:654-668.

[44] Kaushik A, Vabbina PK, Atluri V, et al. Electrochemical monitoring-on-chip (E-MoC) of HIV-infection in presence of cocaine and therapeutics. Biosens Bioelectron, 2016, 86:426-431.

[45] Kaushik A, Tiwari S, Dev Jayant R, et al. Towards detection and diagnosis of Ebola virus disease at point-of-care. Biosens Bioelectron, 2016, 75:254-272.

[46] Gray M, Meehan J, Ward C, et al. Implantable biosensors and their contribution to the future of precision medicine. Vet J, 2018, 239: 21-29.

[47] Okada S, Bartelle BB, Li N, et al. Calcium-dependent molecular fMRI using a magnetic nanosensor. Nat Nanotechnol, 2018, 13(6):473-477.

[48] Fu TT, Kong QX, Sheng HQ, et al. Optimal scan time of MRI with alpha-methyl-L-tryptophan superparamagnetic iron oxide nanoparticles for temporal lobe epilepsy. Chin J Nucl Med Mol Imaging, 2017, 37(4):220-224. (in Chinese)

付婷婷, 孔慶霞, 盛華強(qiáng), 等. 螯合α-甲基色氨酸的超順磁性氧化鐵納米粒子用于顳葉癲(癎)MRI的最佳掃描時(shí)間探討. 中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志, 2017, 37(4):220-224.

[49] Hu Y, Hu H, Yan J, et al. Multifunctional porous iron oxide nanoagents for MRI and photothermal/chemo synergistic therapy. Bioconjug Chem, 2018, 29(4):1283-1290.

[50] Zhang H, Liu XL, Zhang YF, et al. Magnetic nanoparticles based cancer therapy: current status and applications. Sci China Life Sci, 2018, 61(4):400-414.

[51] Du M, Xu X, Yang L, et al. Simultaneous surface and depth neural activity recording with graphene transistor-based dual-modality probes. Biosens Bioelectron, 2018, 105:109-115.

[52] Haddad PA, Servati A, Soltanian S, et al. Breathable dry silver/silver chloride electronic textile electrodes for electrodermal activity monitoring. Biosensors (Basel), 2018, 8(3):79.

[53] Nasr B, Chatterton R, Yong JHM, et al. Self-organized nanostructure modified microelectrode for sensitive electrochemical glutamate detection in stem cells-derived brain organoids. Biosensors (Basel), 2018, 8(1):14.

[54] Liu X, Zhang W, Huang L, et al. Fluorometric determination of dopamine by using molybdenum disulfide quantum dots. Mikrochim Acta, 2018, 185(4):234.

[55] Batra B, Pundir CS. An amperometric glutamate biosensor based on immobilization of glutamate oxidase onto carboxylated multiwalled carbon nanotubes/gold nanoparticles/chitosan composite film modified Au electrode. Biosens Bioelectron, 2013, 47:496-501.

[56] Moon JM, Thapliyal N, Hussain KK, et al. Conducting polymer-based electrochemical biosensors for neurotransmitters: a review. Biosens Bioelectron, 2018, 102:540-552.

10.3969/j.issn.1673-713X.2023.03.010

國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金（81901324）；濟(jì)寧市重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2021YXNS057）

孔慶霞，Email：kxdqy8@ sohu.com

2023-02-09