非酒精性脂肪性肝病更名代謝相關(guān)脂肪性肝病的爭(zhēng)議

李旭輝 范建高

作者單位：201399 上海 復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院消化內(nèi)科(李旭輝);上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科(范建高)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)這一名稱及診斷標(biāo)準(zhǔn)沿用至今仍有其可取之處,主要體現(xiàn)在其診斷標(biāo)準(zhǔn)涵蓋了除酒精性肝病以及其他明確病因?qū)е碌闹拘愿尾?FLD)的總稱。從NAFLD的命名上就可看出這一疾病的診斷需要排除許多肝病,包括酒精性肝病(ALD)、慢性丙型肝炎、營(yíng)養(yǎng)不良性脂肪肝等諸多常見肝病,以及可以誘發(fā)肝脂肪變性的藥物性肝病和肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的罕少見疾病。隨著人民生活水平的不斷提高,當(dāng)前罹患代謝相關(guān)性疾病的群體逐年增多。代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)這一更名將發(fā)病率逐年升高的獲得性代謝功能障礙相關(guān)性肝損傷的重要性提到一個(gè)新高度。診斷NAFLD需要排除所有可以導(dǎo)致FLD的其他原因,但對(duì)于MAFLD而言,其他原因的FLD不再是排除標(biāo)準(zhǔn),因?yàn)镸AFLD是肯定性診斷標(biāo)準(zhǔn),只需要FLD患者存在代謝功能障礙。MAFLD診斷主要基于體質(zhì)量超重/肥胖、2型糖尿病以及存在7項(xiàng)代謝危險(xiǎn)因素中的2項(xiàng)及以上。我們認(rèn)為MAFLD的涵蓋范圍較NAFLD廣泛,可能更有利于對(duì)FLD進(jìn)行臨床歸類和分型。本文分別簡(jiǎn)述NAFLD和MAFLD的命名和內(nèi)涵,并略作總結(jié)和展望。

一、非酒精性脂肪性肝病

盡管早在80年代,Schaffner等[1]相繼提出非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和NAFLD的概念,但是其后10余年NAFLD和NASH都是一種鮮為人知的肝病,相關(guān)研究很少。1999年Marchesini等[2]對(duì)46例肝酶持續(xù)升高但糖耐量正常的NAFLD患者與92例健康受試者進(jìn)行病例對(duì)照研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗指數(shù)、葡萄糖耐量試驗(yàn)時(shí)血液平均胰島素濃度以及180 min時(shí)血糖水平等與NAFLD的發(fā)病密切相關(guān)。這項(xiàng)重要研究表明,高胰島素血癥、胰島素抵抗和糖調(diào)節(jié)受損獨(dú)立于超重和肥胖參與NAFLD的發(fā)病。

進(jìn)入21世紀(jì),隨著肥胖、代謝綜合征和2型糖尿病的全球化流行趨勢(shì),NAFLD的發(fā)病率和患病率不斷增高,并已成為全球第一大慢性肝病以及健康查體青少年和成人肝酶異常的主要原因[3-4]。雖然慢性乙型肝炎、丙型肝炎、ALD至今仍是全球肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)病及其相關(guān)死亡的主要原因,而NAFLD在肝硬化和HCC死亡病例中只分別占9%和8%,但是NAFLD是全球終末期肝病發(fā)病及死亡人數(shù)不斷增加的重要病因[5]。

綜上,20世紀(jì)80年代臨床病例報(bào)道的原發(fā)性NASH的工作定義以及其后有關(guān)NAFLD的專家論壇,現(xiàn)已無(wú)法反映當(dāng)前第一大慢性肝病的疾病本質(zhì)和臨床診斷需求。然而,2023年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)發(fā)布的《非酒精性脂肪性肝病臨床評(píng)估和管理實(shí)踐的指導(dǎo)意見》仍未強(qiáng)調(diào)代謝功能障礙在NAFLD發(fā)生發(fā)展中關(guān)鍵的推動(dòng)作用,NAFLD的診斷仍需排除酒精濫用和其他各種常見和罕見病因?qū)е碌闹靖蝃6]。目前開展的NAFLD臨床試驗(yàn)仍強(qiáng)調(diào)肝活檢證實(shí)的脂肪性肝炎和顯著肝纖維化,而不是導(dǎo)致其FLD的主要原因和重要危險(xiǎn)因素,這可能是當(dāng)前NASH新藥研發(fā)總是失敗的原因之一。為此,近20年要求NAFLD更名的呼聲愈來(lái)愈大。

二、代謝相關(guān)脂肪性肝病

2020年Eslam等[7]領(lǐng)頭的國(guó)際專家小組重新定義當(dāng)前日益增多的FLD的內(nèi)涵,建議將NAFLD更名為MAFLD。進(jìn)一步倡議MAFLD的診斷需摒棄傳統(tǒng)NAFLD定義強(qiáng)調(diào)的排除酒精濫用和其他一切可能導(dǎo)致FLD的原因,要求將FLD歸類的重點(diǎn)轉(zhuǎn)移至代謝功能障礙的評(píng)估,規(guī)定超重/肥胖或2型糖尿病、2項(xiàng)及以上代謝危險(xiǎn)因素成人如果存在脂肪肝,就可以第一時(shí)間作出MAFLD的診斷[8]。基于MAFLD的新定義,MAFLD可以和ALD以及其他病因的慢性肝病合并存在。

為了闡明NAFLD更名為MAFLD的臨床意義,Younossi等[9]通過(guò)對(duì)美國(guó)第3次全民健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查中超聲診斷的脂肪肝隊(duì)列人群進(jìn)行研究,比較NAFLD和MAFLD患者的長(zhǎng)期預(yù)后。納入的12 878例脂肪肝患者在23年的中位隨訪期間死亡率為30%,這為研究NAFLD和MAFLD患者死亡原因提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),除了酒精濫用以外NAFLD患者和MAFLD患者的臨床特征非常相似;NAFLD和MAFLD患者完全調(diào)整模型后的死亡率亦無(wú)顯著差異,提示作為硬終點(diǎn)的死亡率無(wú)法作為區(qū)分NAFLD和MAFLD的標(biāo)志物。然而,當(dāng)比較不兼容群組時(shí),無(wú)脂肪肝患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)(風(fēng)險(xiǎn)比為1.15)顯著低于同時(shí)滿足MAFLD和NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者(MAFLD+/NAFLD+)。滿足MAFLD,但不滿足NAFLD標(biāo)準(zhǔn)的脂肪肝患者(MAFLD+/NAFLD-)隨訪中死亡率顯著高于無(wú)脂肪肝的對(duì)照人群(風(fēng)險(xiǎn)比為1.22),而在對(duì)ALD進(jìn)行額外調(diào)整后,MAFLD不再是脂肪肝患者肝病相關(guān)死亡的重要危險(xiǎn)因素,提示過(guò)量飲酒在MAFLD患者疾病進(jìn)展和不良預(yù)后中的作用復(fù)雜,并存的ALD可能是MAFLD患者肝病死亡增加的主要原因。

一篇納入17項(xiàng)研究合計(jì)包括9 808 677成人的對(duì)比MAFLD和NAFLD流行病學(xué)和臨床特征的薈萃分析與Younossi等[10]的研究結(jié)果基本相似。對(duì)MAFLD+/NAFLD+、MAFLD+/NAFLD-以及MAFLD-/NAFLD+等不同亞組患者進(jìn)行匯總分析發(fā)現(xiàn),大約80%的FLD患者同時(shí)滿足NAFLD和MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn),15%左右的FLD患者僅滿足MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn),5%左右的FLD患者僅滿足NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)。該項(xiàng)薈萃分析表明,MAFLD+/NAFLD+患者在普通人群中高度流行,NAFLD和MAFLD患者之間存在很大重疊;而MAFLD+/NAFLD-患者顯著多于MAFLD-/NAFLD+患者的臨床情境,有利于更多的FLD相關(guān)肝損傷患者的病因歸類,從而有利于FLD患者的精準(zhǔn)治療與慢病管理[10]。

一篇納入5項(xiàng)總計(jì)1 495例肝活檢證實(shí)的NAFLD隨訪隊(duì)列的薈萃分析發(fā)現(xiàn),合并肝纖維化的NAFLD患者全因死亡率顯著高于無(wú)肝纖維化的患者,NAFLD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)隨著肝活檢纖維化程度的加重而逐步增高;此外,肝纖維化4項(xiàng)(FIB-4)指數(shù)≥2.67(表明可能存在進(jìn)展期肝纖維化)是MAFLD患者(風(fēng)險(xiǎn)比為17.2)和NAFLD患者(風(fēng)險(xiǎn)比為9.3)肝病相關(guān)死亡的重要預(yù)測(cè)因素,MAFLD患者肝病相關(guān)死亡率較NAFLD患者增高近50%[11]。

Van Kleef等[12]通過(guò)回顧性分析2家三級(jí)醫(yī)院肝活檢證實(shí)的慢性乙型肝炎患者的隨訪隊(duì)列,以探討MAFLD與患者無(wú)HCC時(shí)間和無(wú)肝移植生存率的相關(guān)性。共1 076例慢性乙型肝炎患者納入研究,其中296例(27.5%)存在MAFLD。在中位隨訪9.8年期間,MAFLD與慢性乙型肝炎患者無(wú)HCC、無(wú)肝移植時(shí)間以及無(wú)HCC和無(wú)肝移植生存率的降低均顯著相關(guān)。為此,并存的MAFLD是慢性乙型肝炎患者肝病不良結(jié)局的預(yù)測(cè)因素。

Kim等[13]也分析了美國(guó)第三次全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查中7 761名參與者隨訪至2015年的臨床數(shù)據(jù)和死亡率。結(jié)果顯示,在23年的中位隨訪中,MAFLD患者全因死亡率增高17%(風(fēng)險(xiǎn)比為1.17),其中以心血管死亡率增高最為明顯,并且MAFLD+/NAFLD-患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增高最為顯著(風(fēng)險(xiǎn)比為1.66),而MAFLD-/NAFLD+患者隨訪中死亡率并不高于無(wú)脂肪肝的對(duì)照組,甚至在單變量分析模型中MAFLD-/NAFLD+患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著低于無(wú)脂肪肝的對(duì)照組(HR為0.6),可能的原因是MAFLD-/NAFLD+組患者缺乏代謝功能障礙。當(dāng)前MAFLD和NAFLD患者疾病管理的重點(diǎn)都是改善生活方式和減輕體質(zhì)量,但MAFLD-/NAFLD+患者從這些治療建議中的受益可能有限。根據(jù)工作定義,MAFLD-/NAFLD+患者屬于隱源性或特發(fā)性脂肪肝群體,屬于代謝健康且不飲酒或僅少量飲酒的群體,絕大多數(shù)MAFLD-/NAFLD+患者可能是MAFLD的早期階段[14]。當(dāng)然也有人認(rèn)為這些脂肪肝患者是“亞健康狀態(tài)”,屬于未必增加并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)的FLD范圍。

三、總結(jié)與展望

沿用40年左右的NASH和NAFLD的命名方式和工作定義有其時(shí)代局限性。20世紀(jì)末和21世紀(jì)初全球仍處于工業(yè)發(fā)展期,人們更多從事的是室外的體力勞動(dòng),中高強(qiáng)度的體力勞動(dòng)無(wú)法滋生肥胖、糖尿病以及代謝功能障礙等慢性病。隨著城市化、現(xiàn)代化和信息時(shí)代的到來(lái),人們更多的是坐在桌椅前從事輕體力勞動(dòng),而日常膳食的能量、飽和脂肪和果糖的含量不斷增高,從而為代謝功能障礙提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。在肥胖、2型糖尿病以及代謝功能障礙發(fā)病率不斷攀高的時(shí)代,舊的術(shù)語(yǔ)NAFLD因沒有考慮到獲得性代謝相關(guān)性肝損傷,已無(wú)法提高脂肪肝患者和臨床醫(yī)師對(duì)這一疾病的認(rèn)知,新術(shù)語(yǔ)MAFLD為此應(yīng)運(yùn)而生。相較于NAFLD,MAFLD的患病率及其相關(guān)肝病進(jìn)展、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)以及全因死亡率更高,與酒精濫用和ALD相關(guān)性更強(qiáng),并且可以增加慢性乙型肝炎等其他慢性肝病患者的不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。為此,亞太肝病學(xué)會(huì)在全球積極推動(dòng)MAFLD的臨床研究和規(guī)范化診療及管理[15-16]。然而,美國(guó)肝病學(xué)會(huì)和歐洲肝病學(xué)會(huì)聯(lián)合牽頭的FLD更名小組至今仍不接受將NAFLD更名為MAFLD,相關(guān)共識(shí)意見預(yù)計(jì)今年年底對(duì)外公布。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。