腦小血管病的診療現(xiàn)狀和研究新進(jìn)展

徐 運(yùn)

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是指各種病因影響腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所致的一系列臨床、影像和病理綜合征。CSVD是腦卒中、癡呆和死亡的重要危險(xiǎn)因素,嚴(yán)重危害老年人的生命健康和生活質(zhì)量。CSVD起病隱匿,缺乏早期的診斷方法及干預(yù)措施,明確CSVD目前的研究現(xiàn)狀和未來(lái)的發(fā)展方向,可以為基礎(chǔ)和臨床研究提供新的思路。本文就CSVD的診療現(xiàn)狀和研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CSVD的診療現(xiàn)狀

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是指直徑40～200 μm的腦小穿支動(dòng)脈、小動(dòng)脈、毛細(xì)血管及小靜脈病變導(dǎo)致的一組臨床、影像和病理綜合征,主要表現(xiàn)為腦白質(zhì)損傷(white matter lesions,WMLs)、近期的皮質(zhì)下小梗死、腔隙灶、腦微出血(cerebral microbleeds,CMBs)、擴(kuò)大的血管周?chē)g隙(enlarged perivascular space,EPVS)和腦萎縮[1]。CSVD 臨床起病隱匿,進(jìn)展緩慢,缺乏特異性癥狀和體征,患者可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、步態(tài)異常、情緒障礙、尿失禁及生活能力下降等癥狀[2,3]。CSVD急性期病變易發(fā)生腔隙性梗死和腦實(shí)質(zhì)出血,占所有癥狀性卒中類(lèi)型的20%[4,5];慢性期病變表現(xiàn)為低灌注,對(duì)相應(yīng)腦組織造成持續(xù)性、進(jìn)行性損害,包括認(rèn)知障礙和癡呆、步態(tài)異常、運(yùn)動(dòng)障礙、尿潴留、情緒異常和人格障礙[6]。根據(jù)病理機(jī)制的不同,可將CSVD分為:Ⅰ型,小動(dòng)脈硬化或衰老型,占所有CSVD的80%,與高血壓和年齡相關(guān),其病理表現(xiàn)為纖維素樣壞死、脂質(zhì)透明變性、小動(dòng)脈粥樣硬化、微動(dòng)脈瘤、小動(dòng)脈節(jié)段性結(jié)構(gòu)素亂或解體;Ⅱ型,遺傳性腦淀粉樣CSVD;Ⅲ型,遺傳性CSVD,包括CADASIL、CARASIL、MELAS、Fabry、遺傳性腦視網(wǎng)膜小血管病;Ⅳ型,炎癥和免疫介導(dǎo)的CSVS;Ⅴ型,靜脈膠原病;Ⅵ型,其他類(lèi)型的CSVD[7]。本文就CSVD的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、診療現(xiàn)狀和研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1.1 流行病學(xué) 目前,全球至少有7億人患有不同形式的CSVD,其發(fā)病率是大血管卒中的6～10倍,占卒中病例的25%～30%,癡呆病例的45%,血管性癡呆病例的70%[7]。CSVD發(fā)病率無(wú)性別、種族和地區(qū)差異,但隨年齡增長(zhǎng)而增加,流行病學(xué)研究顯示,50歲的時(shí)候WML發(fā)病率只有5%,60歲以上人群中達(dá)到80%,90歲時(shí)則高達(dá)100%[8,9],同樣地,45～50歲時(shí)CMBs發(fā)病率約為6%,而80～89歲時(shí)則增至36%[10]。CADASIL是最常見(jiàn)的遺傳性CSVD,成年人中其患病率約為2～4/100 000[11]。

1.2 危險(xiǎn)因素 動(dòng)脈高血壓是CSVD最重要且可逆的血管危險(xiǎn)因素[12],其他常見(jiàn)危險(xiǎn)因素包括糖尿病、吸煙、睡眠呼吸暫停、慢性腎臟病、分支動(dòng)脈粥樣硬化[13];高脂血癥是大血管病的主要危險(xiǎn)因素,但由于他汀類(lèi)藥物的廣泛使用,很難評(píng)估高脂血癥對(duì)現(xiàn)代人群CSVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響[12,14]。單個(gè)基因突變很少引起CSVD,NOTCH3、HTRA1、MT-TL1、GLA、COL4A1/COL4A2、TREX1基因突變被認(rèn)為與CSVD的發(fā)生發(fā)展相關(guān),但臨床上極為罕見(jiàn);此外,中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫性或感染性疾病也會(huì)引起CSVD[12]。

1.3 CSVD的診斷與評(píng)估 CSVD的診斷依賴(lài)于頭部磁共振掃描,其影像學(xué)標(biāo)志物包括新近的皮質(zhì)下小梗死、WMH、腔隙、CMBs、擴(kuò)大的血管周?chē)g隙和腦萎縮。典型的腔隙病灶在T2加權(quán)成像(T2-weighted images,T2WI)或液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)序列上表現(xiàn)為皮質(zhì)下白質(zhì)或深部灰質(zhì)≤20 mm的液性空腔,周?chē)橛心z質(zhì)細(xì)胞增生導(dǎo)致的異常高信號(hào),通常繼發(fā)于皮質(zhì)下小梗死。WML也叫白質(zhì)疏松或白質(zhì)高信號(hào),是T2WI或FLAIR上表現(xiàn)出的皮質(zhì)下點(diǎn)狀、斑片狀或融合的異常高信號(hào),是CSVD最常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)。CMBs是一種小面積的局灶性含鐵血黃素沉積,表明之前有血液從受損的小血管外滲,其在磁敏感加權(quán)成像或梯度回波序列上表現(xiàn)為直徑3～10 mm的圓形或橢圓形低信號(hào)。EPVS是一個(gè)圍繞著穿支小動(dòng)脈或靜脈的充滿(mǎn)腦脊液的異常間隙,其直徑>2 mm,磁共振上表現(xiàn)為直徑2～5 mm的橢圓形、圓形、線(xiàn)狀或管狀病變,通常雙側(cè)對(duì)稱(chēng)、邊界清楚,與穿通動(dòng)脈的行徑相一致。腦萎縮是一種神經(jīng)元及其之間聯(lián)系逐漸喪失的疾病,可導(dǎo)致腦容量減少[15,16],腦容量的減少通?？梢酝ㄟ^(guò)CT和MRI來(lái)識(shí)別,可顯示與腦萎縮密切相關(guān)的腦組織變化,CT和MRI均能顯示皮質(zhì)萎縮,但MRI對(duì)某些類(lèi)型的萎縮更敏感,如核內(nèi)局灶性萎縮改變[17,18]。

當(dāng)前,已經(jīng)發(fā)展了許多先進(jìn)的磁共振技術(shù)用于CSVD的診斷:(1)7.0T MRI或彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)可用于檢測(cè)腦組織的微結(jié)構(gòu),有研究顯示,7.0 MRI可以檢測(cè)到更細(xì)微的CSVD病變,如直徑0.2～2.9 mm微梗死[19]。平均擴(kuò)散率和各向異性分?jǐn)?shù)是衡量白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的傳統(tǒng)DTI指標(biāo),但缺乏特異性,有研究表明,該指標(biāo)不能很好的區(qū)分正常的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)和軸突損傷[20]。細(xì)胞外液增多是基于DTI和自由水分析確定的指標(biāo),由小血管病變導(dǎo)致的血腦屏障通透性增加所致,與傳統(tǒng)指標(biāo)相比,能更好的預(yù)測(cè)CSVD引起的損傷[21]。(2)功能磁共振成像(functional MRI,fMRI)可用于評(píng)估腦血管反應(yīng)性和腦組織功能活動(dòng),是診斷和評(píng)估CSVD的有利工具,有研究使用靜息態(tài)fMRI評(píng)估腦血管反應(yīng)性,發(fā)現(xiàn)WML可通過(guò)引起腦血管反應(yīng)性改變導(dǎo)致功能連接異常而引起認(rèn)知受損[22]。(3)血管壁成像是一種新興的磁共振技術(shù),由于有50%的CAA患者有血管壁信號(hào)增強(qiáng)[23,24],有助于CSVD的診斷分型,但目前關(guān)于血管壁成像在CSVD中的研究較少,未來(lái)需要更多的演技來(lái)探索其在CSVD診斷中的價(jià)值。

1.4 CSVD的預(yù)防和治療 由于CSVD的發(fā)病機(jī)制尚不明確,臨床上缺乏有效的防治手段。目前,對(duì)CSVD的防治主要根據(jù)危險(xiǎn)因素概況、生物標(biāo)志物的類(lèi)型及CSVD的嚴(yán)重程度進(jìn)行個(gè)體化治療。血壓是CSVD最終要的可改變危險(xiǎn)因素,一項(xiàng)關(guān)于抗高血壓藥物對(duì)CSVD的療效的薈萃分析顯示,強(qiáng)化降壓治療的患者WML的進(jìn)展顯著減少[25],但這些研究沒(méi)有評(píng)估強(qiáng)化降壓治療對(duì)CMBs、擴(kuò)大的PVS或急性小皮質(zhì)下梗死的療效;因此,未來(lái)仍需進(jìn)一步的研究探索強(qiáng)化降壓治療對(duì)CSVD的防治作用?？寡“逯委熓墙谄べ|(zhì)下小梗死的有效防治手段,隨機(jī)試驗(yàn)的匯總分析顯示,急性皮質(zhì)下梗死后單用阿司匹林治療可使卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低30%[25]。對(duì)于急性非致殘性卒中,卒中發(fā)病24 h內(nèi)雙聯(lián)抗血小板治療相比但用阿司匹林治療可有效降低90 d卒中的復(fù)發(fā)率[26]。另一項(xiàng)多中心的臨床試驗(yàn)研究(POINT)發(fā)現(xiàn),對(duì)于發(fā)病12 h內(nèi)的短暫性腦缺血或輕型卒中,雙聯(lián)抗血小板治療可有效降低90 d卒中的復(fù)發(fā)率,但卻增加了出血性不良事件的發(fā)生率。靜脈溶栓治療是發(fā)病4.5 h以?xún)?nèi)的急性皮質(zhì)下腦梗死的標(biāo)準(zhǔn)治療,一項(xiàng)對(duì)急性皮質(zhì)下小梗死患者的研究表明,接受靜脈溶栓治療的患者比接受安慰劑的患者有更好的神經(jīng)預(yù)后[27],然而,一項(xiàng)Meta分析顯示,治療前CMBs和WML 的存在使癥狀性ICH的風(fēng)險(xiǎn)增加了>50%,嚴(yán)重的WML使癥狀性ICH的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.5倍[28],因此,對(duì)于磁共振上存在CMBs和WMH的患者,應(yīng)謹(jǐn)慎使用溶栓治療,根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化治療。他汀類(lèi)降脂治療是腦血管病的有效防治手段,有研究表明,WML患者服用他汀類(lèi)藥物可降低卒中風(fēng)險(xiǎn),并延緩WMH進(jìn)展和認(rèn)知能力下降[29]。此外,SPARCL研究報(bào)道,在CSVD患者和大血管病患者中,每天使用80 mg阿托伐他汀對(duì)預(yù)防缺血性卒中同樣有效[30],然而,該研究顯示,對(duì)于接收大劑量他汀類(lèi)治療的CSVD患者,顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加。另有研究顯示,他汀類(lèi)藥物的使用雖然能有效預(yù)防卒中的復(fù)發(fā),但卻會(huì)增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn),尤其是在有顱內(nèi)出血和CAA病史的患者中[31]。因此,臨床上在選用他汀類(lèi)防治CAA或有顱內(nèi)出血病史的CSVD患者,應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

2 CSVD研究新進(jìn)展

神經(jīng)影像學(xué)是目前研究CSVD最重要的手段,CSVD患者典型的影像學(xué)表現(xiàn)包括WMH、腔隙性腦梗死、腦微出血、擴(kuò)大的血管周?chē)g隙及腦萎縮。研究發(fā)現(xiàn),CSVD部分影像學(xué)表現(xiàn)之間有密切的聯(lián)系。較重的WMH是腦微出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;深部和幕下的微出血體積與腔隙性腦梗死數(shù)量呈正相關(guān)(r=0.325);而WMH體積較大和擴(kuò)大的血管周?chē)g隙較多也是腔隙性腦梗死的危險(xiǎn)因素[32,33]。并且,WMH的進(jìn)展可能是腔隙性腦梗死復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。在回顧性研究中,我們按照WMH的進(jìn)展情況對(duì)187例患者進(jìn)行分組并定量WMH體積,發(fā)現(xiàn)存在WMH進(jìn)展的患者在2年內(nèi)發(fā)生腔隙性腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于WMH無(wú)進(jìn)展組[34]。結(jié)合多個(gè)影像標(biāo)志物的總MRI腦小血管病評(píng)分(總SVD評(píng)分)是臨床評(píng)估小血管病總負(fù)荷較為方便且常用的方法?？係VD評(píng)分項(xiàng)目包括腔隙灶數(shù)量≥1個(gè),CMBs數(shù)量≥1個(gè),中重度(>10個(gè))基底節(jié)區(qū)擴(kuò)大的血管周?chē)g隙,WMH腦室周?chē)鶩azekas評(píng)分≥3分或深部Fazekas評(píng)分2～3分。上述項(xiàng)目各計(jì)1分,各項(xiàng)相加為總SVD評(píng)分,評(píng)分≥2分時(shí)考慮診斷腦小血管病。并且,總SVD評(píng)分可一定程度反應(yīng)CSVD患者的認(rèn)知狀態(tài),其與總體認(rèn)知功能、執(zhí)行功能和語(yǔ)言功能損害呈負(fù)相關(guān)[35]。

隨著影像后處理技術(shù)的發(fā)展,CSVD相關(guān)影像標(biāo)志物不斷完善,本研究團(tuán)隊(duì)利用不同影像序列進(jìn)行了CSVD的早期診斷和機(jī)制探究相關(guān)研究。

2.1 基于3D TIWI分析的腦部灰質(zhì)結(jié)構(gòu) 灰質(zhì)的結(jié)構(gòu)萎縮和功能減退在CSVD腦功能損傷的早期預(yù)警和預(yù)后評(píng)估中扮演了重要的角色。高分辨率 T1加權(quán)渦輪梯度回波序列為無(wú)創(chuàng)精細(xì)分割腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)提供了技術(shù)基礎(chǔ),FreeSurfer是目前接受度較高、灰質(zhì)分割精度較好的處理軟件。研究發(fā)現(xiàn),雙側(cè)島葉、右側(cè)顳中回、右側(cè)前扣帶回、以及右側(cè)楔葉的皮質(zhì)厚度在正常對(duì)照組、CSVD不伴認(rèn)知障礙組、CSVD伴認(rèn)知障礙組之間呈現(xiàn)遞減;并且右側(cè)前扣帶回和右側(cè)顳中回的萎縮導(dǎo)致了記憶的受損[36]。在合并認(rèn)知障礙的2型糖尿病患者中,多個(gè)海馬亞區(qū)較無(wú)認(rèn)知障礙的2型糖尿病患者和正常對(duì)照組萎縮,并且與執(zhí)行功能、記憶、整體認(rèn)知功能的減退都存在相關(guān)性[37]。隨著分割方法的進(jìn)步,我們對(duì)于幕下灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化也進(jìn)行了探索。在CSVD步態(tài)平衡障礙的研究中,借用SUIT工具包對(duì)小腦灰質(zhì)進(jìn)行分割,發(fā)現(xiàn)伴有步態(tài)平衡障礙的CSVD患者右側(cè)小腦Ⅷa區(qū)灰質(zhì)萎縮,并且萎縮的灰質(zhì)體積與Tinetti量表評(píng)分和執(zhí)行功能都存在中強(qiáng)相關(guān)性[38]。

2.2 血氧水平依賴(lài)功能磁共振成像 (blood oxygenation level-dependent,BOLD) BOLD序列可用于描述大腦的活動(dòng)性和協(xié)同性,其常見(jiàn)的分析指標(biāo)包括局部一致性(regional homogeneity,ReHo)——描述相鄰體素區(qū)域時(shí)間序列的相似性,低頻波動(dòng)振幅(amplitude of low-frequency fluctuations,ALFF)——描述單個(gè)體素的腦活動(dòng)強(qiáng)度,以及功能連接(functional connectivity,FC)——描述腦區(qū)活動(dòng)的協(xié)同性等。本研究團(tuán)隊(duì)利用ReHo指標(biāo)探究了WMH伴和不伴認(rèn)知障礙患者的大腦活動(dòng)和連接模式,結(jié)果發(fā)現(xiàn)WMH伴認(rèn)知障礙患者在雙側(cè)頂上回和枕上回的ReHo值顯著升高,在左側(cè)頂上回/枕上回-額葉間的FC及右側(cè)頂上回/枕上回-頂葉間的FC也較認(rèn)知正?；颊唢@著升高[39]。體素鏡像同倫連接(voxel-mirrored homotopic connectivity,VMHC)體現(xiàn)了大腦半球間功能連接強(qiáng)度,我們發(fā)現(xiàn)相較于WMH認(rèn)知正?；颊?WMH伴認(rèn)知障礙患者雙側(cè)楔葉和距狀回的VMHC顯著降低,而豆?fàn)詈?尾狀核的VMHC則顯著升高,且尾狀核的VMHC與總體認(rèn)知功能和記憶功能呈顯著相關(guān)性。此外,本研究團(tuán)隊(duì)也在選取不同的腦區(qū)作為種子點(diǎn)后進(jìn)行了基于種子點(diǎn)的功能連接分析,研究發(fā)現(xiàn)糖尿病伴認(rèn)知障礙患者可出現(xiàn)左側(cè)腦島-右側(cè)楔前葉及右側(cè)腦島-右側(cè)額上回FC的顯著下降[40],高WMH負(fù)荷人群則表現(xiàn)為默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接的改變[41],CSVD認(rèn)知功能障礙患者存在雙側(cè)海馬-左側(cè)額下回/左側(cè)海馬-左側(cè)枕中回功能連接的顯著升高[42]。這些fMRI指標(biāo)的變化提示腦活動(dòng)強(qiáng)度及協(xié)同性的異?？赡苁荂SVD認(rèn)知障礙潛在的發(fā)病機(jī)制,可作為早期診斷的標(biāo)志物。

除了上述基于體素的常見(jiàn)指標(biāo),本研究團(tuán)隊(duì)還利用BOLD序列進(jìn)行腦血管反應(yīng)性(cerebrovascular reactivity,CVR)相關(guān)研究,CVR可反應(yīng)血管儲(chǔ)備和腦血流調(diào)節(jié)功能,既往CVR相關(guān)研究多基于二氧化碳吸入或屏氣等任務(wù)態(tài),本團(tuán)隊(duì)基于0.02～0.04 Hz范圍內(nèi)的BOLD信號(hào)可反應(yīng)呼吸末CO2水平自然變化的原理,以BOLD序列獲得了CVR圖譜。我們探究了WMH患者的腦血管反應(yīng)性特征發(fā)現(xiàn),隨著WMH病變嚴(yán)重程度的增加,左側(cè)枕葉內(nèi)側(cè)回(MOG)的CVR顯著降低[43];與認(rèn)知正常患者相比,WMH伴認(rèn)知障礙患者表現(xiàn)為左額葉CVR的顯著降低,且左側(cè)額葉的CVR與整體認(rèn)知功能、執(zhí)行功能和信息處理速度顯著相關(guān)。我們也探討了CVR變化潛在的生物學(xué)機(jī)制,我們檢測(cè)了高血壓人群的血清外泌體、CVR及認(rèn)知情況,發(fā)現(xiàn)高血壓伴認(rèn)知障礙患者的血清外泌體miRNA-330-3p顯著降低,左內(nèi)側(cè)額上回CVR降低,中介分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)miRNA-330-3p降低可能通過(guò)左內(nèi)側(cè)額上回CVR的降低而引起患者的執(zhí)行功能障礙[44]。

腦行為是各個(gè)功能區(qū)相互協(xié)調(diào)、共同協(xié)作的結(jié)果,BOLD序列的采集使人們能夠從全腦的角度、以更大的尺度來(lái)研究腦功能缺損的機(jī)制。腦網(wǎng)絡(luò)的功能重構(gòu)對(duì)早期預(yù)警和識(shí)別CSVD及其相關(guān)認(rèn)知損傷有重要的價(jià)值。在CSVD發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中,腦部功能網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)出動(dòng)態(tài)重構(gòu),代償和損傷并存。

在健康人群中,CSVD風(fēng)險(xiǎn)越高,執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(ECN)內(nèi)以及ECN與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)間功能連接出現(xiàn)代償性增強(qiáng);而在CSVD患者中,ECN和DMN的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接穩(wěn)態(tài)的破壞可能預(yù)示了早期認(rèn)知功能損傷[45]。在CSVD高風(fēng)險(xiǎn)的高血壓群體中,不伴認(rèn)知障礙的高血壓受試者DMN子系統(tǒng)出現(xiàn)分離變化,伴認(rèn)知障礙的而高血壓受試者DMN各個(gè)子系統(tǒng)的功能連接普遍增強(qiáng),其中背側(cè)正中子系統(tǒng)的代償性激活與整體認(rèn)知功能下降密切相關(guān)[46]。并且,背側(cè)正中子系統(tǒng)的過(guò)度激活隨著WMH的進(jìn)展可出現(xiàn)進(jìn)一步強(qiáng)化[41]。這提示,DMN的功能重構(gòu)可能是CSVD相關(guān)認(rèn)知損傷的早期影像標(biāo)志物。動(dòng)態(tài)功能連接分析也顯示,伴有認(rèn)知障礙的WMH群體較不伴認(rèn)知障礙的WMH群體DMN的中顳子系統(tǒng)更易出現(xiàn)稀疏連接狀態(tài),這種稀疏連接狀態(tài)的長(zhǎng)停留可能是WMH導(dǎo)致信息處理速度受損的原因[47]。

在老年WMH人群中,通過(guò)對(duì)功能腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行圖論分析,研究人員發(fā)現(xiàn)WMH伴認(rèn)知障礙的受試者全腦全局效率顯著下降,以執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)和扣帶蓋網(wǎng)絡(luò)尤其明顯;其中,額頂葉區(qū)域的節(jié)點(diǎn)整體效率介導(dǎo)了腦深部WMH對(duì)信息處理速度的損害;并且,借助網(wǎng)絡(luò)差異性拓?fù)鋵傩詷?gòu)建的機(jī)器學(xué)習(xí)模型(支持向量機(jī))可有效識(shí)別WMH相關(guān)認(rèn)知障礙的存在(準(zhǔn)確率:81%,敏感性:76%,特異性:85%,AUC:0.86)[48]。本研究不僅為CSVD早期識(shí)別提供了一類(lèi)新的功能影像標(biāo)記物,還提示額頂葉功能腦網(wǎng)絡(luò)在CSVD腦功能損傷中扮演了重要的角色。研究發(fā)現(xiàn),認(rèn)知更差的CSVD患者額頂控制網(wǎng)絡(luò)(FPCN)的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間活動(dòng)性都出現(xiàn)明顯調(diào)制[49],FPCN的功能下調(diào)在高認(rèn)知儲(chǔ)備保護(hù)WMH患者認(rèn)知功能的過(guò)程中可能起到了關(guān)鍵中介作用[50,51]。步態(tài)平衡障礙的CSVD患者額頂葉區(qū)域存在過(guò)度激活,此過(guò)度激活區(qū)域?qū)π∧X的模塊化功能映射受損;并且,過(guò)度激活的額頂葉區(qū)域以及其受損映射都與整體認(rèn)知功能有較強(qiáng)的相關(guān)性[38]。

2.3 彌散張量成像 (diffusion tensor imaging,DTI) WMH是CSVD最常見(jiàn)的影像標(biāo)志物,室周及深部WMH體積均被發(fā)現(xiàn)和認(rèn)知功能有顯著相關(guān)性[52]。隨著研究的深入,越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于宏觀白質(zhì)損傷的出現(xiàn),故對(duì)CSVD患者微結(jié)構(gòu)的探究為其早期診斷提供了潛在的影像標(biāo)志物。DTI因其對(duì)白質(zhì)纖維損傷的高敏感性可用于CSVD血管總負(fù)荷的評(píng)估及結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)完整性的探究。DTI利用至少6個(gè)不同方向的磁共振擴(kuò)散梯度來(lái)測(cè)量水分子在白質(zhì)纖維束中的擴(kuò)散,可以得到反應(yīng)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性的彌散指標(biāo),包括各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy,FA)和平均彌散率(mean diffusivity,MD)等。本研究團(tuán)隊(duì)基于DTI序列進(jìn)行了CSVD高危人群及CSVD伴認(rèn)知障礙患者的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)分析,發(fā)現(xiàn)無(wú)論是高血壓/糖尿病等高風(fēng)險(xiǎn)人群還是老年WMH患者,亦或是合并多個(gè)影像標(biāo)志物的CSVD患者,都存在白質(zhì)纖維微結(jié)構(gòu)完整性的下降;損傷累及廣泛的纖維束,包括丘腦放射束、胼胝體束、扣帶束、下額枕束、下縱束等,且這種微結(jié)構(gòu)的損傷程度隨著認(rèn)知障礙的出現(xiàn)進(jìn)一步加重[53～56]。同時(shí),損傷纖維束的彌散指標(biāo)與認(rèn)知功能顯著相關(guān),如糖尿病患者右側(cè)下額枕束及右側(cè)上縱束的MD值與患者的語(yǔ)言功能呈顯著負(fù)相關(guān)[55]。此外,我們團(tuán)隊(duì)利用自動(dòng)纖維定量技術(shù)(automated fiber quantification,AFQ)從纖維束節(jié)段的角度探究了CSVD患者的微結(jié)構(gòu)損傷模式,結(jié)果顯示CSVD患者呈現(xiàn)廣泛雙側(cè)半球間對(duì)稱(chēng)性損傷模式,關(guān)鍵纖維束節(jié)段的損傷可能是不同認(rèn)知域功能下降的潛在發(fā)病機(jī)制,如左側(cè)丘腦前幅射的節(jié)段與情景記憶和語(yǔ)言功能相關(guān),而右側(cè)丘腦前幅射的中間節(jié)段則與執(zhí)行功能顯著相關(guān)。AFQ結(jié)合基于隨機(jī)森林的機(jī)器學(xué)習(xí)方法進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),白質(zhì)纖維束微結(jié)構(gòu)彌散指標(biāo)可以用于鑒別WMH 伴認(rèn)知功能障礙的患者,其準(zhǔn)確率達(dá) 80.49%,證實(shí)纖維微結(jié)構(gòu)完整的破壞是CSVD認(rèn)知功能障礙的早期診斷的影像標(biāo)志物。除了常見(jiàn)的彌散指標(biāo)的分析,基于DTI進(jìn)行的沿血管周?chē)g隙的擴(kuò)散函數(shù)指標(biāo)(index of diffusion function along the perivascular space,ALPS-index),即類(lèi)淋巴指數(shù),也被用于CSVD認(rèn)知障礙機(jī)制的探究。我們發(fā)現(xiàn)隨著CSVD患者認(rèn)知障礙程度的加重,ALPS-index出現(xiàn)顯著下降;在CSVD伴輕度認(rèn)知功能障礙患者中,ALPS-index與情景記憶呈顯著正相關(guān),并在WMH和認(rèn)知功能障礙間起中介作用[57]。

DTI序列也可用于腦網(wǎng)絡(luò)分析。我們將各個(gè)腦區(qū)作為節(jié)點(diǎn),腦區(qū)間的結(jié)構(gòu)連接作為邊構(gòu)建結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò),并分析WMH 伴不伴認(rèn)知障礙患者間結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩圆町?。結(jié)果顯示,WMH患者較正常對(duì)照組表現(xiàn)為全腦網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)度、全局效率的減低和特征路徑長(zhǎng)度的增加;WMH伴認(rèn)知障礙患者則進(jìn)一步出現(xiàn)中央前回、扣帶回和顳內(nèi)側(cè)回腦區(qū)局部效率和節(jié)點(diǎn)路徑長(zhǎng)度的損傷。中介分析發(fā)現(xiàn)左側(cè)額下回的節(jié)點(diǎn)路徑長(zhǎng)度介導(dǎo)了室周WMH對(duì)記憶損傷的影響[58]。

除了本研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)使用的分析方法,近期也出現(xiàn)了一些新的彌散磁共振相關(guān)標(biāo)志物。如峰寬骨架化平均擴(kuò)散率(peak-width skeletonized mean diffusivity,PSMD)、自由水體積分?jǐn)?shù)(free water volume fraction,FW)等。PSMD是在DTI常規(guī)彌散參數(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展的一種快速、自動(dòng)化測(cè)量的指標(biāo)[59],在遺傳性和散發(fā)性CSVD患者中,PSMD均被發(fā)現(xiàn)和處理速度顯著相關(guān),且相關(guān)性?xún)?yōu)于傳統(tǒng)的CSVD標(biāo)志物[59]。FW圖譜可用于區(qū)分神經(jīng)元退行性變和神經(jīng)炎癥等神經(jīng)元異常相關(guān)的細(xì)胞外自由水聚集,可以估計(jì)水腫和萎縮情況,進(jìn)而更好的了解潛在的疾病病理變化[60],縱向研究發(fā)現(xiàn)FW比CSVD總分更能預(yù)測(cè)CSVD患者的認(rèn)知下降[61]。

3 展 望

CSVD在老年人群中發(fā)病率極高,是卒中和癡呆的重要危險(xiǎn)因素,嚴(yán)重危害老年人的生活質(zhì)量和生命健康。目前的研究已經(jīng)明確了CSVD相關(guān)的危險(xiǎn)因素,但其發(fā)病機(jī)制尚不明確,缺乏早期的診療手段。隨著DTI、功能磁共振成像、VWI和超高場(chǎng)MRI的日益普及,臨床可以更早的發(fā)現(xiàn)和診斷CSVD,為早期干預(yù)和逆轉(zhuǎn)CSVD開(kāi)辟了新思路。此外,外周血生物標(biāo)志物,對(duì)早期診斷CSVD也具有重要意義,結(jié)合影像學(xué)標(biāo)志物和生物標(biāo)志物超早期預(yù)警和干預(yù)CSVD將是未來(lái)的研究方向。