母乳低聚糖（HMOs）的科學(xué)共識(shí)

（中國(guó)食品科學(xué)技術(shù)學(xué)會(huì) 北京 100048）

母乳是嬰幼兒的最佳天然食物。母乳低聚糖（human milk oligosaccharides，HMOs，也稱(chēng)人乳低聚糖）是母乳中天然存在的一類(lèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，是目前國(guó)際嬰幼兒配方乳粉等領(lǐng)域普遍關(guān)注的配料，其發(fā)現(xiàn)、制造與應(yīng)用對(duì)于促進(jìn)人群健康，尤其在改善嬰幼兒健康和營(yíng)養(yǎng)需求方面具有里程碑式的意義。目前，HMOs 已在100 余個(gè)國(guó)家和地區(qū)批準(zhǔn)和/或上市，主要應(yīng)用于嬰幼兒配方食品、特殊醫(yī)學(xué)用途食品等食品中，對(duì)提升產(chǎn)品的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值與多樣性發(fā)揮了重要作用。在我國(guó)，有關(guān)HMOs 的研究不斷取得進(jìn)展，但其應(yīng)用尚未獲得批準(zhǔn)?；诖?，中國(guó)食品科學(xué)技術(shù)學(xué)會(huì)組織食品科學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、生物發(fā)酵、食品營(yíng)養(yǎng)等領(lǐng)域?qū)＜遗c產(chǎn)業(yè)界代表，通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)咨詢(xún)、文獻(xiàn)檢索和專(zhuān)題研討等形式，廣泛討論形成HMOs 科學(xué)共識(shí)。對(duì)HMOs 的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值、安全性、國(guó)外應(yīng)用與管理情況等方面進(jìn)行系統(tǒng)性歸納和梳理，以期對(duì)HMOs 的科學(xué)解讀能推動(dòng)HMOs在我國(guó)的應(yīng)用與產(chǎn)業(yè)發(fā)展，惠及我國(guó)廣大消費(fèi)者。

1 HMOs 是母乳中含量第三的固體成分，在支持嬰幼兒等人群的特征腸道菌群建立和免疫等方面發(fā)揮重要作用，在嬰幼兒配方等食品中添加HMOs 有利于改善嬰幼兒等人群的營(yíng)養(yǎng)健康狀況

母乳中含有約7%的碳水化合物，其中80%是乳糖，其余20%由HMOs 組成。HMOs 含量在初乳中最高，約為20～25 g/L，成熟乳中含量約為5～20 g/L，是母乳中第三大固體成分，其含量?jī)H次于乳糖和脂肪[1-8]。根據(jù)結(jié)構(gòu)類(lèi)型不同，HMOs 主要分為中性巖藻糖基化HMOs【如2'-巖藻糖基乳糖（2'-fucosyllactose，2'-FL）和3-巖藻糖基乳糖（3-fucosyllactose，3-FL）】、中性非巖藻糖基化HMOs【如乳糖-N-四糖（lacto-N-tetraose，LNT）和乳糖-N-新四糖（lacto-N-neotetraose，LNnT）】和酸性唾液酸化HMOs【如3'-唾液酸乳糖（3'-sialyllactose，3'-SL）和6'-唾液酸乳糖（6'-sialyllactose，6'-SL）】[9]。攝 入HMOs 后，約 有0.05%的HMOs 進(jìn)入血液，其余絕大部分HMOs 進(jìn)入大腸[10-11]。觀察性研究表明，HMOs 對(duì)于改善腸道菌群微生態(tài)、維持腸屏障、調(diào)節(jié)免疫、抵抗病原菌感染及促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育等方面具有重要作用[12-16]。臨床干預(yù)研究表明，HMOs 的添加能夠提高嬰幼兒腸道中雙歧桿菌的比例，降低大腸桿菌、消化鏈球菌和產(chǎn)毒艱難梭菌的比例，攝入含有HMOs 的食品的嬰幼兒的腸道菌群構(gòu)成與母乳喂養(yǎng)兒更為相似；同時(shí)，攝入HMOs 還具有降低下呼吸道感染和中耳炎的患病率，減少退燒藥和抗生素藥物使用以及腸道疾病發(fā)生的作用[12，17-20]。目前，嬰幼兒配方奶粉多以牛、羊乳為基料，而牛羊乳中低聚糖的含量?jī)H為母乳中的1%～10%，且牛、羊乳中低聚糖主要為酸性結(jié)構(gòu)，而母乳中的低聚糖主要為中性結(jié)構(gòu)[21-22]?；谏鲜鯤MOs 的營(yíng)養(yǎng)和健康作用，以及動(dòng)物乳基中低聚糖與母乳的巨大差異，可以認(rèn)為嬰幼兒配方食品中添加HMOs 有助于改善這類(lèi)人群的營(yíng)養(yǎng)健康狀況。

此外，臨床研究結(jié)果顯示，補(bǔ)充HMOs 可以改善成人腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）和潰瘍性結(jié)腸炎患者的癥狀[15]。因此，在相關(guān)食品中添加HMOs，除了有利于改善嬰幼兒的營(yíng)養(yǎng)健康狀況，還對(duì)其他人群的健康有益。

2 HMOs 的生產(chǎn)以微生物發(fā)酵法為主，其用于嬰幼兒配方食品等是安全的

目前國(guó)際上已批準(zhǔn)使用的HMOs 主要采用微生物發(fā)酵法制備，該方法可適配工業(yè)化生產(chǎn)且環(huán)境友好。其產(chǎn)物HMOs 與母乳中天然存在的HMOs 在結(jié)構(gòu)上完全一致。微生物發(fā)酵法生產(chǎn)HMOs 通常是以大腸桿菌、釀酒酵母或枯草芽孢桿菌等作為出發(fā)菌株，通過(guò)基因工程技術(shù)引入產(chǎn)物合成途徑中的相關(guān)基因，并重構(gòu)其代謝網(wǎng)絡(luò)，獲取可高效合成HMOs 的基因工程菌，進(jìn)一步通過(guò)微生物發(fā)酵、分離、濃縮、純化、干燥等技術(shù)得到純化的HMOs。在此過(guò)程中，基因工程菌、引入的外源基因，以及外源基因轉(zhuǎn)錄翻譯產(chǎn)物均被去除，因此歐盟將發(fā)酵法生產(chǎn)的HMOs 視為“化學(xué)定義的純化物質(zhì)”，并將HMOs 從轉(zhuǎn)基因管理范圍中豁免，即不作為轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品管理。此外，因是閉環(huán)生產(chǎn)，故不存在外來(lái)基因的環(huán)境釋放問(wèn)題。在我國(guó)，對(duì)上述微生物發(fā)酵法生產(chǎn)的HMOs 分別進(jìn)行生產(chǎn)用轉(zhuǎn)基因菌株和終產(chǎn)品的安全性評(píng)價(jià)，并有嚴(yán)格的審批程序確保HMOs 在食品中應(yīng)用的安全性。對(duì)于其發(fā)酵生產(chǎn)用的轉(zhuǎn)基因菌株，嚴(yán)格參照農(nóng)業(yè)農(nóng)村部《動(dòng)物用轉(zhuǎn)基因微生物安全評(píng)價(jià)指南》的內(nèi)容進(jìn)行安全性審查。對(duì)于HMOs 產(chǎn)品的安全性，嚴(yán)格按照《食品添加劑新品種管理辦法》等要求進(jìn)行評(píng)估。

對(duì)于微生物發(fā)酵法生產(chǎn)的HMOs，科學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界已對(duì)其用于嬰幼兒配方食品的安全性開(kāi)展了相關(guān)動(dòng)物毒理實(shí)驗(yàn)和臨床人群試驗(yàn)，結(jié)果均證實(shí)HMOs 是安全的。我國(guó)申報(bào)的2'-FL 等HMOs產(chǎn)品均嚴(yán)格按照《食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》（GB 15193.1-2014）的要求，進(jìn)行體外遺傳毒性試驗(yàn)、亞慢性經(jīng)口毒性試驗(yàn)、急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)、細(xì)胞回復(fù)突變?cè)囼?yàn)和體外微核試驗(yàn)等。結(jié)果顯示，在亞慢性經(jīng)口毒性試驗(yàn)中，每只大鼠每天每千克體重喂服5 g 2'-巖藻糖基乳糖（2'-FL）并未顯示出任何毒性反應(yīng)[23]。針對(duì)嬰幼兒、兒童、成人和早產(chǎn)兒等人群的多個(gè)臨床研究（其中近70%為隨機(jī)雙盲對(duì)照研究）表明，HMOs作為膳食補(bǔ)充劑或用于嬰幼兒配方食品中是安全的，且耐受性良好。在短期（10 d）到長(zhǎng)期（1 年）的不同劑量（0.1～10 g/d）HMOs 干預(yù)后，均證明受試者攝入HMOs 是安全的[12，14，19，24-27]。

HMOs 在國(guó)際上已經(jīng)應(yīng)用多年。首款添加HMOs 的嬰幼兒配方食品于2015 年在美國(guó)上市。此后，添加HMOs 的商業(yè)化產(chǎn)品陸續(xù)登錄歐美、中東、亞太和拉美地區(qū)等全球160 多個(gè)國(guó)家和地區(qū)。產(chǎn)品類(lèi)型涵蓋嬰幼兒配方食品、成人營(yíng)養(yǎng)品、乳及乳制品、功能性飲料、消化健康相關(guān)的膳食補(bǔ)充劑與功能性食品。

3 HMOs 已在多個(gè)國(guó)家和地區(qū)批準(zhǔn)和/或上市使用

美國(guó)將HMOs 作為一般認(rèn)為安全（Generally Recognized as Safe，GRAS）物質(zhì)管理，歐洲食品安全局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“歐盟”）、澳大利亞和新西蘭食品標(biāo)準(zhǔn)局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“澳新”）將HMOs 作為新食品原料（novel food）管理。截至2023 年6 月1 日，美國(guó)和歐盟已批準(zhǔn)2'-FL、3-FL、LNT、LNnT、3'-SL、6'-SL 及混合成分2'-FL/二巖藻糖基乳糖（difucosyllactose，DFL）等7 種HMOs 的應(yīng)用。美國(guó)還批準(zhǔn)了混合成分乳糖-N-巖藻五糖I（lacto-N-fucopentaose I，LNFP-1）/2'-FL 的應(yīng)用。部分國(guó)家和地區(qū)已批準(zhǔn)使用的HMOs 種類(lèi)和使用范圍見(jiàn)表1。批準(zhǔn)的添加水平是基于不同國(guó)家和地區(qū)各自母乳中HMOs 的含量情況，不同的HMO 成分批準(zhǔn)使用量因其在母乳中含量水平不同而不同。例如，美國(guó)和澳新批準(zhǔn)2'-FL 和LNnT 用于嬰兒配方食品，最大使用量分別為2.4 g/L 和0.6 g/L，而歐盟批準(zhǔn)的2'-FL 和LNnT 在嬰兒配方食品中的最大使用量分別為1.2 g/L 和0.6 g/L。

在我國(guó)，相關(guān)企業(yè)和專(zhuān)業(yè)機(jī)構(gòu)對(duì)HMOs 用于嬰幼兒配方食品的安全性進(jìn)行了大量工作，包括對(duì)HMOs 生產(chǎn)涉及的基因工程菌的安全性和HMOs 本身的安全性。相關(guān)企業(yè)已向國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)提交了幾種HMOs（2'-FL，生產(chǎn)方式包括合成法和發(fā)酵法；LNnT，生產(chǎn)方式為發(fā)酵法）作為食品營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化劑用于嬰幼兒配方粉和調(diào)制乳粉（僅限兒童用乳粉）的申請(qǐng)，其中，2'-FL 和LNnT在即食狀態(tài)下的使用量分別為0.7～2.4 g/L 和0.2～0.6 g/L。截至目前，已進(jìn)行多次公開(kāi)征求意見(jiàn)。

4 建議

1）推進(jìn)HMOs 審批。HMOs 的營(yíng)養(yǎng)必要性、安全性與應(yīng)用可行性已得到廣泛認(rèn)可，相關(guān)生產(chǎn)與應(yīng)用技術(shù)已相對(duì)成熟。建議積極推進(jìn)我國(guó)HMOs 的審批與應(yīng)用，并配套公布相應(yīng)的產(chǎn)品質(zhì)量規(guī)格要求，對(duì)相關(guān)產(chǎn)業(yè)進(jìn)行規(guī)范，以促進(jìn)HMOs在我國(guó)嬰幼兒配方食品、特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品等領(lǐng)域的應(yīng)用，推動(dòng)產(chǎn)業(yè)升級(jí)與高質(zhì)量發(fā)展。

2）加強(qiáng)HMOs 基礎(chǔ)研究與應(yīng)用。建議鼓勵(lì)科技界、產(chǎn)業(yè)界等多方合作，依托高等院校、科研院所、全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等平臺(tái)開(kāi)展HMOs 基礎(chǔ)研究，加強(qiáng)多方交流，提高科研投入力度，為HMOs 新品種的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用及相關(guān)政策制定提供科技支撐；同時(shí)提升HMOs 生產(chǎn)能力和技術(shù)水平，形成本土核心技術(shù)，建立中國(guó)母乳HMOs 信息庫(kù)，鼓勵(lì)研究成果共享。

項(xiàng)目組專(zhuān)家

陳君石 國(guó)家食品安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中心

陳 堅(jiān) 江南大學(xué)

王 碩 南開(kāi)大學(xué)

楊曉光 中國(guó)疾病預(yù)防控制中心營(yíng)養(yǎng)與健康所

邵 薇 中國(guó)食品科學(xué)技術(shù)學(xué)會(huì)

羅云波 北京工商大學(xué)

黃昆侖 中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)

張玉梅 北京大學(xué)

李可基 北京大學(xué)

張?zhí)m威 中國(guó)海洋大學(xué)

劉 龍 江南大學(xué)

黃 建 中國(guó)疾病預(yù)防控制中心營(yíng)養(yǎng)與健康所

姜毓君 東北農(nóng)業(yè)大學(xué)

李在玲 北京大學(xué)第三醫(yī)院

工作組

王 津 南開(kāi)大學(xué)

王 鷗 中國(guó)疾病預(yù)防控制中心營(yíng)養(yǎng)與健康所

呂雪芹 江南大學(xué)

郭慧媛 中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)

陳 錚 中國(guó)食品科學(xué)技術(shù)學(xué)會(huì)

戰(zhàn)曉青 中國(guó)食品科學(xué)技術(shù)學(xué)會(huì)

致謝

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