局限性膿皰型銀屑病的靶向治療新進展

刁子玥 夏瑞圓 尹志強

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院皮膚科,南京,210029

局限性膿皰型銀屑病是膿皰型銀屑病的一種分型,通常局限于手掌或足跖,伴或不伴有經(jīng)典的斑塊狀皮損。連續(xù)性肢端皮炎(acrodermatitis continua of Hallopeau, ACH)和掌跖膿皰病(palmoplantar pustulosis, PPP)是局限性膿皰型銀屑病的兩種類型。掌跖膿皰病是原發(fā)性,持續(xù)性(>3個月),無菌性,肉眼可見的手掌或足跖部位的膿皰,伴或不伴有尋常型銀屑病的發(fā)生［1,2］。連續(xù)性肢端皮炎表現(xiàn)為累及手指的無菌膿皰,在一些患者中,發(fā)現(xiàn)IL-36受體拮抗基因(IL36RN)的突變可導致甲營養(yǎng)不良及缺甲,少數(shù)造成遠端指骨殘損［3］。因涉及身體重要功能部位,二者嚴重影響患者的生活質(zhì)量［4］,但目前無治療金標準,傳統(tǒng)治療手段療效不佳且有較大毒副作用。生物制劑及小分子藥物目前在治療中重度慢性尋常型銀屑病方面已經(jīng)得到了充分的研究,但是對于PPP與ACH的效果還是知之甚少。本文旨在概述和評論局限性膿皰型銀屑病靶向治療方面的新進展。

1 局限性膿皰型銀屑病的生物制劑療法

1.1 白細胞介素-12/23(interleukin-12/23,IL-12/23)拮抗劑

1.1.1 烏司奴單抗 烏司奴單抗為人源性單克隆抗體,主要靶點為IL-12/23的P40亞基,其對PPP的療效有爭議。Gerdes等學者認為烏司奴單抗對PPP患者無顯著的療效,不推薦其作為常規(guī)治療,但可用于對一線治療手段不敏感的患者［5］。另一項回顧性研究中顯示,接受烏司奴單抗治療的9例患者中,半數(shù)患者皮損于第16周完全消退,研究中有3例患者,每隔12周需要增加藥物劑量至90 mg才能維持療效。在連續(xù)用藥的情況下,平均皮損緩解維持期為9個月［6］。

1.1.2 古塞奇尤單抗 古塞奇尤單抗為人源性單克隆抗體,靶點為IL-23的P19亞基。2018年古塞奇尤單抗成為日本第一種批準治療PPP的生物制劑。

Terui等學者在159例患者中開展的三期隨機臨床試驗表明,16周后,使用100 mg古塞奇尤單抗的患者掌跖膿皰病面積和嚴重程度指數(shù)(PPPASI)評分均有明顯改善且在統(tǒng)計學上有顯著差異［7］。在一項為期1.5年的三期隨機對照試驗中進一步證明,研究終點時患者的PPPASI評分及掌跖膿皰病嚴重程度指數(shù)(PPSI)評分較基線平均改善79%和66%［8］。除此之外,一項于意大利開展的為期兩年的單中心、回顧性、觀察性研究,納入了150例使用三種IL-23拮抗劑(古塞奇尤單抗、Tildrakizumab和Risankizumab)治療的中重度銀屑病患者,證明了三種藥物的療效和安全性相當,但在第4周和第16周,古塞奇尤單抗和Risankizumab在治療掌趾部位的療效顯著優(yōu)于Tildrakizumab(P<0.05)［9］。Obeid等學者在Cochrane系統(tǒng)評價中對2項研究共154例患者分析發(fā)現(xiàn),古塞奇尤單抗是否能增加皮損清除率尚不確定,但其可能更好地降低了疾病的嚴重程度(RR 2.88, 95%CI1.24～6.69)。與安慰劑相比,古塞奇尤單抗可能會導致更嚴重的不良事件,但存在不確定性［10］。

Buononato等學者對一例傳統(tǒng)治療療效不佳,伴指甲和遠端指間關節(jié)受累的ACH老年患者使用古塞奇尤單抗注射治療(第0周、第4周皮下注射100 mg,此后每8周注射一次)。12周后,患者皮損顯著改善,關節(jié)僵硬有部分應答,指甲受累有輕微緩解。治療24周后,病情持續(xù)改善,關節(jié)受累完全緩解,指甲反應良好［11］。在Kromer等學者們的回顧性研究中,分析了39例ACH患者,在使用生物制劑的患者中,兩名使用古塞奇尤單抗的皮損清除率或顯著緩解率達100%,7例使用司庫奇尤單抗的顯著緩解率為42.9%,非生物治療組和生物治療組之間無顯著差異,學者們認為需要更多前瞻性設計的研究來進一步評估傳統(tǒng)治療和生物制劑對ACH的療效［12］。

1.2 白細胞介素-17A(interleukin-17A,IL-17A)拮抗劑 IL-17目前被認為是銀屑病發(fā)生發(fā)展的關鍵效應細胞因子［1］。因而IL-17A拮抗劑在局限性膿皰型銀屑病的靶向治療中占據(jù)重要地位。

1.2.1 司庫奇尤單抗 Mrowietz等學者發(fā)現(xiàn),皮下注射300 mg司庫奇尤單抗16周(在第0,1,2,3,4周,后每隔四周一次)后, 26.6%的中重度PPP患者達PPPASI 75,第52周上升到41.8%［13］。在另一項為期140周的多中心臨床試驗中,中重度掌跖型銀屑病患者在第16周即可達到掌跖部位研究者整體評估皮損完全清除或幾乎清除［ppIGA(0/1)］,且在300 mg與150 mg組中,分別有59%與53%的患者維持該療效達2.5年,試驗中安全性良好［14］。在Cochrane系統(tǒng)綜述中,157例參與者在使用司庫奇尤單抗后減輕嚴重程度方面可能優(yōu)于安慰劑(RR 1.55, 95% CI 1.02-2.35;中等質(zhì)量證據(jù))［10］。

1.2.2 依奇珠單抗 Gkalpakiotis等學者研究發(fā)現(xiàn)同時患有糖尿病、銀屑病、銀屑病關節(jié)炎的患者在使用阿達木單抗后出現(xiàn)掌跖膿皰病,改用依奇珠單抗后治療16周后,患者手掌處病變完全愈合,腳跖仍存在部分角化過度和少量膿皰,關節(jié)腫脹及疼痛明顯改善［15］。我們課題組對PPP患者創(chuàng)新采用手掌病灶處局部注射小劑量依奇珠單抗0.1 mL(8 mg/mL),兩周一次,持續(xù)12周。第4周膿皰消失,第12周雙手掌PPPASI評分降低85.2%,治療停止后,第48周療效維持且無復發(fā)［16］。在Battista等學者研究的案例中,一例72歲ACH男性患者,右手食指甲襞和指端皮膚紅斑、水腫、脫屑合并膿皰,并伴有甲營養(yǎng)不良,初使用依奇珠單抗160 mg,隨后80 mg每2周持續(xù)3個月。第四周疼痛和水腫消失,8周后無膿皰和紅斑發(fā)生且甲營養(yǎng)不良得到改善。7個月后,病變完全愈合［17］。

1.2.3 Brodalumab Brodalumab是一種靶向IL-17的單克隆抗體,通過拮抗受體IL-17R,被批準用于治療中重度斑塊型銀屑病。 Bardazzi等學者對使用司庫奇尤單抗耐藥的ACH患者采用brodalumab治療(第1、2、3周使用210 mg,然后每2周使用210 mg),沒有額外的局部治療。在治療4周后,病變完全消失且在接下來的12個月內(nèi)沒有復發(fā)［3］。

1.3 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)拮抗劑 TNF-α拮抗劑對PPP與ACH的療效仍有較大爭議,有研究發(fā)現(xiàn)使用其治療后病情誘發(fā)或加重的案例［18］。一項在丹麥全國范圍內(nèi)開展的接受TNF-α拮抗劑或非生物制劑治療的無銀屑病史的免疫炎癥疾病患者隊列研究中,發(fā)現(xiàn)雖然TNF-α拮抗劑治療的膿皰型銀屑病患者新發(fā)皮損的風險增加,但絕對風險極低,因此認為需要其治療的患者方案不應改變［19,20］。

Ruggiero等學者對一例伴甲嚴重畸形的8歲ACH患者使用局部類固醇和窄帶紫外線B (UVB)治療30天后病情進展,隨后使用標準劑量的依那西普(25 mg/周),18周后皮損顯著改善且在24周的治療期間療效穩(wěn)定,無復發(fā)［21］。 Al-Khawaga等學者在使用古塞奇尤單抗對患有嚴重ACH的23歲女性治療12周后,因妊娠治療停止,換用唯一被批準可用于妊娠期的生物制劑TNF-α拮抗劑治療。在接受Certolizumab治療(每隔一周皮下注射400 mg,持續(xù)1個月,后皮下注射400 mg/月維持)后,患者在皮損和疼痛評分方面均有顯著改善。隨訪18個月,無并發(fā)癥,患者病情持續(xù)改善,僅殘留零星紅斑［22］。目前,CZP(Certolizumab Pegol),是一種聚乙二醇化的、無抗體fc段的TNF-α拮抗劑,幾乎不會穿過胎盤,其是一種更低風險的妊娠期的生物治療方法［23］。

2 局限性膿皰型銀屑病的小分子藥物治療

小分子靶向藥物的相對分子質(zhì)量小于1000,如JAK激酶(Janus kinase,JAK)抑制劑完全抑制JAK-STAT(信號轉換器和轉錄激活器)信號通路,現(xiàn)成為銀屑病治療的新手段,臨床療效顯著。小分子靶向藥物相比于生物制劑更易合成,生產(chǎn)成本低,耐受性較好［24］。

2.1 Janus激酶抑制劑

2.1.1 托法替尼 托法替尼優(yōu)先抑制 JAK1/3,其治療銀屑病的有效性和安全性已得到了充分的證實［25］。 Li等學者使用托法替尼對SAPHO綜合征患者的甲損害以及掌跖部膿皰進行治療,在第12周觀察到患者PPP皮損顯著好轉,PPPASI評分平均下降71%,極大程度改善患者的生活質(zhì)量［26］。

2.1.2 巴瑞替尼 巴瑞替尼主要抑制JAK1/2。其對各種慢性炎癥性皮膚病如銀屑病及特應性皮炎均有治療作用。Imafuku等學者發(fā)現(xiàn)巴瑞替尼可緩解類風濕性關節(jié)炎患者因使用TNF-α拮抗劑誘導的掌跖膿皰病,服用巴瑞替尼兩周后,患者手掌和腳底膿皰明顯減少,4周后完全清除［27］。1例28歲的女性ACH患者,雙手甲下出現(xiàn)膿皰,伴指間關節(jié)紅腫,接受傳統(tǒng)藥物治療后,病情惡化,后改用巴瑞替尼治療(2 mg/d)5天后,膿皰和關節(jié)腫脹癥狀明顯改善,5個月后,甲下膿皰持續(xù)緩解,治療期間未增加感染的風險［28］。

2.2 磷酸二酯酶-4抑制劑(PDE-4抑制劑) PDE-4抑制劑通過競爭性阻斷PDE-4對cAMP的降解作用,抑制Th17細胞的免疫反應. 因此,PDE-4成為治療的潛在靶點。有研究發(fā)現(xiàn)患者僅局部使用2%的PDE-4抑制劑(克立硼羅軟膏),每天兩次,連續(xù)3個月,皮損明顯好轉且無不良反應發(fā)生,并在7個月的隨訪中療效保持良好［29］。另一項多中心研究中PDE-4抑制劑也被證實對PPP有顯著的療效,第20周患者的PPPASI評分明顯改善,平均下降57.1%,P<0.001［30］。而Marovt等的研究案例中,一例有銀屑病關節(jié)炎病史的PPP老年男性患者在使用PDE-4抑制劑30 mg 每天2次三個月后皮損部分緩解,但9個月后膿皰復發(fā)且關節(jié)炎惡化［31］。一例手指部膿皰反復發(fā)作伴關節(jié)疼痛的老年男性ACH患者,在使用甲氨蝶呤治療膿皰改善不佳后,使用阿普斯特,新型口服PDF-4抑制劑治療,3個月無新發(fā)膿皰且無需任何額外的局部治療［32］。

2.3 其他潛在靶點 臨床、免疫學和遺傳學研究結果表明,白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1)對銀屑病有致病作用。Cro等學者開展了一項隨機雙盲多中心對照試驗研究,探索是否IL-1受體拮抗劑Anakinra對PPP有效,最終未發(fā)現(xiàn)皮損有顯著改善,認為靶向拮抗IL-1不是治療PPP的有效措施［33］,但認為還需進一步的亞組分析研究［34］。

白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8)是一種趨化因子,與許多涉及中性粒細胞激活的炎癥性疾病有關。HuMab 10F8是一種新型的抗IL-8的全人源單克隆抗體,在一項納入31例PPP患者的研究中發(fā)現(xiàn)患者的治療耐受性良好,并在觀察終點發(fā)現(xiàn)臨床疾病活動性顯著降低,其中包括與基線相比新鮮膿皰形成減少55.9% (p = 0.0002)［35］。白細胞介素-36(interleukin-36,IL-36)在先天免疫中有著重要的作用,在泛發(fā)性膿皰型銀屑病中也得到了充分的研究,目前認為IL-36RN突變是該疾病的關鍵誘發(fā)因素。因此阻滯IL-36的信號通路成為治療PPP的潛在靶點［36］。研究者們對88例日本PPP患者進行了IL-36RN基因突變分析,但未觀察到顯著差異［37］。付芳惠等學者對96例PPP患者進行Sanger測序,將PPP患者與健康對照組的IL36RN突變率進行比較,發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計學意義［38］。有臺灣學者研究認為雖然PPP與IL-36RN基因的突變無關,但其基因突變的存在可用于預測PPP患者未來泛發(fā)性膿皰型銀屑病與ACH的發(fā)生發(fā)展［39］。

3 局限性膿皰型銀屑病靶向治療的局限性

目前,患者使用靶向治療藥物治療的經(jīng)濟負擔壓力已逐漸減小,患者的接受度逐步提高。但治療局限性膿皰型銀屑病的不良事件報道較少,僅少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)有癥狀惡化加重［17］,因此是否會產(chǎn)生嚴重不良事件仍需大量研究佐證以觀察其二者對疾病治療的安全性與有效性。

在Palakornkitti等學者的系統(tǒng)評價中發(fā)現(xiàn),在銀屑病的治療中與生物制劑使用相關的皮膚不良反應事件可分為過敏性皮膚反應、炎癥性皮膚疾病、皮膚感染、皮膚腫瘤及其他不良事件。TNF-α抑制劑中以皮膚腫瘤為主,主要是非黑素瘤皮膚癌。IL-12/23拮抗劑常報告皮膚過敏反應。在使用IL-17拮抗劑治療期間,皮膚感染是常見的,最常見的是由皮膚粘膜念珠菌引發(fā)的感染。炎癥性皮膚病以濕疹為主,主要由IL-23拮抗劑引發(fā)［40］。因此在開始生物治療之前,應根據(jù)現(xiàn)行指南仔細考慮完成所有適齡免疫接種,在接受生物治療后一般應避免使用活疫苗。使用生物制劑藥物,特別是與甲氨蝶呤聯(lián)合使用,可能會增加某些病毒感染的風險,如帶狀皰疹［41］。治療之前,所有患者通常都要進行結核病、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和艾滋病毒狀況的篩查［42］。同樣,小分子靶向藥物的使用也會增加患者感染、胃腸道不良反應、惡性腫瘤,肝功能異常等風險［23］。

除此之外,在使用生物制劑及小分子靶向藥物時也要關注患者的免疫穩(wěn)態(tài),一些患者可能發(fā)生免疫微環(huán)境的失衡從而引發(fā)免疫偏移,如在使用IL-17A拮抗劑時,患者可能導致Th2與Th17的失衡,從而引發(fā)特應性皮炎的產(chǎn)生［43］。

4 小結

局限性膿皰型銀屑病的特殊部位皮損給患者生活造成極大的影響,目前仍無治療金標準。生物制劑與小分子藥物的探索與應用為掌跖膿皰病與連續(xù)性肢端皮炎的治療提供新的策略。IL-17及IL-12/23靶點的研究目前成為熱門,古塞奇尤單抗已成為第一種明確批準治療掌跖膿皰病的生物制劑并取得顯著的療效。對于其他藥物,更多的臨床試驗是必需的,以評估它們對疾病的療效及副作用,最大程度的消除皮損并控制復發(fā),提高患者的生活質(zhì)量。