氨甲環(huán)酸的不良反應(yīng)及處理

張曉麗 葛一平 楊荷丹 楊 寅 李新宇 林 彤

1 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所激光科,南京,210042;2 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所藥物研究室,南京,210042;3 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所、江蘇省皮膚病與性病分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,南京,210042

氨甲環(huán)酸是預(yù)防和治療出血性疾病的一種重要藥物,其通過結(jié)合和可逆性阻斷纖溶酶原分子上的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)抑制纖溶酶原的活化,高劑量時(shí)可直接抑制纖溶酶活性。此外,氨甲環(huán)酸還具有減少黑素生成、抑制血管生成、抗炎等作用。在皮膚科,該藥多用于治療黃褐斑、遺傳性血管性水腫[1-3],有報(bào)道其也可改善玫瑰痤瘡、炎癥后色素沉著、Riehl黑變病等多種皮膚疾病[4,5]。氨甲環(huán)酸以口服、外用、皮內(nèi)注射和微針導(dǎo)入為主,在合理劑量和療程下應(yīng)用安全性較好,但經(jīng)系統(tǒng)用藥時(shí)也可導(dǎo)致多種不良反應(yīng)。本文就氨甲環(huán)酸系統(tǒng)和局部應(yīng)用后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行總結(jié)并提出相應(yīng)的處理建議。

1 系統(tǒng)應(yīng)用氨甲環(huán)酸引起的不良反應(yīng)

1.1 胃腸道不適和月經(jīng)不規(guī)則 氨甲環(huán)酸最常見的不良反應(yīng)為胃腸道不適如胃部灼熱、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等和月經(jīng)不規(guī)則如月經(jīng)過少、月經(jīng)稀發(fā)、痛經(jīng)等,被大家熟知[1,3,6]。此類不良反應(yīng)耐受性良好,可自行緩解,餐后服藥和經(jīng)期停服也可減少其發(fā)生率。

1.2 藥物過敏反應(yīng) 過敏反應(yīng)是氨甲環(huán)酸較為常見的皮膚不良反應(yīng),輕型表現(xiàn)為皮膚紅斑、丘疹、瘙癢等,嚴(yán)重者也可導(dǎo)致過敏性休克,表現(xiàn)為用藥后迅速出現(xiàn)全身潮紅、心動過速、呼吸困難,甚至心臟驟停[7]。此外,氨甲環(huán)酸也可引起蕁麻疹型藥疹伴血管性水腫,嚴(yán)重者還可導(dǎo)致固定性藥疹、中毒性表皮壞死松解[8-10]。氨甲環(huán)酸是一種合成的賴氨酸類似物,賴氨酸在許多過敏原中與IgE抗體結(jié)合,誘導(dǎo)Ⅰ型藥物過敏反應(yīng),也可經(jīng)其他免疫性和非免疫性機(jī)制導(dǎo)致多種類型的藥物反應(yīng)[11]。在使用氨甲環(huán)酸治療前,應(yīng)考慮到潛在的過敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn),詳細(xì)詢問過敏病史。發(fā)生過敏反應(yīng)后,首先立即停藥,建議患者避免使用氨甲環(huán)酸和其他賴氨酸衍生物。過敏反應(yīng)較輕時(shí),停藥后可自行緩解或給予對癥治療。當(dāng)發(fā)生過敏性休克時(shí),應(yīng)予患者吸氧、升壓,維持生命體征,同時(shí)給予腎上腺素皮下或肌內(nèi)注射等治療。出現(xiàn)重癥藥疹時(shí),可考慮給予糖皮質(zhì)激素及其他有效治療。

1.3 血栓形成 氨甲環(huán)酸的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)主要包括貧血和血栓形成。一項(xiàng)針對氨甲環(huán)酸與血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的研究中,女性月經(jīng)過多者平均每人服用該藥15 g(每日3次,每次1 g,共服用5天)后,靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。部分專家認(rèn)為氨甲環(huán)酸通過阻斷纖溶酶原的激活及抑制纖溶酶活性,最終減少了現(xiàn)有纖維蛋白復(fù)合物的溶解,而不是促進(jìn)新的血栓形成[13]。既往口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的研究中僅有一例患者在開始治療6周后出現(xiàn)左下肢深靜脈血栓形成,但后來發(fā)現(xiàn)該患者有家族性蛋白S缺乏癥、自發(fā)性流產(chǎn)史及其他血栓栓塞事件的家族史[14]。目前多數(shù)與氨甲環(huán)酸相關(guān)的臨床研究均排除了有血栓栓塞性疾病及其他高凝危險(xiǎn)因素的患者,尚未明確氨甲環(huán)酸是否會增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 肝功能損傷 盡管氨甲環(huán)酸較少經(jīng)肝臟代謝,但該藥經(jīng)口服進(jìn)入體內(nèi)后肝臟的藥物濃度較高,長期服用該藥仍可能導(dǎo)致肝功能受損。日本的學(xué)者報(bào)道一位中年女性因面部慢性濕疹和炎癥后色素沉著過度服用氨甲環(huán)酸治療2年后出現(xiàn)全身肌肉疼痛、食欲不振、倦怠等癥狀,轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶升高,停服氨甲環(huán)酸后迅速好轉(zhuǎn),考慮是氨甲環(huán)酸引起的藥物性肝損害[15]。盡管此類癥狀較為少見,長期服用該藥時(shí)仍建議定期監(jiān)測肝功能。

1.5 泌尿系統(tǒng) 因氨甲環(huán)酸主要經(jīng)腎小球?yàn)V過排泄,腎功能不全患者體內(nèi)藥物的消除速度減慢,血藥濃度升高,不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加[16,17]。系統(tǒng)應(yīng)用氨甲環(huán)酸可引起輸尿管內(nèi)血凝塊阻塞、腎皮質(zhì)壞死,導(dǎo)致急性腎功能衰竭[18]。氨甲環(huán)酸引起的急性腎皮質(zhì)壞死非常罕見,常在合并嚴(yán)重低血壓、妊娠晚期、高齡等危險(xiǎn)因素時(shí)出現(xiàn)[19]。

1.6 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 氨甲環(huán)酸可通過血-腦脊液屏障,增加腦水腫風(fēng)險(xiǎn),引起視力模糊、頭痛、頭暈、偏頭痛等癥狀,偶有藥物過量導(dǎo)致顱內(nèi)血栓形成[20]。小劑量口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑時(shí)也可導(dǎo)致面部麻木、手指/腳趾麻木、短暫性失憶癥、震顫等[14]。氨甲環(huán)酸也可能與癲癇、短暫性腦缺血發(fā)作、譫妄和中風(fēng)有關(guān)[21],但氨甲環(huán)酸相關(guān)性癲癇最常發(fā)生在心臟手術(shù)患者的術(shù)后早期,危險(xiǎn)因素包括高齡、應(yīng)用大劑量氨甲環(huán)酸、合并腎功能障礙或心腦血管病等[22,23]。盡管氨甲環(huán)酸在皮膚科的應(yīng)用中較少出現(xiàn)癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn),但仍應(yīng)避免給具有上述危險(xiǎn)因素的患者用藥,且盡量使用最低有效劑量治療。

1.7 眼科疾病 氨甲環(huán)酸導(dǎo)致的色覺改變、視力喪失、視網(wǎng)膜靜脈和動脈阻塞已被報(bào)道[24,25]?？诜奔篆h(huán)酸治療黃褐斑的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)21例受試者中有1例出現(xiàn)視力模糊,余未報(bào)道明顯眼毒性[1]。由氨甲環(huán)酸引起的視力缺陷可能與血漿藥物濃度過高有關(guān),可在停藥后恢復(fù)。一例慢性腎功能衰竭的70歲女性患者因胃潰瘍服用氨甲環(huán)酸750 mg/d,5周后雙側(cè)眼結(jié)膜出現(xiàn)淡黃色假膜,血漿纖溶酶原活性降低,被診斷為木樣結(jié)膜炎[17]。木樣結(jié)膜炎是低纖溶酶原血癥最常見的臨床表現(xiàn),由于纖維蛋白溶解不足在上瞼板結(jié)膜形成富含纖維蛋白的假膜,常合并角膜受累,因瘢痕化、血管化、角膜軟化等導(dǎo)致失明[26]。此例患者可能因腎功能衰竭導(dǎo)致其服用氨甲環(huán)酸后不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加,停藥6周后假膜逐漸消失,血漿纖溶酶原活性恢復(fù)正常。因此,接受長期治療(>3個(gè)月)的患者應(yīng)在開始治療前及治療過程中定期眼科檢查,包括視覺、視力、色覺、眼底和視野等,如果氨甲環(huán)酸治療后出現(xiàn)視力改變、眼睛疼痛、嚴(yán)重眼部刺激,應(yīng)停止治療。

1.8 其他 氨甲環(huán)酸可導(dǎo)致心悸、色素減退、面部多毛、毛發(fā)脫落增多、焦慮、抑郁、嗜睡、失眠等癥狀,此類癥狀在氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的臨床研究中多有報(bào)道[1,8,9]。此外,使用氨甲環(huán)酸治療后也可出現(xiàn)肌肉骨骼和呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng),包括背部疼痛、肌痛、關(guān)節(jié)疼痛、鼻腔和鼻竇充血、鼻竇炎等。

2 局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸引起的不良反應(yīng)

氨甲環(huán)酸可通過皮內(nèi)注射、微針導(dǎo)入、外用等途徑治療黃褐斑。皮內(nèi)注射和微針導(dǎo)入可引起輕度紅斑、水腫、疼痛、輕度刺激、皮膚干燥、瘙癢、短暫性色素沉著、色素減退等[27,28]。外用濃度2%～5%的氨甲環(huán)酸溶液、乳劑或霜?jiǎng)┲委燑S褐斑安全性好,僅有局部紅斑、灼熱等,不良反應(yīng)報(bào)道較少。局部使用氨甲環(huán)酸引起全身性不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較低。

3 皮膚科系統(tǒng)用藥前評估與監(jiān)測

在皮膚科,需要系統(tǒng)應(yīng)用氨甲環(huán)酸者多為黃褐斑人群,且服用時(shí)間相對較長。在中國,氨甲環(huán)酸治療黃褐斑仍屬于超說明書用藥,目前臨床研究中使用劑量為500～1500 mg/d,經(jīng)典用藥方案為250 mg/次,每天2次,遠(yuǎn)低于氨甲環(huán)酸止血治療劑量。服用不同劑量氨甲環(huán)酸(500～1500 mg/d)治療較常出現(xiàn)胃部不適、月經(jīng)過少或月經(jīng)不規(guī)律、失眠、頭痛、腰痛等癥狀,癥狀常較輕微可耐受,繼續(xù)服藥也可緩解[29,30]。

盡管氨甲環(huán)酸的嚴(yán)重不良反應(yīng)相對較少,但從系統(tǒng)應(yīng)用氨甲環(huán)酸引起的不良反應(yīng)介紹中發(fā)現(xiàn),低劑量口服氨甲環(huán)酸也可引起過敏反應(yīng)、血栓形成、藥物性肝損害、面部或手腳麻木、眼科疾病等[14,15,17,25]。因此,為預(yù)防氨甲環(huán)酸的嚴(yán)重不良反應(yīng),系統(tǒng)用藥前需進(jìn)行全面的病史評估,排除氨甲環(huán)酸禁忌癥如活動性血管內(nèi)凝血、對氨甲環(huán)酸過敏、獲得性色覺缺陷癥、蛛網(wǎng)膜下腔出血等。高齡、妊娠期、口服避孕藥或合并有個(gè)人或家族性血栓栓塞性疾病、糖尿病、惡性腫瘤者也應(yīng)盡量避免服用該藥[31]。用藥前應(yīng)制定詳細(xì)的治療方案,明確藥物劑量、給藥時(shí)間及療程長短等。腎功能損害患者應(yīng)減少藥物劑量,治療開始后及治療過程中應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)適當(dāng)調(diào)整用藥方案,同時(shí)定期監(jiān)測凝血功能、D-二聚體、肝腎功能等并進(jìn)行眼科隨訪,及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并采取必要的治療措施。

4 結(jié)語

近年來氨甲環(huán)酸在皮膚疾病中的應(yīng)用逐漸增多,總體來說,氨甲環(huán)酸的應(yīng)用是一種高收益-風(fēng)險(xiǎn)比的治療方法,但系統(tǒng)應(yīng)用氨甲環(huán)酸可能會導(dǎo)致多種不良反應(yīng),故臨床醫(yī)生應(yīng)加以重視。臨床工作中應(yīng)謹(jǐn)慎使用氨甲環(huán)酸,建議以最低有效劑量治療,定期監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)。藥物過敏或合并其他危險(xiǎn)因素者應(yīng)采用安全性更高的替代藥物進(jìn)行治療。治療過程中需密切監(jiān)測可能的藥物不良反應(yīng)并及時(shí)處理,保證用藥安全性。