干眼治療的研究進(jìn)展

張敬軒，李紅霞

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古呼和浩特 010110；2.內(nèi)蒙古國(guó)際蒙醫(yī)醫(yī)院眼科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010058

干眼又名角結(jié)膜干燥癥?！吨袊?guó)干眼專家共識(shí)：定義和分類（2020）》將干眼新定義為：干眼是一種慢性的多因素眼表疾病，因淚液的動(dòng)力學(xué)和質(zhì)、量異會(huì)造成眼表微環(huán)境紊亂或淚膜的不穩(wěn)定，常常伴隨眼表發(fā)生炎癥、組織和神經(jīng)的異常，造成患者視功能障礙和（或）眼部不適[1]。干澀感、燒灼感、異物感、眼紅等癥狀為干眼患者常見的癥狀。目前，干眼患者在人群中的比例正逐年上升，有關(guān)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)5~89歲的干眼患病率已高達(dá)31.4%[2]。

1 分類

淚膜由內(nèi)向外分為3層，內(nèi)層為結(jié)膜杯狀細(xì)胞分泌的黏蛋白層，中間層為淚腺分泌的水液層，外層為瞼板腺分泌的脂質(zhì)層。根據(jù)淚液主要成分或功能異常，干眼常分為：黏蛋白異常型、水樣液缺乏型、脂質(zhì)異常型、淚液動(dòng)力學(xué)異常型及混合型5種類型。

根據(jù)眼科常規(guī)檢查還可將干眼分為輕度、中度、重度3類。

2 病因

導(dǎo)致干眼的因素有很多，如瞼板腺功能障礙、免疫性疾病、手術(shù)及藥物因素；除此之外，激素水平、炎癥、糖尿病、隱形眼鏡、睡眠質(zhì)量等因素均與干眼有著密不可分的關(guān)系[3]。因此在治療干眼時(shí)，要著重從病因入手。

3 治療

3.1 淚液替代治療

人工淚液是臨床上治療干眼的首選藥物，它是仿照人體淚液的成分做出來的一種替代品，對(duì)淚膜的每一層結(jié)構(gòu)都可以進(jìn)行補(bǔ)充，并且可以稀釋眼表的炎性介質(zhì)，從而有效地緩解干眼癥狀。目前臨床上常用玻璃酸鈉等補(bǔ)水型人工淚液、增強(qiáng)淚膜穩(wěn)定性的含脂型人工淚液以及提升黏性的黏蛋白型人工淚液。但是人工淚液與淚液在滲透壓、pH值、粘液蛋白成分與液體黏度等方面還有所差異[4]，因此人工淚液并不能完全替代淚液來發(fā)揮作用。目前臨床上的治療理念已經(jīng)不單單是對(duì)淚膜進(jìn)行補(bǔ)充，而是開始使用瑞巴派特[5]、P2Y2[6]等新型促泌型人工淚液。

自體血清（Autologous serum, AS）不僅與淚液生物學(xué)特征相近，還含有維生素、生長(zhǎng)因子、補(bǔ)體、溶菌酶、抗體等成分，有利于眼表上皮細(xì)胞的恢復(fù)并且具有一定的抗炎抑菌作用。大量研究證實(shí)，使用自體血清治療干眼可有效改善淚液生成情況，促進(jìn)角膜、結(jié)膜上皮細(xì)胞的增殖分化，還可增加結(jié)膜杯狀細(xì)胞的數(shù)量，且安全性和耐受性良好[7]。

3.2 抗炎治療

在患有干眼時(shí)，眼表表現(xiàn)為免疫穩(wěn)態(tài)失調(diào)，并表現(xiàn)出不同程度的炎癥，其特征是促炎細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)增強(qiáng)，以及自體反應(yīng)性T細(xì)胞的浸潤(rùn)。炎癥可導(dǎo)致眼表上皮的損傷，并出現(xiàn)干眼的癥狀和體征，因此中重度的干眼患者應(yīng)將抗炎治療作為一線措施[8]。

3.2.1 糖皮質(zhì)激素 氟米龍是治療干眼常用的一種藥物，最近有研究采用納米顆粒技術(shù)在無機(jī)條件下制備了新型氟米龍納米制劑。經(jīng)研究證實(shí)，它比普通氟米龍滴眼液更有效，且使用劑量是其1/5[9]。氟米龍除了具有抗炎作用外，還可通過增加結(jié)膜和角膜上皮細(xì)胞MUC1、MUC4、MUC16和MUC19基因的表達(dá)來增加黏蛋白的表達(dá)[10]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）最近批準(zhǔn)了一種用于短期治療干眼的新型氯替潑諾藥物Eysuvis，Eysuvis利用了一種黏液穿透顆粒（mucuspenetrating particle, MPP）給藥技術(shù)，可增強(qiáng)藥物在眼表組織的滲透作用，并具有良好的治療效果[11]。

3.2.2 免疫抑制劑 環(huán)孢素A（Cyclosporine A, CsA）是一種真菌代謝產(chǎn)物，研究證實(shí)它可減少角結(jié)膜上皮、副淚腺和結(jié)膜下組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，增加結(jié)膜杯狀細(xì)胞的數(shù)量和淚液的分泌[12]。他克莫司，又稱FK506，是一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。Voitena JN等[13]使用0.02%的他克莫司滴眼液治療患有干眼的犬，結(jié)果顯示犬的眼部分泌物、角膜混濁和水腫明顯減少，且淚液分泌量顯著增加，且他克莫司在淚液增加的程度、時(shí)間以及干眼的癥狀改善情況方面均優(yōu)于對(duì)照組環(huán)孢素。

3.2.3 非甾體類抗炎藥 非甾體類抗炎藥可通過非選擇性抑制環(huán)氧化酶，從而使得花生四烯酸產(chǎn)生前列環(huán)素、前列腺素和血栓素A2的過程受抑，導(dǎo)致粒細(xì)胞與單核細(xì)胞的遷移和吞噬作用會(huì)有所降低[14]。目前臨床上最常用的非甾體類抗炎藥有普拉洛芬以及雙氯芬酸鈉等藥物。趙耀等[15]采用普拉洛芬滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療干眼癥，治療后患者的淚膜破裂時(shí)間、Schirmer評(píng)分均顯著改善，且與單獨(dú)治療組相比有效率更高。

3.2.4 整合素拮抗劑 利非斯特（Lifitegrast）作為整合素拮抗劑，可阻斷細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1）與淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1（lymphocyte function-associated antigen-1,LFA-1）的相互作用，抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子的釋放，從而靶向地參與干眼發(fā)病機(jī)制的炎癥途徑[16]。研究顯示，Lifitegrast不僅可以對(duì)IFN-γ、IL-1β等細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制作用，還可以使結(jié)膜杯狀細(xì)胞的數(shù)量有所增加[17]。

3.2.5 抗生素 治療干眼常用的抗生素是四環(huán)素及其衍生物，其衍生物包括多西環(huán)素和米諾環(huán)素等。四環(huán)素可以使磷脂酶A2及膠原酶的活性降低，并對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase, MMP-9）的活性、炎性細(xì)胞因子的表達(dá)產(chǎn)生抑制作用，還有助于瞼板腺功能的恢復(fù)；并且其衍生物不僅具有一定的抗炎功效，同時(shí)瞼板腺功能也可有一定改善，所以對(duì)瞼板腺功能障礙（meibomian gland dysfunc?tion, MGD）相關(guān)干眼進(jìn)行治療時(shí)，還可使用四環(huán)素及其衍生物進(jìn)行輔助治療[18]。

3.3 瞼板腺功能障礙相關(guān)干眼治療

瞼板腺功能障礙可因瞼板腺末端導(dǎo)管阻塞，導(dǎo)致淚膜中脂質(zhì)的質(zhì)、量下降，從而引起淚膜穩(wěn)定性的下降，淚液的蒸發(fā)量增加，因此患者患有蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼時(shí)，可優(yōu)先考慮瞼板腺功能障礙[19]。

治療MGD相關(guān)干眼時(shí)常用瞼緣清潔，王玉倩等[20]發(fā)現(xiàn)茶樹油眼貼聯(lián)合瞼緣深度清潔可有效減少蠕形螨的數(shù)量，使瞼緣保持清潔狀態(tài)，改善眼表炎癥，提升淚膜穩(wěn)定性。眼瞼熱敷可以使具有病理改變的瞼脂融化，進(jìn)而來改善瞼板腺的分泌情況，使得淚膜的穩(wěn)定性增加，且常見的熱敷治療均可對(duì)瞼板腺功能障礙起到一定的改善作用[21]。但是還要注意熱敷可能會(huì)帶來的燙傷、視物模糊等副作用。熱敷使瞼脂融化為液態(tài)后，此時(shí)再進(jìn)行瞼板腺按摩可以有效地促進(jìn)眼部周圍血液循環(huán)，擴(kuò)張瞼板腺開口，從而有利于導(dǎo)管內(nèi)瞼脂的排出，減緩阻塞情況，改善瞼板腺功能，提高淚膜的穩(wěn)定性[22]。

最近膳食補(bǔ)充劑逐漸進(jìn)入大眾的視線，Licofor是一種新型的膳食補(bǔ)充劑，富含番茄紅素、葉黃素等成分。有研究顯示，口服Licofor可有效改善干眼患者的癥狀體征、瞼板腺功能及瞼酯性狀，且無明顯不良反應(yīng)[23]。因此，口服膳食補(bǔ)充劑Licofor有望成為一種新的治療手段。

目前臨床上還使用強(qiáng)脈沖光（intense pulsed light, IPL）、導(dǎo)管內(nèi)瞼板腺探查（intraductal meibo?mian gland probing, MGP）等手段治療MGD相關(guān)干眼，并取得了不錯(cuò)的療效。但是由于有些技術(shù)手段尚未完全證實(shí)安全有效，在治療過程中要密切關(guān)注患者可能出現(xiàn)的副作用，以便及時(shí)調(diào)整。

3.4 器械及手術(shù)治療

最近臨床上出現(xiàn)了一種新的治療理念，采用小電流刺激神經(jīng)來促進(jìn)淚液的分泌。鼻內(nèi)淚液神經(jīng)刺激器是一種新型設(shè)備，已獲FDA的批準(zhǔn)，它可刺激鼻睫神經(jīng)激活鼻淚反射，經(jīng)副交感神經(jīng)傳出后不僅可作用于淚液功能單元，還可作用于瞼板腺和結(jié)膜杯狀細(xì)胞，改善眼表穩(wěn)態(tài)[24]。

某些干眼患者的患病原因是其經(jīng)常處于干燥有風(fēng)的惡劣環(huán)境中，導(dǎo)致淚液蒸發(fā)加快，使眼表變干，因此臨床上常使用濕房鏡通過密閉眼部空間，減少空氣流動(dòng)來緩解干眼癥狀。Ogawa M等[25]對(duì)14例干眼患者使用濕房鏡，結(jié)果顯示濕房鏡對(duì)患者的干眼癥狀、淚膜穩(wěn)定性產(chǎn)生了有利的影響。因此，在干燥有風(fēng)等惡劣條件下，可以使用濕房鏡來減少淚液的蒸發(fā)，緩解干眼癥狀。

如果患者淚液分泌量明顯降低，且采用其它治療手段效果不理想并可能嚴(yán)重?fù)p傷視力時(shí)，可以考慮采用頜下腺及唇腺移植術(shù)、松弛結(jié)膜切除術(shù)及瞼緣縫合術(shù)等手術(shù)方式進(jìn)行治療[26]。

3.5 傳統(tǒng)治療

除西醫(yī)治療外，中醫(yī)對(duì)于干眼的治療也有獨(dú)特的方法。朱丹等[27]指出對(duì)干眼患者針刺后，患者的淚膜破裂時(shí)間（break-up time, BUT）、結(jié)膜充血及淚河情況均有所改善，說明針刺對(duì)患者的淚膜及淚腺均有積極作用，且其總體治療效果優(yōu)于使用玻璃酸鈉滴眼液的對(duì)照組。且針刺是一種無副作用的療法，在治療干眼時(shí)可作為一種輔助手段。還有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)干眼患者采用蒙藥熏蒸治療可有效改善患者的癥狀及體征，適合在臨床進(jìn)行推廣[28]。研究人員發(fā)現(xiàn)，菊花總黃酮不僅可以影響雄兔淚腺細(xì)胞中的抗凋亡因子Bcl-2和促凋亡因子Bax的活化，達(dá)到抑制淚腺上皮細(xì)胞凋亡的效果，還可以抑制淚腺中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor, TNF-α）和白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）的表達(dá)，并促進(jìn)雄激素受體（androgen receptor, AR）蛋白、核因子-κB（nuclear factor-κ-gene binding, NF-κB）及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1, TGF-β1）蛋白的表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)，改善干眼癥狀[29]。

4 小結(jié)

干眼是一種多因素導(dǎo)致的慢性疾病，在治療過程中要著重發(fā)現(xiàn)并去除病因，根據(jù)患者的患病類型及嚴(yán)重程度給予最適合的治療手段。部分因全身性疾病等導(dǎo)致的嚴(yán)重干眼，由于其病因復(fù)雜、治療難度大，可以在積極治療原發(fā)病的同時(shí)，使用相應(yīng)的手段改善患者的癥狀，保護(hù)眼部正常功能。許多患者的病因往往并不是單一的，因此單一的治療手段往往不能取得良好的治療效果，有時(shí)還需要根據(jù)患者病情進(jìn)行多方面的聯(lián)合治療。在治療過程中，我們還要注意長(zhǎng)期用藥帶來的副作用、手術(shù)可能帶來的創(chuàng)傷、新型治療手段的不確定性等風(fēng)險(xiǎn)因素，時(shí)刻準(zhǔn)備依據(jù)患者的生理及心理情況，進(jìn)行治療方式的調(diào)整。隨著各國(guó)對(duì)干眼的認(rèn)識(shí)不斷加深，以后還會(huì)出現(xiàn)許多新型治療方案，我們可以借鑒國(guó)外先進(jìn)技術(shù)聯(lián)合中醫(yī)、蒙醫(yī)等傳統(tǒng)治療方法，或許在未來也是一種新的理念。