基于“腸道微環(huán)境”探討脾主運(yùn)化對(duì)痛風(fēng)合并2型糖尿病的影響

李芳，趙俊喜，雷珉，舒勁，武正權(quán)，王海東

1.甘肅省中醫(yī)院風(fēng)濕骨病中心，甘肅蘭州 730050；2.甘肅省中醫(yī)藥研究院風(fēng)濕骨病研究所，甘肅蘭州 730050

痛風(fēng)是由人體內(nèi)嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致尿酸生成過(guò)多、尿酸排泄障礙引起的，尿酸鹽結(jié)晶沉積引起局部炎性反應(yīng)和組織破壞的一組異質(zhì)性疾病，其具體發(fā)病機(jī)制尚未明確。2型糖尿病是由遺傳或環(huán)境因素引起的，以胰島素缺乏或作用障礙為病理基礎(chǔ)的一類(lèi)臨床綜合征。隨著人們生活水平的提高，痛風(fēng)與2型糖尿病的發(fā)病率逐年增高，研究顯示，痛風(fēng)患病率約10.0%，2型糖尿病患病率約10.2%，且二者均仍有上升的趨勢(shì)[1-2]。痛風(fēng)與2型糖尿病同屬代謝性疾病，二者常見(jiàn)伴隨發(fā)病，且痛風(fēng)患者患2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)較普通人群高2.4倍[3]。痛風(fēng)合并2型糖尿病患者多見(jiàn)體內(nèi)炎癥反應(yīng)增加所導(dǎo)致的骨破壞現(xiàn)象[4]，嚴(yán)重影響疾病預(yù)后及患者生活質(zhì)量。此外，本病還可通過(guò)促進(jìn)能量代謝、引起炎性反應(yīng)等增加心腦血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率[5]。作為代謝性疾病，痛風(fēng)合并2型糖尿病與腸道菌群關(guān)系密切，腸道菌群可通過(guò)引起炎癥反應(yīng)和免疫抑制誘發(fā)本病，腸道微環(huán)境的穩(wěn)定與否對(duì)本病的發(fā)生發(fā)展起到重要影響作用。

腸道微環(huán)境是腸道黏膜表面由500~1 000種微生物構(gòu)成的用于維持胃腸穩(wěn)態(tài)的一個(gè)復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，起到調(diào)節(jié)新陳代謝、刺激免疫系統(tǒng)、保護(hù)腸上皮屏障等作用[6-7]。中醫(yī)認(rèn)為，脾為后天之本，氣血生化之源。脾虛失運(yùn)的本質(zhì)可能為腸道微環(huán)境的紊亂[8]。本文以腸道微環(huán)境為基礎(chǔ)，探討中醫(yī)理論“脾主運(yùn)化”與痛風(fēng)合并2型糖尿病的相關(guān)性，以期為本病的治療提供新思路。

1 腸道微環(huán)境與痛風(fēng)

腸道是人體內(nèi)最大的免疫器官，通過(guò)腸道宏基因組的調(diào)節(jié)參與食物的消化吸收和機(jī)體的免疫應(yīng)答。腸道中約有10萬(wàn)億個(gè)腸道菌群定植，根據(jù)不同的生理機(jī)制可分為生理性菌群、機(jī)會(huì)致病菌及過(guò)路菌，其所包含的不同細(xì)菌群落相互制約，相互依靠，共同維持腸道微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[9]。若腸道微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)遭到破壞，則可導(dǎo)致部分菌群遷移至腸外，影響腸道Toll樣受體，誘發(fā)風(fēng)濕免疫性疾病[10]。痛風(fēng)發(fā)作原因多為體內(nèi)嘌呤代謝終產(chǎn)物尿酸量增加，且不能有效排出體外，導(dǎo)致尿酸結(jié)晶沉積誘導(dǎo)白細(xì)胞趨化產(chǎn)生大量炎性因子，故尿酸是其發(fā)生發(fā)展的生化基礎(chǔ)，調(diào)節(jié)嘌呤代謝是控制其發(fā)展的有效措施。血尿酸升高可通過(guò)改變腸道菌群的種類(lèi)和數(shù)量而破壞腸道微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。研究顯示，高尿酸血癥患者腸道菌群的多樣性普遍降低，且存在有益菌群的數(shù)量減少和有害菌群的數(shù)量增加[11-12]。與此同時(shí)，腸道菌群也可通過(guò)調(diào)控體內(nèi)嘌呤代謝、促進(jìn)尿酸排泄、抑制尿酸生成、控制炎性因子的釋放而有效改善痛風(fēng)的癥狀，延緩其發(fā)生發(fā)展[13]。一方面，某些菌群可以通過(guò)影響腸道屏障功能而控制痛風(fēng)癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)有益菌群可保護(hù)腸道上皮細(xì)胞，穩(wěn)固腸道屏障功能，抵御病原侵襲而控制炎癥發(fā)生[14]。另一方面，部分腸道菌群分泌的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可有效分解、排出腸道尿酸，降低體內(nèi)尿酸水平[15]。此外，雙歧桿菌、乳酸菌等腸道益生菌群可直接影響體內(nèi)脂質(zhì)代謝，降低脂肪酸含量而改善炎癥水平[16]。同時(shí)，腸道益生菌在參與代謝時(shí)產(chǎn)生的短鏈脂肪酸也可通過(guò)抑制蛋白酶表達(dá)、調(diào)控炎癥信號(hào)通路而減輕炎癥反應(yīng)[13]。

2 腸道微環(huán)境與2型糖尿病

作為“人體第二基因組”，腸道菌群是人體糖脂代謝過(guò)程的重要參與者，其代謝產(chǎn)物與2型糖尿病關(guān)系緊密[17]。在腸道微環(huán)境中，有益菌對(duì)2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展有正向調(diào)節(jié)作用。雙歧桿菌、消化鏈球菌等益生菌類(lèi)在代謝過(guò)程中產(chǎn)生的短鏈脂肪酸可有效調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞及α細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，提高胰島素敏感性，促進(jìn)糖異生，進(jìn)而促進(jìn)人體內(nèi)的糖脂代謝，有效控制血糖[18]。研究證實(shí)，2型糖尿病患者服用含雙歧桿菌等益生菌的發(fā)酵乳6周可明顯降低血糖水平[19]。若腸道微環(huán)境穩(wěn)態(tài)遭受破壞，產(chǎn)生短鏈脂肪酸的益生菌群數(shù)量減少則會(huì)嚴(yán)重影響胰島細(xì)胞功能，導(dǎo)致胃腸肽類(lèi)激素酪酪肽分泌增加使血糖升高[20]。膽固醇的代謝產(chǎn)物膽汁酸可與腸道菌群相互作用、相互影響而形成腸道菌群-膽汁酸軸，調(diào)控人體內(nèi)葡萄糖代謝和胰島素敏感性，若腸道菌群穩(wěn)定性遭受破壞，則可因膽汁酸池的組成、理化性質(zhì)改變引起葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)吸收障礙和胰島素敏感性發(fā)生改變，導(dǎo)致體內(nèi)糖代謝平衡被破壞、糖脂代謝異常[21]。此外，腸道微環(huán)境失于穩(wěn)定可致革蘭氏陰性菌比例增加，其細(xì)胞壁中的內(nèi)毒素可激活Toll樣受體4（TLR4）而導(dǎo)致炎癥[22]，機(jī)體的炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加劇腸道菌群的失調(diào)。與此同時(shí)，促炎因子的激活可引起慢性炎癥的持續(xù)進(jìn)展，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞減少、胰島素抵抗，胰島素的分泌和轉(zhuǎn)運(yùn)異常，引發(fā)血糖平衡紊亂[23]。

3 脾失健運(yùn)與腸道微環(huán)境紊亂

中醫(yī)認(rèn)為，脾為后天之本，位居中焦，化生氣血精微，“中央土以灌四傍”?！端貑?wèn)·經(jīng)脈別論篇》曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行”。飲食水谷經(jīng)過(guò)脾胃的運(yùn)化后，分為清濁兩部分，清者化為氣血精微，內(nèi)養(yǎng)五臟六腑，外濡四肢百骸；濁者化為糟粕，排出體外。其中，脾主運(yùn)化主要指脾散布精微、排泌糟粕的生理機(jī)能，是飲食物消化代謝的核心環(huán)節(jié)。如果脾胃因虛弱而導(dǎo)致運(yùn)化機(jī)能減退，則機(jī)體各組織器官無(wú)法得到營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的濡養(yǎng)，同時(shí)代謝廢物不能及時(shí)排出體外，可產(chǎn)生一系列的癥狀，稱(chēng)為脾失健運(yùn)。中醫(yī)的脾胃功能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出的腸道微環(huán)境的生理功能相似?！鹅`樞·本輸》曰：“大腸小腸皆屬于胃”。脾胃運(yùn)化的精微物質(zhì)可以理解為食物消化過(guò)程中所形成的糖類(lèi)、蛋白質(zhì)、電解質(zhì)、脂質(zhì)及各種維生素等營(yíng)養(yǎng)成分，排出的糟粕則為食物經(jīng)過(guò)消化吸收后排出體外的糞便和尿液。腸道是食物消化的主要場(chǎng)所，參與各類(lèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的分解、合成與吸收，寄生于腸道的各種菌群在這個(gè)能量代謝過(guò)程中起到重要作用，其作用機(jī)制被認(rèn)為是“脾為氣血生化之源”的科學(xué)內(nèi)涵[24]。有研究發(fā)現(xiàn)脾虛大鼠的腸道代謝功能降低，菌群分布失衡，其中芽孢桿菌綱數(shù)量增長(zhǎng)，梭菌綱、α-變形菌綱、放線菌綱數(shù)量減少[25]。也有研究發(fā)現(xiàn)復(fù)合益生菌可糾正犬盲腸菌群分布失衡，增加擬桿菌、芽孢桿菌等有益菌的數(shù)量，改善犬的脾虛癥狀[26]?？嗪?lèi)中藥所含的化學(xué)成分可引起腸道菌群的減少，導(dǎo)致腸道微環(huán)境被破壞，符合中醫(yī)學(xué)“苦寒傷胃”的思想[24]。馬芳笑等[27]觀察脾虛型潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道菌群改變時(shí)發(fā)現(xiàn)，脾運(yùn)失健可引起潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道菌群中丁酸單胞菌屬豐度降低，進(jìn)而影響腸道屏障功能的穩(wěn)定。張美玉等[28]整理近5年補(bǔ)氣中藥、方劑對(duì)腸道微環(huán)境影響的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人參、黨參、黃芪、白術(shù)、山藥等中藥以及四君子湯、黨參健脾滲濕湯、補(bǔ)中益氣湯、理中丸、參苓白術(shù)散等方劑可有效調(diào)節(jié)患者的腸道微生態(tài)，恢復(fù)、增加菌群中有益菌的豐度，降低致病菌的數(shù)量，影響機(jī)體的信號(hào)通路、免疫細(xì)胞因子，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，進(jìn)而改善脾虛癥狀。

4 健脾助運(yùn)與痛風(fēng)合并2型糖尿病的治療

痛風(fēng)合并2型糖尿病的西醫(yī)治療方案主要為控制尿酸、控制血糖、抗炎止痛及對(duì)癥治療，但本病治療藥物長(zhǎng)期使用后在改善病情的同時(shí)存在骨髓抑制、肝腎功受損、胃腸道癥狀等不良反應(yīng)及較高的用藥成本問(wèn)題，且胰島素可通過(guò)促進(jìn)尿酸合成、尿酸鹽堆積而破壞關(guān)節(jié)軟骨，對(duì)本病的預(yù)后產(chǎn)生負(fù)向影響[29]。近年來(lái)，本病的中醫(yī)藥治療因療效確切、不良反應(yīng)低、用藥價(jià)效比高等優(yōu)勢(shì)而逐漸受到廣泛關(guān)注和重視。脾胃為人體氣機(jī)升降的樞紐，燥濕相濟(jì)，陰陽(yáng)和合。《靈樞·陰陽(yáng)清濁》曰：“受谷者濁，受氣者清。清者注陰，濁者注陽(yáng)。濁而清者，上出于咽，清而濁者，則下行。清濁相干，命曰亂氣”。脾失健運(yùn)，氣機(jī)不暢，清陽(yáng)不升，濁陰不降。濁陰聚于中焦化濕生痰，若復(fù)感風(fēng)寒濕熱之邪、飲食肥甘、內(nèi)傷勞倦等，可使痰濕濁邪流注，下行走竄聚于關(guān)節(jié)，不通則痛，發(fā)為痛風(fēng)；脾不散精，清陽(yáng)不能升發(fā)，氣血精微不能疏泄，停聚體內(nèi)而生“糖濁”[30]。故痛風(fēng)合并2型糖尿病的中醫(yī)病機(jī)可以解釋為脾失健運(yùn)，清陽(yáng)不升濁陰不降，病性為虛實(shí)夾雜。

痛風(fēng)合并2型糖尿病的中醫(yī)治療多以健脾助運(yùn)為基礎(chǔ)以調(diào)暢氣機(jī)，恢復(fù)脾胃樞紐功能，通過(guò)中藥治療改變腸道微環(huán)境，使腸道菌群恢復(fù)穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而緩解痛風(fēng)合并2型糖尿病的臨床癥狀，延緩疾病發(fā)展進(jìn)程。研究發(fā)現(xiàn)，桑葉、桑黃等中藥可作用于腸道菌群，通過(guò)增加益生菌的種類(lèi)和數(shù)量調(diào)節(jié)糖脂代謝，調(diào)控血尿酸水平而降低痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病率[31-32]。也有研究發(fā)現(xiàn)，四君子湯、七味白術(shù)散、補(bǔ)中益氣湯等健脾助運(yùn)的方劑及人參、黃芪、茯苓、白術(shù)等有健運(yùn)脾胃功效的中藥均有改善胰島功能、降低血糖的作用，其機(jī)理可能為助脾運(yùn)化的方藥通過(guò)調(diào)控腸道菌群-胰島β細(xì)胞遠(yuǎn)程串?dāng)_，加速營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)，從而促進(jìn)體內(nèi)水谷精微的布散[33]。古劍等[34]運(yùn)用具有健脾化濁、利濕泄熱功效的清利消痛方治療痛風(fēng)合并2型糖尿病，通過(guò)對(duì)72例患者進(jìn)行臨床觀察發(fā)現(xiàn)本方可有效緩解痛風(fēng)合并2型糖尿病的臨床癥狀，降低血尿酸，改善糖脂代謝異常，減輕患者炎性指標(biāo)。薛莉等[35]運(yùn)用針灸療法，健脾胃，運(yùn)三焦，升清降濁，針刺曲池、合谷、中脘、足三里、豐隆等穴位治療痛風(fēng)合并2型糖尿病，發(fā)現(xiàn)針灸治療可有效緩解本病臨床癥狀，且能降低血糖、改善機(jī)體代謝紊亂情況。馬建等[36]認(rèn)為痛風(fēng)合并2型糖尿病屬于“痹病”合并“消渴”范疇，其基本病機(jī)為飲食不節(jié)，痰濕困阻，脾虛不運(yùn)，運(yùn)用具有健脾化濁、利濕泄熱功效的中藥湯劑劑治療本病可顯著緩解患者關(guān)節(jié)疼痛變形等癥狀，有效控制血糖水平。

痛風(fēng)合并2型糖尿病因其發(fā)病率逐年增高、對(duì)患者造成較大痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)而逐漸受到關(guān)注。以健脾助運(yùn)的中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，運(yùn)用中醫(yī)中藥治療本病，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境可有效降低痛風(fēng)合并2型糖尿病的血尿酸、血糖水平，改善患者臨床癥狀，為本病的治療提供了新的方法和思路。痛風(fēng)合并2型糖尿病的中醫(yī)藥治療多為名老中醫(yī)的臨床經(jīng)驗(yàn)，尚缺乏高質(zhì)量的分子生物學(xué)研究及大樣本量、多中心的臨床觀察，這或許會(huì)成為本病今后的重要研究方向。