口眼干燥、皮疹、尿檢異常起病的IgG4相關(guān)疾病1例

肖雨兵，周鵬宇，趙艷梅

云南省紅河哈尼族彝族自治州第三人民醫(yī)院腎內(nèi)科，云南個(gè)舊 661000

口眼干燥、皮疹、尿檢異常起病的IgG4相關(guān)疾病（IgG 4-related diseases, IgG4-RD）現(xiàn)在臨床比較常見，IgG4相關(guān)疾病屬于一類病因不明的慢性自身免疫性疾病，主要是血清中IgG4上升為主，嚴(yán)重時(shí)會(huì)累及患者全身器官與組織，最終導(dǎo)致器官功能衰竭，患者臨床會(huì)有復(fù)雜多樣的表現(xiàn)，特異性不足，常會(huì)與其他疾病混淆，臨床需注意做好鑒別和診斷。及時(shí)治療可取得良好的預(yù)后效果，但患者早期癥狀不顯著，病情發(fā)病隱匿，易延誤診治，喪失最佳治療時(shí)機(jī)。使用激素治療IgG4相關(guān)疾病，一般難以取得理想的療效，該病會(huì)對(duì)患者的皮膚造成影響，損害血液系統(tǒng)，激素治療可降低球蛋白水平，影響患者依從性，自行停用激素后會(huì)引起肺部感染，導(dǎo)致患者死亡難以逆轉(zhuǎn)。所以，采取科學(xué)的治療方案十分重要。針對(duì)病情復(fù)雜者，可聯(lián)合采取免疫抑制劑，必要時(shí)采用利妥昔單抗施治，預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，優(yōu)化患者預(yù)后。本研究現(xiàn)對(duì)收治的本例患者進(jìn)行治療研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例分析

患者，女，由于多次下肢出現(xiàn)皮疹、口眼干燥達(dá)半年有余，經(jīng)尿檢發(fā)現(xiàn)異常后當(dāng)天入院，入院時(shí)間為2021年6月25日，既往病史未有特殊情況。

入院查體：查體：血壓（blood pressure, BP）:120/80 mmHg，雙側(cè)腋窩發(fā)現(xiàn)多個(gè)腫大淋巴結(jié)，雙肺呼吸音清晰，未聽見干濕性啰音，心率65次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聽見病理性雜音?；颊吒共科教?，腹壁較軟，整個(gè)腹部沒有壓痛，雙下肢存在點(diǎn)狀紫紅色皮疹，雙下肢沒有水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞8.26×109/L，中性粒細(xì)胞百分比55.50%，淋巴細(xì)胞百分比39.60%，單核細(xì)胞百分比4.40%，嗜酸性粒細(xì)胞百分比0.40%，嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.03×109/L，血紅蛋白101.00 g/L，平均血紅蛋白量25.10 pg，紅細(xì)胞分布寬CV18.60%。

各項(xiàng)生化指標(biāo)：球蛋白58.1 g/L，白球比0.4。Ig、C3、C4：免疫球蛋白G3 9.39 g/L，免疫球蛋白M3.28 g/L，補(bǔ)體C3 0.73 g/L，補(bǔ)體C4 0.08 g/L，血沉95 mm/h。免疫熒光六項(xiàng)：IgG2:2+,IgG4:2+，血清PLA2R、THSD7A陰性。

尿常規(guī)：紅細(xì)胞102.30/μl，紅細(xì)胞（高倍視野）18.414/HPF，尿蛋白3+，尿紅細(xì)胞相差見紅細(xì)胞2+，畸形紅細(xì)胞占90%。

（1）胸腹部CT：①雙肺下葉滲出影，建議短期抗炎后復(fù)查。②右肺下葉腫塊樣結(jié)節(jié)灶，性質(zhì)待定。③所掃雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大。④肝右前葉稍高密度灶（徑約1.5 cm），建議隔期復(fù)查。⑤胰腺體部低密度灶（徑約1.6 cm），性質(zhì)待定。（2）腋窩淋巴結(jié)超聲：雙腋下多發(fā)淋巴結(jié)腫大。（3）自身免疫各項(xiàng)指標(biāo)：熒光滴度及核型1:320陽(yáng)性斑點(diǎn)型，抗SmD1抗體陽(yáng)性，抗SS-A/Ro 60kd抗體陽(yáng)性，抗SS-A/Ro 52kd抗體陽(yáng)性，抗SSB抗體陽(yáng)性。（4）骨穿刺數(shù)據(jù)：骨髓增生極為活躍，粒系占67.5%，紅系為19%，漿細(xì)胞3%。血清蛋白電泳未有M蛋白，排外多發(fā)性骨髓瘤（excluded multiple myeloma, MM)。

患者有不明原因貧血、球蛋白上升，白球比倒置，行骨髓穿刺檢查；患者口眼干燥、尿檢蛋白陽(yáng)性，分別進(jìn)行了唇腺活檢、腎穿刺活檢術(shù)。腎穿刺活檢病理檢查報(bào)告單：①符合膜性病變，建議臨床結(jié)合血PLA2R綜合分析，必要時(shí)做免疫熒光六項(xiàng)：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、PLA2R、TSHD7A；②中度慢性腎小管－間質(zhì)性腎炎，結(jié)合臨床情況進(jìn)一步判斷。

經(jīng)對(duì)該病例行腎活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)灶狀漿細(xì)胞，臨床可通過排查IgG4相關(guān)腎損傷，適當(dāng)做免疫組化CD38，IgG，IgG4。按照患者腎穿刺免疫熒光數(shù)據(jù)，開展血清免疫球蛋白G4檢查，血清IgG4：4 975.5 mg/L，排除紫癜性腎炎、多發(fā)性骨髓瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

唇腺活檢數(shù)據(jù)：與慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)相吻合。

最后診斷：IgG4相關(guān)疾病（IgG4-RD）。

2 實(shí)際治療

醋酸潑尼松片（國(guó)藥準(zhǔn)字H61023348）40 mg，1次/d，治療1個(gè)月，每2周減量5 mg，減至5 mg，1次/d，維持2~3年?；颊咧委?月后復(fù)查血清IgG4：739.5 mg/L，治療5月后復(fù)查血清IgG4：860.7 mg/L，均在正常范圍。治療4月后復(fù)查胸腹部CT：右肺下葉腫塊樣結(jié)節(jié)灶及胰腺體部低密度灶均消失。同時(shí)患者皮疹消退，口眼干燥癥狀好轉(zhuǎn)，尿常規(guī)血尿、蛋白尿轉(zhuǎn)陰，血清球蛋白水平降為48 g/L，血清IgG降低至50 g/L。目前服藥期間仍在隨訪。

經(jīng)治療，得出的結(jié)果為：免疫球蛋白指標(biāo)：2021年6月1日，免疫球蛋白G4所用的檢測(cè)方法是免疫比濁法，結(jié)果為4 975.5 mg/L；2021年7月23日，免疫球蛋白G4所用的檢測(cè)方法是免疫比濁法，結(jié)果為739.5 mg/L；2021年11月17日，免疫球蛋白G4所用的檢測(cè)方法是免疫比濁法，結(jié)果為860.7 mg/L。

經(jīng)檢查，得出的結(jié)果為：①中性甲醛固定的條索狀灰白色組織二條，長(zhǎng)度大約0.5 cm、1.5 cm，取一盒全作為光鏡檢查；②熒光保存液固定的條索狀灰色白組織一條，長(zhǎng)度大約0.2 cm，取一盒全作為免疫熒光檢查；③中性戊二醛固定的條索狀灰黃組織一條，長(zhǎng)約0.5 cm，取一盒全作為電鏡檢查。診斷建議：免疫熒光：IgG1：陰性；IgG2：++；IgG3：陰性；IgG4：++；PLA2R：陰性，THSD7A：陰性。

唇腺活檢：灰白碎組織，總體積：0.8 cm×0.6 cm×0.3 cm。

3 討論

3.1 疾病臨床表現(xiàn)

IgG4-RD在中老年男性中比較好發(fā)，通常是單一器官受累發(fā)病，容易同時(shí)合并諸多器官與組織的損傷，臨床上患者的IgG4容易上升，臨床主要特征是受累組織彌漫性腫大，病理的表現(xiàn)是組織中漿細(xì)胞浸潤(rùn)。臨床常見的受累器官為腎臟、腹膜后等，我國(guó)肺臟、泌尿系統(tǒng)中占比較高。

3.2 診斷與鑒別

早在2003年國(guó)外就有學(xué)者首次提出IgG4-RD理念，該病發(fā)病隱匿，不易發(fā)現(xiàn)，加上特異性不明顯，診斷難度較高[1]。日本有學(xué)者曾在2011年發(fā)布該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：（1）多器官或單一器官呈現(xiàn)彌漫性的結(jié)節(jié)、腫大等表現(xiàn)。（2）血清IgG4≥1.35 g/L。（3）組織病理學(xué)：①淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化或硬化性改變顯著；②IgG4/IgG陽(yáng)性比>0.4，且IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞>10個(gè)/HPF。同時(shí)與上述3種情況均滿足即可確診，滿足（1）和（3）即有IgG4-RD可能，滿足（1）與（2）即存在可疑性[3]。診斷需將血管濾泡性淋巴結(jié)淋巴組織增生癥、韋格納肉芽腫病、結(jié)節(jié)病、惡性腫瘤等排除。本例患者血IgG4=4 975.5 mg/L，主要癥狀有“口眼干燥”“下肢皮疹”“尿蛋白、尿紅細(xì)胞”“右肺下葉腫塊樣結(jié)節(jié)灶”“多發(fā)淋巴結(jié)增大”等，會(huì)對(duì)淚腺、涎腺、皮膚、腎臟、肺臟、淋巴結(jié)造成影響，腎臟病理免疫熒光IgG4（++），唇腺活檢會(huì)發(fā)現(xiàn)較多的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，可確診為IgG4-RD[4]。

IgG4相關(guān)性疾病急緩各不相同，各組織器官受累表現(xiàn)不同。累及肺部組織時(shí)會(huì)出現(xiàn)胸痛、氣短等，淋巴結(jié)的主要表現(xiàn)是腺體、淋巴結(jié)無痛性腫大，患者通常就診于外科，開展外科手術(shù)切除療法，波及膽管、胰腺，其主要表現(xiàn)是黃疸、上腹痛。

IgG4-RD波及腎臟病變時(shí)即IgG4相關(guān)性腎?。↖gG4-related kidney disease, IgG4-PKD），主要表現(xiàn)是腎小管間質(zhì)性腎炎（tubulointerstitial nephritis,TIN），典型的IgG4相關(guān)性小管間質(zhì)性腎炎的病理特點(diǎn)是腎間質(zhì)較多的淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)與席紋狀纖維化，膠原纖維會(huì)以“鳥眼征”呈現(xiàn)。IgG4/IgG陽(yáng)性漿細(xì)胞占比高于40%，會(huì)發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[5]。IgG4-RD的特異性缺乏，主要表現(xiàn)是血尿、蛋白尿腎功能不全，因此結(jié)合患者血清血異常表現(xiàn)提出IgG4-PKD診斷準(zhǔn)確。本研究本例患者入院檢查后發(fā)現(xiàn)較輕的蛋白尿，兩腎實(shí)質(zhì)密度不夠均勻，血肌酐數(shù)值處于正常范圍，血清IgG4較高，開展腎活檢發(fā)現(xiàn)腎間質(zhì)很多病灶均存在浸潤(rùn)現(xiàn)象，IgG陽(yáng)性漿細(xì)胞呈陽(yáng)性，IgG4陽(yáng)性高于10個(gè)HPF，對(duì)IgG-TIN有支持作用。

組織病理學(xué)檢查在IgG4-RD的診斷中有重要作用，本研究發(fā)現(xiàn)頜下腺位置病理組織獲取容易，不會(huì)出現(xiàn)活檢并發(fā)癥，接著是胰腺、腹膜后組織，還取得兩個(gè)位置病理數(shù)據(jù)，不包括IgG4-RD合并其他惡性腫瘤的情況。

3.3 治療及預(yù)后

IgG4-RD影響的臟器與臨床表現(xiàn)各不相同，眾多疾病均與之相關(guān)，若肺表現(xiàn)出間質(zhì)性肺炎，如：腎臟間質(zhì)性膀胱炎。IgG4相關(guān)腎病變（IgG4-RKD）表示相關(guān)性疾病腎實(shí)質(zhì)病變，IgG4對(duì)應(yīng)腎臟疾病較多，會(huì)對(duì)小管間質(zhì)性腎炎造成影響。腎小球疾病同樣會(huì)檢查到。和IgG4-RD接近，標(biāo)識(shí)膜性增生腎炎。和IgG4-RD接近，IgG4-RD在中老年人群中比較好發(fā)，類固醇治療反應(yīng)優(yōu)良，IgG4-RD的診斷具有組織學(xué)特征，含有豐富的細(xì)胞浸潤(rùn)間質(zhì)性腎炎，具有影像學(xué)特征。免疫抑制劑雖然會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)癥狀的緩解，預(yù)防復(fù)發(fā)方面占據(jù)優(yōu)勢(shì)。經(jīng)對(duì)本例患者隨訪后發(fā)現(xiàn)，癥狀明顯減輕，IgG4顯著降低，激素與硫唑嘌呤聯(lián)合取得效果顯著，未見復(fù)發(fā)。

IgG4-PKD與IgG4-RD比較接近，可迅速反映糖皮質(zhì)，國(guó)內(nèi)外專家建議糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)減輕起始劑量為0.6~1.0 mg/（kg·d），1個(gè)月后每2周將劑量減少5~10 mg，一直到20 mg/d持續(xù)14 d，后結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、腎功能指標(biāo)決定治療反應(yīng)后控制糖皮質(zhì)激素的減量速度，半年內(nèi)暫停應(yīng)用后期糖皮質(zhì)激素減量速度，維持3年，僅用激素效果不良可加用免疫抑制劑。本研究患者在兩周的激素治療前IgG4水平明顯降低，尿蛋白轉(zhuǎn)陰，肝腎功能未產(chǎn)生異常。經(jīng)對(duì)胸部CT粟粒樣結(jié)節(jié)影消失，經(jīng)一個(gè)半月的治療IgG4水平明顯降低，檢查淺表淋巴結(jié)未出現(xiàn)腫大，說明采用激素治療效果優(yōu)良。

IgG4-RD除有受累器官受損誘發(fā)的臨床表現(xiàn)，依然有很多非特異性表現(xiàn)，如：排尿困難、類風(fēng)濕因子陽(yáng)性等[6]。本例患者因皮疹的反復(fù)發(fā)作而就診，門診經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)球蛋白升高異常，住院接受仔細(xì)的檢查，血常規(guī)表明嗜酸性粒細(xì)胞占比較高，腎臟與骨髓病理均表明嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)較多，經(jīng)激素治療皮疹未反復(fù)發(fā)作，血嗜酸性粒細(xì)胞好轉(zhuǎn)。這說明臨床各科室實(shí)際診治實(shí)需提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)特征不典型的患者應(yīng)高度警惕，常規(guī)治療不需要了解其詳細(xì)病史，及時(shí)轉(zhuǎn)診即可。

還有研究指出：IgG4-RD患者惡性腫瘤發(fā)病率較高，其類型各不相同，包括結(jié)腸癌、淋巴瘤等[7]。需注意的是：血IgG4上升并不是IgG4-RD特有，存在很多與其他疾病相關(guān)的結(jié)節(jié)病，其原因是IgG4產(chǎn)生和某種特定抗原對(duì)人體誘發(fā)的慢性炎癥免疫耐受對(duì)應(yīng)，慢性炎癥同樣是人體對(duì)惡性腫瘤的免疫應(yīng)答。該例患者的IgG水平明顯上升，免疫固定電泳、骨髓漿細(xì)胞占比較低，不支持多發(fā)性骨髓瘤診斷，但流式細(xì)胞學(xué)容易產(chǎn)生異常漿細(xì)胞，與細(xì)胞腫瘤表型相符。這說明發(fā)現(xiàn)病情未及時(shí)就診，疾病的進(jìn)一步發(fā)展下易存在潛在性骨髓瘤。

治療時(shí)，采用糖皮質(zhì)激素效果良好。實(shí)踐發(fā)現(xiàn)：適當(dāng)取較少的潑尼松龍可對(duì)治療加以輔助，通常15~40 mg/d，持續(xù)2~3個(gè)月，嚴(yán)重情況下用劑量高的甲基強(qiáng)松龍沖擊治療。二線免疫控制采用硫唑嘌呤、霉酚酸酯、硼替佐米，當(dāng)下的研究發(fā)現(xiàn)用利妥昔單抗可促使IgG4水平降低，且不合并其他IgG亞型的降低。需注意的是：IgG4-RD需與結(jié)節(jié)病、淋巴瘤等疾病進(jìn)行明確判斷。血清IgG4水平在皮肌炎、紅斑狼瘡的治療中會(huì)上升，對(duì)此病的治療需結(jié)合IgG4免疫組化分析逐步明確。臨床近有30%的IgG-RD患者血清IgG4水平低下，此指標(biāo)易因激素治療對(duì)患者造成影響。

IgG4-RD的最佳治療方案不夠明確，有研究表示，74%的患者用含糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)治療，部分患者等待未治療[8]。單藥糖皮質(zhì)激素藥物治療后，多數(shù)患者在治療時(shí)會(huì)出現(xiàn)反應(yīng)[9-10]。短時(shí)間隨訪，復(fù)發(fā)的患者占比達(dá)33%。為復(fù)發(fā)患者重復(fù)使用糖皮質(zhì)激素治療同樣可以發(fā)揮一定作用，其他免疫抑制劑有效者達(dá)95%[11]。

IgG4-RD剛開始被描述為一類胰腺疾病，AIP即自身免疫所介導(dǎo)的按胰腺腫大為主的抗體陽(yáng)性，對(duì)糖皮質(zhì)激素效果優(yōu)良的慢性胰腺炎。按照日本提出的AIP診斷準(zhǔn)則來看，主胰管彌漫性不規(guī)則狹窄與胰腺?gòu)浡阅[大，血清學(xué)高球蛋白上升明顯，組織學(xué)存在漿細(xì)胞浸潤(rùn)、胰腺纖維化[12]。AIP需與胰腺癌進(jìn)行區(qū)分，波動(dòng)性黃疸和唾液腺會(huì)對(duì)AIP造成影響?？诜に厥侵委烝IP的首選方式，報(bào)道表示糖皮質(zhì)激素證明AIP鑒別，能夠減輕患者的癥狀，改善組織結(jié)構(gòu)的異常[13]。由于胰腺組織活檢患者難以接受，治療時(shí)可對(duì)IgG4水平進(jìn)行檢測(cè)，形態(tài)學(xué)改變和血清學(xué)指標(biāo)是停止用藥的表現(xiàn)[14-16]。

目前尚無隨機(jī)對(duì)照研究IgG4-RD的循證憑證，相同的共識(shí)即糖皮質(zhì)激素治療此病的反應(yīng)優(yōu)良，日本提倡醋酸潑尼松0.6 mg/kg，保持2~4周，隨時(shí)間的推移減少，5 mg/d，保持半個(gè)月。后2.5~5 mg/d，堅(jiān)持3年。美國(guó)提倡短期方案，前4周40 mg/d，后7周逐漸減少5 mg，到11周未全部將激素撤離。還有報(bào)道提出激素治療效果不明顯時(shí)需及時(shí)采用免疫抑制劑，甚至采用西妥昔單抗獲取優(yōu)良成效[17]。國(guó)內(nèi)提倡甲氨蝶呤與雷公藤多苷適當(dāng)減少用量進(jìn)行治療。實(shí)際治療中，需高度警惕腫瘤的發(fā)生，隨訪時(shí)，根據(jù)血清IgG4水平即可判斷實(shí)際復(fù)發(fā)情況，特別是AIH患者，復(fù)發(fā)率較高。結(jié)合這些觀點(diǎn)可歸納為：確診為IgG4疾病時(shí)，首選固醇激素治療，可減輕病情，應(yīng)用類固醇激素的較少，輔助免疫抑制劑維持治療，潑尼松的含量取0.6~1.0 mg/（kg·d），保持2~4周漸漸減少用量，最后維持在1~3年[18]。停藥指令是病情減輕，影像學(xué)檢查無異常，血清指標(biāo)水平恢復(fù)正常。

綜上所述，IgG4-RD屬于一類綜合征，在研究的深入下，漸漸被報(bào)道，根據(jù)臟器表現(xiàn)判斷疾病，特別是排除腫瘤時(shí)需謹(jǐn)慎對(duì)待。激素對(duì)IgG4-RD維持治療是最佳治療方式。IgG4相關(guān)性疾病為系統(tǒng)性疾病，會(huì)對(duì)諸多器官與組織造成損害，臨床表現(xiàn)各不相同，需聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室與病理學(xué)檢查等綜合判斷。臨床多個(gè)科室需提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)，預(yù)防漏診與誤診的發(fā)生。醫(yī)師在后期需擴(kuò)寬思路，排除惡性腫瘤的同時(shí)理性診斷。