罕見病真實世界研究發(fā)展態(tài)勢分析

袁子焰，秦奕，魏曉瑤，李玲，楊淵

罕見病真實世界研究發(fā)展態(tài)勢分析

袁子焰，秦奕，魏曉瑤，李玲，楊淵

中國醫(yī)學科學院醫(yī)學信息研究所醫(yī)學科技評價與戰(zhàn)略情報研究中心，北京 100020

了解近30年全球罕見病真實世界研究（real world study，RWS）的發(fā)展概況。篩選1993–2021年Web of Science（WoS）數(shù)據(jù)庫的核心文獻合集中有關罕見病RWS的文獻，使用WoS的文獻計量結(jié)果和CiteSpace軟件繪制知識圖譜，進行該領域研究熱點和前沿探索。共納入6927篇文獻，本研究主題的科研活動處于活躍上升期；文獻分布期刊超過1600本，為總發(fā)文量最高的期刊；北美和歐洲國家的綜合研究實力較強，學術(shù)影響力較大，但機構(gòu)間合作有待提升；（基因）突變、診斷、管理和風險（因素）為高頻關鍵詞，與行業(yè)標準相關的主題為近年來罕見病RWS的焦點。全球罕見病RWS穩(wěn)步增長，北美和歐洲國家的研究積淀和綜合實力較強，罕見病的生物遺傳學基礎、流行病學情況和臨床診療策略是真實世界證據(jù)應用聚焦的熱點領域，科研質(zhì)量探索和行業(yè)共識梳理是研究前沿。

罕見?。徽鎸嵤澜缪芯?；文獻計量；知識圖譜

罕見病亦稱孤兒病，此類疾病發(fā)病率極低，明確的診療方案極其有限[1-2]。經(jīng)典的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）是評價罕見病診療策略安全性和有效性的金標準，但由于患者資源零散，入組嚴格的RCT在應用于罕見病研究時，其試驗結(jié)果的普適性和嚴謹性往往受到挑戰(zhàn)[3]。真實世界研究（real world study，RWS）填補了理想狀態(tài)下所獲的臨床試驗數(shù)據(jù)與真實醫(yī)療場景中產(chǎn)生的藥物和器械安全性和有效性之間數(shù)據(jù)差異的空白[4]。1993年，Kaplan等首次使用RWS一詞[5]。由于真實世界數(shù)據(jù)（real world data，RWD）的產(chǎn)生和收集過程與醫(yī)療實踐保持統(tǒng)一，挖掘真實世界證據(jù)（real world evidence，RWE）作為罕見病的自然病程和診斷治療等重要循證學證據(jù)研究逐漸受到關注[6-7]。本研究旨在通過文獻計量方法，分析全球罕見病RWS的情況，對該主題的發(fā)展脈絡進行梳理，以期為相關研究的布局提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)檢索日期為2022年7月6日，數(shù)據(jù)來源為美國科學情報研究所的Web of Science（WoS）核心合集文獻。主題檢索式為“（rare disease* OR orphan disease*）and（real world study* OR real world research* OR real world data* OR real world evidence* OR register* OR observational study* OR cohort study* OR case control study* OR cross-sectional study*)”，時間范圍為1993–2021年，選定文獻類型為“Article”和“Reviews”，初篩得到文獻9404篇。經(jīng)主題相符性和論文完整性篩查，最后納入文獻6927篇。

1.2 數(shù)據(jù)處理方法

基于WoS的檢索結(jié)果分析列表，使用WPS表格分析目標文獻在年度發(fā)文量、期刊名稱、研究領域、國家科研實力的情況。通過CiteSpace軟件的機構(gòu)合作和主題詞網(wǎng)絡分析，繪制研究熱點與發(fā)展動向趨勢。主要參數(shù)為：時間切片設置為4，文本處理內(nèi)容為作者關鍵詞，網(wǎng)絡參數(shù)使用默認算法，提取節(jié)點閾值為g-index，網(wǎng)絡裁剪功能區(qū)參數(shù)設定為Pathfinder。

2 結(jié)果

2.1 年度發(fā)文量

全球罕見病RWS歷經(jīng)約20年的緩慢孵育期，自2015年起，該研究主題的科研產(chǎn)量年均增速保持正數(shù)穩(wěn)定增長，該主題的各類科研活動處于活躍上升期。將罕見病RWS的發(fā)文數(shù)量與WoS核心合集中主題檢索為“chronic disease*”的研究產(chǎn)出相比，發(fā)現(xiàn)該相對占比由1993年的0.31%上升至2021年的1.89%，表明罕見病RWS已引起研究人員的注意，見圖1。

該主題研究共覆蓋45個學科分類，占WoS生命科學與生物醫(yī)學大類下75個子分類的六成，其內(nèi)容分支龐雜。腫瘤學、神經(jīng)科學和精神病學、遺傳學和遺傳性為其主要研究方向。兒科的研究產(chǎn)出單篇被引頻次較其他學科分類低，說明兒科分類的文獻平均影響力較其他學科弱，見表1。

圖1 罕見病RWS發(fā)文量及主題占比隨時間變化的趨勢

表1 罕見病RWS學科分類歸屬情況

注：*論文的WoS核心合集研究方向可能存在多個學科分類標簽

2.2 刊物分布情況

納入文獻分布于超過1600本期刊中，發(fā)文總數(shù)排名靠前的10本期刊收錄的文獻數(shù)占文獻總數(shù)的7.94%，見表2。其中，兼具高被引頻次和h指數(shù)，說明該期刊在本研究主題下處于核心位置[8]。收錄文獻少于10篇的期刊數(shù)超過1500本，占文獻總數(shù)的56.72%。

2.3 研究實力分布情況

2.3.1 國家發(fā)文情況 共137個國家參與發(fā)文，1993–2021年間發(fā)文超過300篇的國家以北美、歐洲國家為主，見表3。中國在罕見病RWS中已有積淀，但在質(zhì)量上仍有提升空間。美國在這一領域的科研積累尤為雄厚，但單篇被引頻次與其他國家的差異并不明顯。h指數(shù)顯示，美、英兩國的領域成果較多且平均質(zhì)量高，學術(shù)影響力較強。

2.3.2 機構(gòu)合作網(wǎng)絡 本領域的機構(gòu)合作網(wǎng)絡具有節(jié)點小且分散、節(jié)點同心圓暖色外圈、節(jié)點冷色調(diào)連線龐雜的特點，說明本研究主題下的各機構(gòu)科研效率不高，且合作松散，見圖2。

共2789所研究機構(gòu)參與罕見病RWS。發(fā)文量排名前十的機構(gòu)中，北美院校7所，歐洲院校2所，中國的科研機構(gòu)未上榜。按照發(fā)文總數(shù)排序所得的科研機構(gòu)中介中心性均小于0.1，進一步說明本領域中各機構(gòu)的獨立性強，關鍵節(jié)點機構(gòu)尚未產(chǎn)生，見表4。中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院、復旦大學和首都醫(yī)科大學是目前我國參與這一主題研究較多的科研機構(gòu)。

2.4 研究熱點和前沿動態(tài)

2.4.1 關鍵詞共現(xiàn)分析 文獻關鍵詞的使用頻次和關聯(lián)分析可揭示領域熱點。在排除“罕見病”“孤兒病”“真實世界數(shù)據(jù)”“真實世界研究”和“真實世界證據(jù)”等檢索限定詞后，發(fā)現(xiàn)罕見病RWS的熱點主要集中在：①基礎生物學如基因位點、遺傳突變等；②流行病學如患病情況、風險關聯(lián)等；③疾病診療如鑒別分型、治療策略等，見圖3。關鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡顯示，各節(jié)點的同心圓呈分散狀、大小和色譜差異不明顯，外圍多帶有紅色圓環(huán)（高突現(xiàn)性），說明該領域內(nèi)的各個主題研究有待深入開展，不同關鍵詞間的合作研究有待增強，多數(shù)關鍵詞的首次共被引時間距今較遠。表5列舉了20個經(jīng)詞頻排列后被引頻次超過150次的關鍵詞及其中心性，未見中心性高于閾值0.1的關鍵詞，說明該領域研究仍處啟蒙階段。

表2 罕見病RWS發(fā)文量排名前十的期刊及影響力

表3 罕見病RWS發(fā)文量排名前十的國家

圖2 罕見病RWS研究機構(gòu)合作網(wǎng)網(wǎng)絡

表4 罕見病RWS發(fā)文量排名前十的研究機構(gòu)

圖3 罕見病RWS關鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡

表5 罕見病RWS高頻關鍵詞、中心性及首次出現(xiàn)年份

圖4 罕見病RWS關鍵詞演化圖譜

2.4.2 關鍵詞演化和突現(xiàn)情況 關鍵詞演化顯示知識結(jié)構(gòu)更新進程和領域前沿所在。圖譜顯示，診斷（diagnosis）、處置（management）、兒童（children）等與“疾病診療”和“醫(yī)療應用”緊密關聯(lián)的多數(shù)高頻詞在時間軸上呈現(xiàn)聚集狀態(tài)，說明該領域研究主題高度保守，見圖4。

關鍵詞突現(xiàn)反映出領域研究者的聚焦變化和認知轉(zhuǎn)折。在研究發(fā)展初期，探尋患病人群流行病學規(guī)律、探索基因連鎖的內(nèi)在邏輯是這一領域的重點內(nèi)容。而近10年，隨著研究證據(jù)的積累，部分可遺傳罕見病的發(fā)病機制逐漸清晰，研究者工作聚焦轉(zhuǎn)向科研質(zhì)量提升和行業(yè)共識、指南梳理，見表6。

表6 罕見病RWS關鍵詞突現(xiàn)強度及時間跨度情況

3 討論

3.1 RWD/RWE支撐罕見病研究獲得多國重視

隨著臨床研究加速及醫(yī)療信息化的推廣，RWS以兼顧患者權(quán)益和治療效力及更為貼近臨床實際為優(yōu)勢，在應用方面凸顯出巨大潛力[9-10]。從研究結(jié)果來看，以歐美國家為首的多個國家和地區(qū)在罕見病RWS上駛?cè)肟燔嚨?，這與各國早期密集頒布和實施RWS相關的利好政策相關[11]。美國食品藥品監(jiān)督管理局專門設置“罕見病產(chǎn)品發(fā)展辦公室”，并于2016年啟動自然史研究專項資助計劃，用于了解包括弗里德賴希共濟失調(diào)和天使綜合征在內(nèi)的幾種特定罕見病的病程演化過程[12]。截至2020年，基于自然史研究專項獲批上市的罕見病藥械已超過9個[13]。我國在2011年的實效研究和循證醫(yī)學高峰會議上首次提出“真實世界數(shù)據(jù)填補臨床診療指南與實際空缺”的概念，并于2018年發(fā)布《中國臨床醫(yī)學真實世界研究實施規(guī)范》和《真實世界研究指南》，為RWD/RWE作為評價醫(yī)療器械有效性的依據(jù)提供基本框架[14]。但該框架內(nèi)容尚未明確針對科研人員的實質(zhì)性優(yōu)惠，專項研究經(jīng)費的落地執(zhí)行也有待完善。

3.2 RWD/RWE可在罕見病研究的多個維度進行成果轉(zhuǎn)化

基礎生物學、流行病學及疾病診療是罕見病RWS的聚焦點，其研究進程產(chǎn)生的RWD/RWE被廣泛應用于罕見病病因分析、基因靶向定位、試驗效力評價。此外，RWD/RWE可作為上市后療效再評價的證據(jù)，用以完善基于RCT證據(jù)獲批的醫(yī)療產(chǎn)品療效外推性和人群安全性證據(jù)鏈，還可為緩解罕見病患者招募困難等關鍵研究參數(shù)設計提供指導信息[15-16]。例如，使用機器深度學習算法評估觀察性研究提供的罕見病發(fā)病人群組學數(shù)據(jù)，可為RCT入排條件和樣本量估計等重要研究參數(shù)提供更為精準的估計。RWE還可為創(chuàng)新療法提供新的思路。例如，多國流行病學的研究揭示多發(fā)性硬化癥和阿爾茨海默病與特定人群體內(nèi)營養(yǎng)素缺乏等可修飾因素之間的正向關系[17-18]，由此產(chǎn)生的飲食替代療法或可提升罕見病患者的生存質(zhì)量。RWS應用于罕見病領域具有諸多現(xiàn)實意義，但這一研究方法對數(shù)據(jù)質(zhì)量和領域合作的要求較高。幸運的是，基于共性特征的罕見病研究簇正在形成并被研究者捕獲，罕見病臨床研究網(wǎng)絡、聯(lián)盟的成立，都將為RWD/RWE的跨區(qū)域協(xié)作使用帶來新的契機。

3.3 RWS應用和推廣須重點關注數(shù)據(jù)質(zhì)量和治理內(nèi)容

數(shù)據(jù)治理的目的是通過RWE輔助臨床決策，解決特定診療問題，治理的前提是元數(shù)據(jù)質(zhì)量把控。海量數(shù)據(jù)的“降噪”是高質(zhì)量RWE形成的基礎，而切合實際的統(tǒng)計分析方法是治理閉環(huán)的重要組成部分[19]。與具有完整設計方案的RCT相比，現(xiàn)存RWD來源繁多且存在大量缺失，數(shù)據(jù)庫之間的異質(zhì)性較大，流程管理上也缺乏統(tǒng)一的質(zhì)控標準。雖然諸如美國監(jiān)測、流行病學和結(jié)果數(shù)據(jù)庫等線上注冊庫已經(jīng)形成相對成熟的流程規(guī)范，但初始研究目的異質(zhì)性始終存在，二次數(shù)據(jù)加工和分析時結(jié)論偏倚難以避免。此外，由于數(shù)據(jù)碎片化問題突出，數(shù)據(jù)傳遞過程中的倫理和安全問題備受詬病，高質(zhì)量RWE形成受阻。2021年，美國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《真實世界數(shù)據(jù)評估電子健康記錄和醫(yī)療索賠數(shù)據(jù)，以支持藥品和生物制品的監(jiān)管決策》，提出RWD高效生成RWE的實踐方案[20]。但就目前來看，全球針對RWD治理產(chǎn)生RWS的努力仍處于制定并完善指南和行業(yè)標準的階段，數(shù)據(jù)系統(tǒng)開發(fā)和單元共享仍處于探索期。

綜上，RWS從概念提出到實踐推廣的近30年間，歐美國家通過利好政策，在RWD/RWE應用于罕見病研究和成果轉(zhuǎn)化中起到引領。我國對這一領域的關注度和參與度較高，但產(chǎn)出質(zhì)量仍有提升空間。全球罕見病RWE將長期和廣泛地應用于基因組學關聯(lián)、流行病學表征及臨床診療策略三個方面。受到罕見病特征的影響，機構(gòu)合作熱度不高，完善RWD治理或能提升罕見病研究和成果轉(zhuǎn)化的效率。

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The development status and trend of real world study in rare diseases

Medical Science and Technology Evaluation and Strategic Information Research Center, Institute of Medical Information, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100020, China

To understand overview of the global rare disease real world study (RWS) over the past 30 years.The literatures related to rare diseases RWS in the core literature collection of Web of Science (WoS) database from 1993 to 2021 were screened, the literature metrology results of WoS and CiteSpace software were used to draw the knowledge graph, and the research hotspots and frontier exploration in this field were carried out.A total of 6927 articles were included. The scientific research activities of this research subject were in an active and rising period. Researches were distributed in over 1600 journals, among whichearned the highest number of publications. North American and European countries had strong comprehensive research strength and greater academic influence, but inter-institutional cooperation needed to be improved. Genetic mutation, diagnosis, management and risk factors were high-frequency keywords. Topics related to industry standards had been the focus of rare disease RWS in recent years.The global rare disease RWS is growing steadily, and the research foundation and comprehensive strength of North American and European countries are strong. The biogenetic basis, epidemiological situation and clinical diagnosis and treatment strategy of rare diseases are the hot fields focused on the application of real world evidence, and the research quality exploration and industry consensus combing are the research frontiers.

Rare diseases; Real world study; Bibliometrics; Knowledge graph

R-058

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.22.015

中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-003）

楊淵，電子信箱：yang.yuan@imicams.ac.cn

（2022–12–30）

（2023–07–17）