歐盟草藥藥品注冊評價技術(shù)標準體系研究

瞿禮萍，李秀麗，張廷模，王 梅

·藥事管理·

歐盟草藥藥品注冊評價技術(shù)標準體系研究

瞿禮萍1, 2*，李秀麗2，張廷模2，王 梅3

1. 成都中醫(yī)藥大學(xué) 西南特色中藥資源國家重點實驗室，四川 成都 610037 2. 成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 610037 3. 萊頓大學(xué)生物學(xué)研究所 中藥與天然藥物研究中心，荷蘭 萊頓 2300RA

歐盟在全球植物藥市場的地位舉足輕重，推動更多中成藥尤其是復(fù)方產(chǎn)品進入歐盟藥品市場，對中藥國際化具有重要戰(zhàn)略意義。立足中成藥歐盟市場準入中的注冊評價技術(shù)標準這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，從歐盟相關(guān)法律法規(guī)基礎(chǔ)與技術(shù)標準體系構(gòu)成，以及產(chǎn)品質(zhì)量、安全與有效性評價技術(shù)要求等方面，系統(tǒng)剖析歐盟草藥藥品注冊評價技術(shù)標準特點，并針對歐盟復(fù)方產(chǎn)品的要求進行專門討論。研究結(jié)果對于我國深入認識歐盟草藥藥品監(jiān)管體系內(nèi)涵、搭建中歐植物藥科學(xué)監(jiān)管機制研究的“橋梁”具有良好學(xué)術(shù)價值，對指導(dǎo)和推動中成藥開展歐盟藥品注冊工作具有積極地促進作用。

歐盟；草藥藥品；注冊技術(shù)標準；中成藥；復(fù)方；監(jiān)管科學(xué)

我國自1996年提出中藥國際化戰(zhàn)略以來，取得了積極成效，但中藥以藥品身份出口的比例仍然較低。2021年海關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，中成藥出口量僅占中藥類商品的3.03%[1]。2022年3月國務(wù)院辦公廳印發(fā)《“十四五”中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)劃》，明確指出開展中藥海外藥品市場政策研究、推動中成藥海外藥品注冊依然是未來的重要戰(zhàn)略任務(wù)。歐盟在全球植物藥市場的地位舉足輕重，早在公元前400年已經(jīng)使用草藥或植物藥用于疾病的預(yù)防和治療，民眾接受度高，而且不僅是單方，由2味及以上藥味組成的復(fù)方也有較為普遍的應(yīng)用[2]，開展中成藥歐盟注冊對中藥國際化和中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展具有重要戰(zhàn)略意義。截至目前，我國有5個單方和1個復(fù)方中成藥（逍遙片）在歐盟成員國以草藥藥品（herbal medicinal product，HMP）身份獲批上市[3-4]，標志著中藥歐盟注冊取得階段性突破，但總體數(shù)量仍然十分有限，能更好體現(xiàn)中醫(yī)辨證用藥思想的復(fù)方產(chǎn)品僅有1個，這與滿足臨床用藥需求、切實提高中藥國際影響力尚有較大差距。如何推動更多中成藥尤其是復(fù)方產(chǎn)品進入歐盟藥品市場，仍是中藥國際化研究的重要課題。注冊評價技術(shù)標準是中成藥歐盟市場準入的關(guān)鍵技術(shù)環(huán)節(jié)，但目前鮮見相關(guān)的系統(tǒng)研究。因而，本文擬在綜合分析歐盟有關(guān)法律法規(guī)基礎(chǔ)與注冊評價技術(shù)標準體系構(gòu)成的基礎(chǔ)上，跟蹤歐洲藥品局（Europe medicine agency，EMA）近幾年在HMP監(jiān)管領(lǐng)域的最新進展，深入剖析歐盟HMP質(zhì)量、安全與有效性評價的核心技術(shù)要求特點，以期為推動更多中成藥進入歐盟藥品市場提供指導(dǎo)，亦為有關(guān)部門制定相關(guān)政策提供參考。

1 歐盟相關(guān)法律法規(guī)基礎(chǔ)與注冊評價技術(shù)標準體系的構(gòu)成

根據(jù)歐盟2001/83/EC法令[5]，藥品是用于治療或預(yù)防人類疾病的任何物質(zhì)或組合，或者是通過發(fā)揮藥理學(xué)、免疫學(xué)或代謝作用用于人體恢復(fù)、糾正或改變生理功能或醫(yī)學(xué)診斷的任何物質(zhì)或物質(zhì)組合。在歐盟HMP與化學(xué)藥品一樣同屬于藥品范疇，是以1種或多種草藥材（herbal substances，HS）、1種或多種草藥提取物（herbal preparations，HP），或1種或多種HS與1種或多種HP作為活性組分（active substance，AS）的藥品[6]。其中，HS包括所有未經(jīng)加工的植物全株、片段或切制的植物或其部位、藻類、真菌或苔蘚類；HP是由HS經(jīng)處理得到的制品，制備方法包括萃取、蒸餾、壓榨、分餾、純化、濃縮和發(fā)酵等?？梢?，HMP的法定概念和范圍包括了單方和復(fù)方，這為中成藥開展歐盟藥品注冊提供了基本法律依據(jù)。根據(jù)歐盟法令，無論是單方還是復(fù)方中成藥，均可通過3類HMP身份進入歐盟市場，即作為新型HMP、固有應(yīng)用（well-established use，WEU）HMP進行上市許可（marketing authorisation），以及作為傳統(tǒng)應(yīng)用（traditional use，TU）HMP進行簡化注冊（simplified registration）。其中，新型HMP的AS為全新、無人用歷史的組分；WEU和TU HMP則均具有長期人用經(jīng)驗，前者系在歐盟應(yīng)用超過10年、有充分的科學(xué)文獻證據(jù)，后者系藥用超過30年（含歐盟應(yīng)用＞15年）、有充分的傳統(tǒng)應(yīng)用證據(jù)。從法令層面，歐盟對新型HMP的注冊評價技術(shù)要求與新化學(xué)實體基本一致；對WEU和TU HMP則依據(jù)已有人用經(jīng)驗情況對安全與有效性研究給予了不同程度地減免，但質(zhì)量要求并不受人用經(jīng)驗有無的影響，3類HMP的質(zhì)量要求均一致[7]。

就具體的注冊評價技術(shù)要求而言，除了良好種植和采集質(zhì)量管理規(guī)范（good agricultural and collection practice，GACP）、良好實驗室規(guī)范（good laboratory practice，GLP）、良好生產(chǎn)規(guī)范（good manufacturing practice，GMP）等，歐盟結(jié)合HMP不同于化學(xué)藥品的特點，構(gòu)建了HMP特有的注冊評價技術(shù)標準體系。其中，指南作為EMA與歐盟各成員國藥品主管部門（national competent authority，NCA）技術(shù)協(xié)調(diào)后的官方文件，可指導(dǎo)申請者以最佳方式達到注冊審批要求，是構(gòu)成歐盟HMP評價技術(shù)標準體系的重要組成部分，也對歐盟法令形成了有效補充。在質(zhì)量研究與評價方面，HMP質(zhì)量研究指南[8]和質(zhì)量標準指南[9]是圍繞藥學(xué)研究進行一般性規(guī)定的核心指導(dǎo)性文件，均于2006年首版發(fā)布，目前已修訂3次，最新版本于2022年5月發(fā)布。在安全與有效性評價方面，歐盟早期同樣圍繞HMP的非臨床與臨床評價發(fā)布了核心指南[10-11]，并分別于2019年2月和2017年11月進行了修訂。對復(fù)方HMP的研究與評價不僅應(yīng)遵循前述一般性規(guī)定，亦需滿足歐盟對復(fù)方HMP的特殊要求，包括復(fù)方HMP質(zhì)量研究指南[12]、臨床評價相關(guān)指南[13]。此外，《歐洲藥典》與歐盟草藥專論（European Union Monograph，EUM）分別就HMP質(zhì)量、安全與有效性提供了完整的技術(shù)標準體系，具有法律效力或強推薦性，也是構(gòu)成歐盟HMP注冊評價技術(shù)標準體系的重要內(nèi)容?？紤]技術(shù)指南的系統(tǒng)性和篇幅等問題，本文著重圍繞上述核心指南剖析歐盟HMP的注冊評價技術(shù)要求特點。

2 歐盟草藥藥品質(zhì)量評價技術(shù)要求

歐盟對3類HMP的質(zhì)量要求一致，均需完成通用技術(shù)文件（common technical document，CTD）模塊3的所有藥學(xué)研究。首先是重視源頭，尤其強調(diào)藥材基原、生長地理條件、遵循GACP等。同時，由于大多HMP有效成分不完全清楚，歐盟認為不能僅以特定成分或標記物表征產(chǎn)品AS，應(yīng)將HMP所含的HS、HP整體視為AS，因而要求HS、HP的定性、定量特征均應(yīng)予以界定，并依據(jù)有效成分是否明確將其分為3類：標準類、定量類和其他類。前二者可通過添加輔料和HS/HP混批的方式控制有效成分含量，其他類由于有效成分未知，只能通過分析指標成分進行質(zhì)量控制。HMP的質(zhì)量標準不僅涉及產(chǎn)品，還包括HS和HP，其目的是描述相應(yīng)質(zhì)量特征（尤其與安全、有效性相關(guān)的），而非定性定量分析所有化學(xué)成分。在鑒別方面，應(yīng)通過性狀和顯微鑒別描述HS的特征，區(qū)分可能的摻假物和替代品，并提倡采用指紋圖譜表征AS和HMP的已知有效成分或分析指標成分；在雜質(zhì)方面，歐盟強調(diào)HS、HP、輔料、包裝以及生產(chǎn)過程等各個環(huán)節(jié)均可能產(chǎn)生雜質(zhì)，應(yīng)引起重視，一是重金屬、殺蟲劑和熏蒸劑殘留物、霉菌毒素、微生物污染、吡咯里西啶生物堿等污染物，二是HS、HP產(chǎn)生的可能有毒降解產(chǎn)物，三是生產(chǎn)過程中的殘留溶劑；在含量檢測方面，應(yīng)建立已知活性成分的檢測方法，在活性成分未知的情況下可對分析指標成分進行含量測定，特定情況下甚至允許采用苦味值和膨脹指數(shù)等進行替代。對于復(fù)方HMP而言，理論上應(yīng)對其組成中各個HS、HP進行鑒別、含量測定等，但在實際研究中存在較大困難。因而，在遵循《歐洲藥典》、GMP及上述一般性質(zhì)量要求的基礎(chǔ)上，歐盟尤其強調(diào)復(fù)方HMP的生產(chǎn)工藝設(shè)計和過程驗證、關(guān)鍵工序考察等，通過相應(yīng)生產(chǎn)工藝、過程控制和成品檢測等系列措施盡可能確保復(fù)方HMP的質(zhì)量和批間一致性。

3 歐盟草藥藥品安全與有效性評價技術(shù)要求

歐盟對新型HMP安全與有效性研究的要求與新化學(xué)實體基本一致，均須完成CTD模塊4、5的所有藥理、毒理和臨床試驗研究；由復(fù)方組成的新型HMP亦同固定劑量復(fù)方制劑一樣，須按要求證明復(fù)方相較單味藥應(yīng)用的優(yōu)效性。WEU和TU HMP由于長期的臨床或人用經(jīng)驗，其CTD模塊4、5相應(yīng)研究得到不同程度地減免，具有特殊性，也更符合中成藥的實際。因而，本文重點分析歐盟對WEU和TU HMP的相關(guān)要求。

3.1 非臨床部分

對于CTD的模塊4部分，原則上WEU HMP可采用科學(xué)文獻逐項替代非臨床藥理、毒理各項研究數(shù)據(jù)，TU HMP可采用安全性文獻綜述及專家證據(jù)進行替代，僅在NCA另有要求時補充開展相應(yīng)實驗研究。因而，對于WEU和TU HMP，歐盟要求須對已有的植物療法和傳統(tǒng)草藥手冊與專著、電子數(shù)據(jù)庫等進行廣泛地文獻檢索，對不符合GLP要求的非臨床研究文獻，還應(yīng)評價可靠性。若已有文獻和人用經(jīng)驗“證據(jù)”較為充分，且符合2001/83/EC法令有關(guān)要求，可減免單次與重復(fù)給藥毒性、毒代動力學(xué)、免疫毒性以及局部耐受性實驗研究；若現(xiàn)有資料提示產(chǎn)品無特定風險，可進一步減免安全藥理學(xué)、藥動學(xué)、主要和次要藥效學(xué)研究，但如HMP擬與其他藥品聯(lián)用，則應(yīng)研究討論潛在的藥物相互作用問題。總體上，歐盟WEU和TU HMP以長期應(yīng)用過程中形成的相應(yīng)“證據(jù)”作為非臨床部分的核心支撐內(nèi)容，相應(yīng)地也對WEU HMP的非臨床研究概述、TU HMP的專家報告做出規(guī)定，要求減免前述實驗研究后，現(xiàn)有科學(xué)文獻和人用經(jīng)驗“證據(jù)”依然能證明產(chǎn)品的安全性進行充分地論證。同時，歐盟亦考慮人用經(jīng)驗“證據(jù)”作為非臨床評價基礎(chǔ)的弊端，強調(diào)應(yīng)對臨床上難以觀察的遺傳毒性、生殖毒性和致癌性等風險予以重點關(guān)注，研究討論HMP特定成分的相關(guān)數(shù)據(jù)，并建議至少應(yīng)開展體外遺傳毒性實驗研究。

3.2 臨床部分

WEU HMP可采用科學(xué)文獻（含上市前、上市后研究和涉及相關(guān)內(nèi)容的流行病學(xué)研究）逐項替代CTD模塊5的相應(yīng)臨床試驗數(shù)據(jù)，這類文獻有3大方面的要求：一是類型，可包括對照或非對照臨床研究、隊列或縱貫研究、觀察性研究、病例對照研究和經(jīng)科學(xué)評價的病例報告、專論等；二是質(zhì)量，文獻質(zhì)量與報道的一致性直接關(guān)系能否充分支撐產(chǎn)品的安全與有效性，較陳舊的文獻應(yīng)評估科學(xué)可信度，同時歐盟強調(diào)WEU HMP應(yīng)至少有1項較高質(zhì)量的對照臨床試驗研究文獻；三是報道完整性與連續(xù)性，如受試物特點清晰、足夠病例數(shù)、針對目標適應(yīng)證的確切安全與有效性數(shù)據(jù)、報道時間的連續(xù)性等。當現(xiàn)有文獻無法完全滿足上述要求時，歐盟亦提出了相應(yīng)的補充規(guī)定，如對于相應(yīng)文獻缺乏、無法逐一支撐模塊5研究內(nèi)容的情況，要求對現(xiàn)有科學(xué)文獻是否依然能充分證明產(chǎn)品的安全與有效性進行論證，尤其應(yīng)驗證安全性；又如對于有多個高質(zhì)量科學(xué)文獻但研究結(jié)果存在不一致的情況，應(yīng)運用Meta分析的方法，系統(tǒng)評價產(chǎn)品的安全與有效性。此外，歐盟規(guī)定WEU HMP應(yīng)在歐盟境內(nèi)作為藥品廣泛應(yīng)用超過10年。因而，還須運用各類文獻或資料證明其使用時間，并明確產(chǎn)品臨床應(yīng)用的關(guān)鍵信息數(shù)據(jù)。這類“證據(jù)”包括NCA的批準證明文件、能反映臨床用藥信息的各類草藥手冊與專論、藥品說明書、銷售數(shù)據(jù)及相應(yīng)使用患者數(shù)量等。

TU HMP通常缺乏科學(xué)文獻，歐盟允許其使用專家證據(jù)或安全性綜述，證明產(chǎn)品基于傳統(tǒng)應(yīng)用的合理療效及安全性，尤其是證明在正常使用下是無害的。TU HMP可使用的文獻“證據(jù)”包括NCA批準文件的信息摘錄、醫(yī)學(xué)和毒理學(xué)文獻、各類草藥相關(guān)手冊與專著、官方專家委員會或?qū)W術(shù)團體發(fā)布的報告或?qū)Ｕ?、官方藥典以及標簽與說明書、銷售金額與銷量、上市后研究資料等。其中，歐盟專門強調(diào)了這類文獻“證據(jù)”的時間特性，一是應(yīng)證明藥用時長超過30年（含在歐盟15年以上），但并不強制要求必須曾作為藥品獲批，只要相關(guān)產(chǎn)品的醫(yī)療應(yīng)用特點滿足2001/83/EC法令第1（2）和第2（1）條藥品的定義與范圍即可；二是應(yīng)體現(xiàn)近期應(yīng)用和連續(xù)使用的特點，若僅有多年前的文獻資料，則會引起對產(chǎn)品療效或安全性的質(zhì)疑?？紤]上述“證據(jù)”在實際中可能存在信息不完整甚至相互矛盾的情況，歐盟強調(diào)所有信息來源應(yīng)盡可能公開透明，以便于NCA綜合分析、明確產(chǎn)品的合理應(yīng)用信息，即適應(yīng)證、劑型與規(guī)格、劑量及與安全使用有關(guān)的特定信息。

4 討論

4.1 歐盟評價草藥藥品“三性”的特點

質(zhì)量可控、安全性與有效性是藥品3大基本屬性，亦常被簡稱為藥品“三性”。在HMP的質(zhì)量研究與評價方面，歐盟強調(diào)其來自生物資源，成分十分復(fù)雜，且受生長條件、加工生產(chǎn)過程、提取溶劑、藥材提取率（drug extract ratio，DER）等多方面因素的影響，產(chǎn)品AS應(yīng)視為HMP所含的HS、HP整體，而非特定化學(xué)成分，進而在質(zhì)量研究和質(zhì)量標準制定上應(yīng)將定性、定量分析前移至HS、HP甚至起始物料，并強調(diào)應(yīng)通過加工生產(chǎn)過程和相應(yīng)質(zhì)量參數(shù)予以界定。也鑒于此，歐盟對HMP的質(zhì)量要求具有“靈活性”的特點，允許HMP的組分存在一定浮動范圍：對于來自同一植物同一藥用部位的藥材，若采用相似溶劑進行提取，歐盟允許DER在一定范圍浮動，如Dormeasan Valerian-Hops Drops中2味藥材的DER分別為1∶10～11、1∶12～13[14]。對于WEU和TU HMP這2類具有人用經(jīng)驗的產(chǎn)品，其相關(guān)HP所采用提取溶劑的濃度亦允許一定波動[15]；對于復(fù)方WEU和TU HMP來說，在能證明剩余藥味組成的安全與有效性的基礎(chǔ)上，甚至允許縮減藥味，如逍遙片在荷蘭藥品注冊過程中去除了原方中的茯苓和薄荷[4]。

在安全與有效性評價方面，歐盟針對WEU和TU HMP制定了符合植物藥長期人用歷史特點的評價標準體系，依據(jù)人用特點和應(yīng)用過程中所產(chǎn)生“證據(jù)”的科學(xué)性程度，對模塊4、5的研究內(nèi)容進行分類要求；其核心原則是認可HMP的人用歷史，認為人用經(jīng)驗“證據(jù)”代表著當時植物藥領(lǐng)域的最先進技術(shù)水平，盡管可能已不符合當前的方法學(xué)要求和報告標準，但經(jīng)過質(zhì)量和可信度評價后依然可用于論證產(chǎn)品的安全與有效性，并以此對研究數(shù)據(jù)予以不同程度的減免。需要注意的是，歐盟減免WEU和TU HMP動物實驗與臨床研究的初衷是避免盲目重復(fù)研究和資源浪費，并不代表對安全與有效性要求的降低。歐盟亦考慮這類人用經(jīng)驗文獻“證據(jù)”在揭示特殊毒性方面的局限性，提出了非臨床研究數(shù)據(jù)的最低要求[10]；強調(diào)“證據(jù)”的多樣性和系統(tǒng)性，即WEU HMP的科學(xué)文獻不僅應(yīng)包括上市前的非臨床和臨床研究文獻，更應(yīng)涵蓋藥物警戒數(shù)據(jù)、上市后研究、流行病學(xué)研究等，同時不僅應(yīng)至少包含1項高質(zhì)量臨床研究文獻，也強調(diào)廣泛、多樣“證據(jù)”體系的系統(tǒng)支撐；TU HMP的非臨床概述和專家報告，亦須通過傳統(tǒng)應(yīng)用證據(jù)和安全性綜述，系統(tǒng)地論證在減免相應(yīng)實驗研究的基礎(chǔ)上仍能揭示產(chǎn)品的安全性。

4.2 歐盟評價復(fù)方草藥藥品的特點

從前述對HMP相關(guān)法律法規(guī)基礎(chǔ)的分析可以看出，歐盟法令對藥品、HMP的法定定義和范疇不僅包括單方，也涉及復(fù)方產(chǎn)品。從注冊評價技術(shù)標準體系層面看，歐盟亦考慮復(fù)方相較單方產(chǎn)品的特殊性，專門針對復(fù)方HMP的質(zhì)量研究和臨床評價問題制定了技術(shù)指南[12-13]。歐盟復(fù)方HMP的研究與評價不僅遵循前述一般性規(guī)定，也應(yīng)重視其圍繞復(fù)方產(chǎn)品特點制定的特殊要求。在質(zhì)量方面，歐盟考慮復(fù)方HMP在研究與生產(chǎn)實際中難以逐一定性、定量分析各組成藥味，尤其強調(diào)生產(chǎn)工藝設(shè)計、過程驗證、關(guān)鍵工序考察等，以盡可能通過一系列綜合措施確保產(chǎn)品質(zhì)量和批間一致性。在安全與有效性評價方面，歐盟亦結(jié)合復(fù)方HMP的物質(zhì)構(gòu)成特點，不再采用固定劑量復(fù)方制劑去驗證復(fù)方相較單方應(yīng)用優(yōu)效性的評價思路，而是重視對產(chǎn)品所含各組分在復(fù)方中所發(fā)揮作用的論證，重視復(fù)方應(yīng)用的合理性“證據(jù)”。其中，對復(fù)方WEU HMP合理性（rationale）的論證，歐盟強調(diào)應(yīng)基于包括臨床試驗、流行病學(xué)研究、藥理學(xué)研究等在內(nèi)的科學(xué)文獻；對復(fù)方TU HMP的要求，又進一步降低為采用相應(yīng)復(fù)方長期應(yīng)用的“證據(jù)”論證其基于傳統(tǒng)應(yīng)用的合理性（plausibility）。與此同時，在降低對復(fù)方HMP優(yōu)效性研究論證要求的情況下，歐盟在復(fù)方HMP效益/風險評價中尤其重視對安全性的評估?？傮w而言，歐盟針對復(fù)方HMP的規(guī)定，為以復(fù)方應(yīng)用為主的中成藥開展歐盟注冊提供了法律依據(jù)，亦從研究與評價技術(shù)層面提供了可行路徑。

4.3 EUM在注冊評價技術(shù)標準體系中的作用

EUM是EMA科學(xué)評價草藥已有安全性與有效性相關(guān)資料后的技術(shù)協(xié)調(diào)文件[16]，為WEU和TU HMP提供了關(guān)于安全性與有效性評價的重要基礎(chǔ)與標準，與《歐洲藥典》共同構(gòu)成了歐盟HMP“三性”評價的完整技術(shù)標準體系。更重要的是，EUM在2004/24/EC法令中與WEU和TU HMP的注冊審批進行了法定關(guān)聯(lián)，可直接用以替代CTD模塊4、5中非臨床藥理、毒理及臨床研究相關(guān)內(nèi)容，并在NCA的審批過程中具有強推薦性質(zhì)，NCA需充分考慮并遵循相應(yīng)EUM的內(nèi)容與結(jié)論。截至2021年7月，EMA已經(jīng)發(fā)布166個EUM[17]，為促進歐盟范圍內(nèi)HMP安全與有效性評價標準的協(xié)調(diào)統(tǒng)一發(fā)揮了重要促進作用。根據(jù)課題組前期的統(tǒng)計，歐盟上市的WEU和TU HMP中，分別有77.10%、69.8%的注冊申請在獲批前已經(jīng)建立了相應(yīng)EUM；從歷年EUM與產(chǎn)品獲批數(shù)量的動態(tài)變化看，二者也表現(xiàn)出明顯的相關(guān)性[3]。同時，歐盟發(fā)布的166個EUM中，盡管單方占絕大多數(shù)，也包括了5個復(fù)方EUM，尤其是近年歐盟十分重視復(fù)方EUM的評價，將其正式列入了EMA最新工作日程[18]，這將有助于推動更多復(fù)方產(chǎn)品在歐盟的市場準入。

值得注意的是，在EMA發(fā)布的復(fù)方EUM中有3個為復(fù)方草藥茶，分別是species diureticae、species sedativae和species amarae，包含的草藥數(shù)量分別為13、5和8個[19-21]。其中，species diureticae和species amarae的AS是由其中的任選7味草藥組成，species sedativae由其中任選4味及以下數(shù)量的草藥組成。鑒于EUM在HMP注冊審批中的應(yīng)用價值與促進作用，這類復(fù)方草藥茶EUM對推動更多復(fù)方HMP的市場準入具有積極的意義。更重要的是，這類體現(xiàn)草藥在復(fù)方應(yīng)用過程中存在藥味加減變化特點的新型EUM的制定，不僅體現(xiàn)了EUM在HMP安全與有效性評價的技術(shù)標準地位，而且再次驗證了歐盟HMP組分“靈活性”的特點[22]，并提出了簡化復(fù)方產(chǎn)品上市審批的全新模式，體現(xiàn)了歐盟針對HMP獨特特點制定的注冊評價標準體系正日趨成熟，標志著歐盟對HMP的監(jiān)管正邁入新的發(fā)展階段。

5 結(jié)語

歐盟自2004/24/EC法令實施以來，逐漸建立了完備的HMP監(jiān)管體系。為適應(yīng)近10余年來HMP領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展、吸取2004/24/EC法令實施多年的經(jīng)驗教訓(xùn)，EMA近幾年陸續(xù)修訂了早期發(fā)布的核心技術(shù)指南。本文聚焦中成藥歐盟市場準入中注冊評價技術(shù)標準這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，系統(tǒng)分析了HMP注冊相關(guān)法律法規(guī)基礎(chǔ)，揭示了技術(shù)指南、EUM與《歐洲藥典》以及GACP、GLP、GMP等相關(guān)規(guī)范是歐盟HMP注冊評價技術(shù)標準體系的核心構(gòu)成部分；并在此基礎(chǔ)上跟蹤EMA在HMP監(jiān)管領(lǐng)域的新進展，重點圍繞最新的核心技術(shù)指南對歐盟HMP質(zhì)量、安全與有效性評價的技術(shù)要求特點進行了系統(tǒng)剖析，尤其是針對歐盟復(fù)方HMP的要求做了專門討論。中成藥在開展歐盟藥品注冊的過程中，應(yīng)密切結(jié)合本研究結(jié)果，實時關(guān)注歐盟相應(yīng)技術(shù)指南的動態(tài)更新情況，有針對性地組織產(chǎn)品質(zhì)量、安全與有效性的相關(guān)研究和申報資料的準備工作。與此同時，EMA正逐步重視包括中藥在內(nèi)的非歐盟地區(qū)EUM的評價制定工作[23]，這將為中成藥歐盟藥品注冊帶來更多機遇。國內(nèi)中藥企業(yè)和相關(guān)方應(yīng)重視在中藥科學(xué)研究與注冊監(jiān)管等方面，加強與科學(xué)界、EMA及歐盟各成員國NCA的多方協(xié)作和溝通交流，力求為產(chǎn)品開展歐盟藥品市場準入提供更充分的科學(xué)證據(jù)、人用經(jīng)驗“證據(jù)”和監(jiān)管科學(xué)保障。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 李輝, 于志斌. 2021年中藥進出口形勢分析及未來展望 [J]. 中國現(xiàn)代中藥, 2022, 24(10): 2004-2009.

[2] Keck M E, Nicolussi S, Spura K,. Effect of the fixed combination of valerian, lemon balm, passionflower, and butterbur extracts (Ze 185) on the prescription pattern of benzodiazepines in hospitalized psychiatric patients—A retrospective case-control investigation [J]., 2020, 34(6): 1436-1445.

[3] 瞿禮萍, 王梅, 鄒文俊. 歐盟草藥藥品注冊管理現(xiàn)狀與中藥歐盟注冊策略 [J]. 中草藥, 2021, 52(20): 6135-6143.

[4] Wang Q, Gao S H, Zhang W S,. Traditional use and safety evaluation of combination traditional Chinese medicine in European registration: With XiaoYao Tablets as an example [J]., 2022, 77(3): 125-130.

[5] The European Parliament and the Council of the European Union. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use [EB/OL]. [2001-11-06]. https://eur-lex. europa. eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32001L0083&from=EN.

[6] The European Parliament and the Council of the European Union. Directive 2004/ 24/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending, as regards traditional herbal medicinal products, Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use [EB/OL]. [2004-04-30]. https:// eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX: 32004L0024&from=EN.

[7] The European Parliament and the Council of the European Union, 2003. Commission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use [EB/OL]. [2003-06-27]. https://eur-lex.europa.eu/ legal- content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32003L0063&from=EN.

[8] European Medicines Agency. Guideline on quality of herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products. [EB/OL]. [2022-01-18]. https://www.ema.europa. eu/en/documents/scientific-guideline/final-guideline-quality- herbal-medicinal-products/traditional-herbal-medicinal-products-revision-3_en.pdf.

[9] European Medicines Agency. Guideline on specifications: Test procedures and acceptance criteria for herbal substances, herbal preparations and herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products [EB/OL]. [2022-01-18]. https://www.ema.europa.eu/en/documents/ scientific-guideline/guideline-specifications-test-procedures- acceptance-criteria-herbal-substances-herbal-preparations/ traditional-herbal-medicinal-products-revision-3_en.pdf.

[10] European Medicines Agency. Guideline on non-clinical documentation in applications for marketing authorisation/ registration of well-established and traditional herbal medicinal products [EB/OL]. [2018-09-25]. https://www. ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-non- clinical-documentation-applications-marketing-authorisation/ registration-well-established-traditional-herbal-medicinal- products-revision-1_en.pdf.

[11] European Medicines Agency. Assessment of clinical safety and efficacy in the preparation of EU herbal monographs for well-established and traditional herbal medicinal products [EB/OL]. [2017-09-19]. https://www.ema. europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-assessment-clinical-safety-efficacy-preparation-eu-herbal- monographs-well-established_en.pdf.

[12] European Medicines Agency. Guideline on quality of combination herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products [EB/OL]. [2008-06-23]. https://www. ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline- quality-combination-herbal-medicinal-products/traditional- herbal-medicinal-products_en.pdf.

[13] European Medicines Agency. Guideline on the clinical assessment of fixed combinations of herbal substances/ herbal preparations [EB/OL]. [2006-01-11]. https://www. ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-clinical-assessment-fixed-combinations-herbal-substances/ herbal-preparations_en.pdf.

[14] Health Products Regulatory Authority. Summary of product characteristics [EB/OL]. [2019-05-01]. https:// www.hpra.ie/img/uploaded/swedocuments/Licence_TR2309- 005-001_10082022094435.pdf.

[15] European Medicines Agency. Regulatory Q&A on herbal medicinal products [EB/OL]. [2021-08-16]. https://www. ema. europa. eu/en/documents/other/regulatory-questions-answers-herbal-medicinal-products_en.pdf#:～:text=According%20to%20Regulatory%20Q%26A%20on%20herbal%20medciina%20lproducts,extraction%2C%20distillation%2C% 20expression%2C%20fractionation%2C%20purification% 2C%20concentration%20or%20fermentation.

[16] Qu L, Zou W, Wang Y,. European regulation model for herbal medicine: The assessment of the EU monograph and the safety and efficacy evaluation in marketing authorization or registration in member states [J]., 2018, 42: 219-225.

[17] European Medicines Agency. Uptake of the traditional use registration scheme and implementation of the provisions of Directive 2004/24/EC in EU Member States [EB/OL]. [2017-04-18]. https://www.ema.europa.eu/en/documents/ report/uptake-traditional-use-registration-scheme-imple-mentation-provisions-directive-2004/24/ec-european-union- member-states_en.pdf.

[18] European Medicines Agency. Committee on herbal medicinal products: work plan 2022 [EB/OL]. [2023-03-22]. https://www. ema. europa. eu/en/documents/work-programme/hmpc-work-plan-2022_en.pdf.

[19] European Medicines Agency. European Union herbal monograph on Species diureticae Final [EB/OL]. [2017-03-28]. https://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-monograph/final-european-union-herbal-monograph-species- diureticae_en.pdf.

[20] European Medicines Agency. European Union herbal monograph on species sedativae final [EB/OL]. [2020-11-18]. https://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-monograph/final-european-union-herbal-monograph-species-sedativae_en.pdf.

[21] European Medicines Agency. European Union herbal monograph on species amarae final [EB/OL]. [2020-11-18]. https://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-monograph/final-european-union-herbal-monograph-species-amarae_en.pdf.

[22] Qu L, Li X, Xiong Y,. Opportunities and hurdles to European market access for multi-herbal traditional Chinese medicine products: An analysis of EU regulations for combination herbal medicinal products [J]., 2022, 186: 106528.

[23] Peschel W, Alvarez B M. Harmonised European standards as a basis for the safe use of herbal medicinal products and their marketing authorisation in European Union Member States [J]., 2018, 32: 275-293.

Study on technical guidelines and standards for registration and evaluation of herbal medicinal products in European Union

QU Li-ping1, 2, LI Xiu-li2, ZHANG Ting-mo2, WANG Mei3

1. State Key Laboratory of Southwestern Characteristic Chinese Medicine Resources, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610037, China 2. School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610037, China 3. Center for Chinese Medicine and Natural Compounds, Institute of Biology, Leiden University, Leiden 2300RA, Netherlands

The European Union (EU) plays an important role in the global botanical medicine market, and promotes more Chinese patent medicine, especially compound products to enter the EU pharmaceutical market , which is of great strategic significance for the internationalization of traditional Chinese medicine (TCM). Based on the key link of the technical standards for registration and evaluation of Chinese patent medicine in EU market access, this paper systematically analyzes the characteristics of the technical guidelines and standards for the registration and evaluation of herbal medicinal products in EU from the aspects of the basis and core composition of relevant EU laws and technical regulations, as well as the technical requirements for product quality, safety and effectiveness evaluation, and specifically discusses the requirements for EU compound products. The research results have good academic value for China to further understand the connotation of the EU herbal medicine regulatory system and build a “bridge” for the research of the scientific regulatory mechanism of plant medicines in China and Europe, and have a positive role in guiding and promoting the development of pharmaceutical registration of proprietary Chinese patent medicines in the EU.

European Union; herbal medicinal products; registration technical standard; Chinese patent medicine; compound prescription; regulatory science

R288

A

0253 - 2670(2023)14 - 4762 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.14.035

2023-03-11

國家社會科學(xué)基金青年項目（18CGJ036）；成都中醫(yī)藥大學(xué)“杏林學(xué)者”學(xué)科人才科研提升計劃傳承創(chuàng)新專項（CCYB2022008）

瞿禮萍，副教授，主要從事藥品監(jiān)管科學(xué)及中藥國際化研究。E-mail: quliping@cdutcm.edu.cn

[責任編輯 潘明佳]