2例乳腺癌患者化療后發(fā)生MLL基因重排急性白血病的診斷及治療

許國發(fā)，張琪松，譚永紅，王偉，馬洪波，幸娟霞，童富云，楊在亮

重慶大學附屬涪陵醫(yī)院腫瘤血液科，重慶 400800

急性白血?。╝cute leukemia，AL）是常見的造血干細胞惡性克隆性疾病。繼發(fā)性白血?。╯econdary leukemia）是一種可辨認的急性白血病亞型，常繼發(fā)于化學療法（化療）、放療或特殊環(huán)境或職業(yè)接觸。與原發(fā)性AL 比較，繼發(fā)性白血病的預后更差。近年，實體腫瘤治療后繼發(fā)白血病的病例報道逐漸增多［1］。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，手術聯(lián)合放化療綜合治療后部分患者的生存期較長。但由于放化療治療容易損傷正常造血干細胞及免疫細胞，導致細胞基因重排突變，故乳腺癌化放療相關性白血病發(fā)病率逐年升高。目前，乳腺癌治療后繼發(fā)白血病尚未引起臨床醫(yī)師的重視，關于乳腺癌治療后繼發(fā)MLL 基因重排的AL 相關報道較少。因此，我們回顧性分析了重慶大學附屬涪陵醫(yī)院近期收治的2 例乳腺癌治療后繼發(fā)MLL 重排AL 患者的臨床資料，總結其臨床特征及有效治療方法，旨在提高臨床醫(yī)師對乳腺癌治療后繼發(fā)MLL重排AL的認識。

1 資料分析

例1，女，50 歲，2019 年11 月因右乳包塊于重慶市某婦幼保健院行彩超檢查結果為右乳10～11 點方向實質性占位（BIRADS-4a 類），腫塊穿刺活檢病理結果為浸潤性癌，考慮為浸潤性小葉癌。2019 年11月22日于我院乳甲外科入院，行右側乳腺癌改良根治術，腫瘤分期為pT2N3M0Ⅲc 期；術后以“AC-＞T： 表柔吡星140 mg+環(huán)磷酰胺900 mg-＞多西他賽140 mg”方案輔助化療8 次。于2020 年8 月11 日開始行調強放療，計劃靶體積PTV（右側胸壁、右鎖骨上下區(qū)）D95 49 Gy/25 f/5 W；PTV-L（右側內乳）D95 50 Gy/25 f/5 W。2020 年9 月—2021 年8 月行17 次曲妥珠單抗維持治療。后口服“來曲唑”治療，未返院復查。2022 年2 月18 日（乳腺癌診斷后27 個月，化療后19個月，靶向治療后6個月）正常體檢時血常規(guī)檢查可見：白細胞22.9×109/L、血紅蛋白 73 g/L、血小板 60×109/L，鏡下檢查可見原幼細胞。2022 年2月19日入住我科，進一步骨髓細胞學檢查結果為：骨髓增生極度活躍，原幼單核細胞約占89.5%。根據(jù)骨髓細胞形態(tài)及化療染色結果，考慮為急性髓系白血病AML（AML-M5）。（外送金域醫(yī)學檢驗）骨髓細胞學檢查后診斷為急性單核細胞白血?。‵AB，M5b）。骨髓流式細胞學檢查結果：約87.2%異常單核細胞，免疫表型為CD34-，CD117+少量，HLADR+，CD4+，CD11b+部分，CD13+少量，CD14+少量，CD15+部分，CD33+，CD36+，CD56+部分，CD64+，考慮為AML-M5b。遺傳學基因突變檢查結果：MLL/AF9 陽性伴FLT3-TKD p. L812V 突變（突變頻率為10.6%）、KRAS p. A146T 突變（突變頻率為1.7%）。染色體：48，XX，+8，+9，t（9；11）（p22；q23）。明確診斷為“急性髓系白血病M5 型，高危組”，予羥基脲降細胞、行IA 方案（伊達比星第1 天 20 mg，第2、3 天10 mg 第1～7 天每12 小時口服阿糖胞苷 100 mg），化療第29天骨髓穿刺后骨髓細胞學檢查結果：完全緩解（CR）伴微小殘留病灶（Molecular Residual Disease，MRD）陰性，因經濟原因患者拒絕行異基因造血干細胞移植，2022年4月3日行原方案治療。5 月12日采用EA方案治療：第1～5天依托泊苷 100 mg+第1、3、5天每12小時阿糖胞苷1 g。2022年6月21日采用IA方案治療：第1～3天伊達比星 10 mg，第1、3、5天每12小時口服阿糖胞苷1 g。2022年8月6日采用EA方案治療，復查時持續(xù)MRD陰性，化療后白細胞低至0.02×109/L，血小板1×109/L。期間行4 次三聯(lián)鞘注（地塞米松+甲氨蝶呤+阿糖胞苷）預防中樞白血病。2022年8月22日患者因感染性休克、腦出血死亡。

例2，女，48歲，2019年10月18日因“右乳包塊6年”入住我院乳腺外科，彩超結果為右乳11～2 點方向團塊（BIRADS-4C 類）。右乳腫物穿刺病理活檢結果為浸潤性導管癌。行AC-＞T 方案（表柔比星120 mg d1，環(huán)磷酰胺800 mg d1，序貫多西他賽90 mg）新輔助化療8次。2020年4月17日行右側乳房改良根治術，術后病理組織活檢結果：（右乳）浸潤性導管癌；（腋窩）淋巴結5 枚中1 枚見癌組織轉移（1/5）。術后明確診斷為右乳浸潤性導管癌（ypT2N1MO ⅡB 期）。術后未行輔助化放療，口服來曲唑治療至今。2022 年4 月21 日（乳腺癌診斷后30 個月，末次化療后13 個月）患者因“尿路結石、感染”至我院泌尿外科查血常規(guī)提示：白細胞2.19×109/L、血小板76×109/L、血紅蛋白104 g/L。2022 年5 月27 日患者因多發(fā)瘀斑就診于我院，血常規(guī)檢查結果：白細胞1.06×109/L、血小板18×109/L、血紅蛋白83 g/L，（外送金域醫(yī)學檢驗）骨髓細胞學檢查后診斷為ALL-L2（原幼淋巴細胞占有核細胞（ANC）的70.5%。骨髓流式細胞學檢查結果：符合B-ALL 免疫表型。原始/幼稚B 淋巴細胞占ANC 總數(shù)67.59%，表達CD19、HLA-DR、CD33 少量，CD34、cCD79a 部分，CD22、CD38、sIgM 少量，CD45Dim。遺傳學基因突變檢查結果：MLL/AF4 融合基因陽性。予P-CIOD 方案化療：第1～3 天吡喃阿霉素 40 mg +第1 天環(huán)磷腺胺 1g+第1 天長春地辛 4 mg+第1～7天地塞米松20 mg+第1、14 天培門冬酶 3750 IU，化療第27 天骨髓穿刺后骨髓細胞學檢查結果：CR。拒絕造血干細胞移植，2022 年7 月8 日再次采用PCIOD 方案治療，8月9日采用CAM 方案治療，9月15日采用CHOP 方案治療，10 月19 日行HD-MTX 方案治療，期間行三聯(lián)鞘注預防中樞白血病5 次。隨訪至2022 年11 月15 日，患者仍MRD 陰性存活，生存期6個月。

2 討論

治療后繼發(fā)的急性白血病被稱為治療相關性急性白血?。╰-AL）［2］，治療相關性髓系惡性腫瘤（t-MN）占所有急性髓系白血病（AML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）和骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性腫瘤（MDS/MPN）的10%～20%［3］。從細胞毒性治療到t-AML 發(fā)生的中位潛伏期為63 個月［2-3］，烷化劑或放療后5～7 年發(fā)生t-AML，拓撲異構酶II 抑制劑導致平衡易位的白血病潛伏期為2～3 年［4］。T-AL 發(fā)生與既往使用DNA 損傷制劑［烷化劑（鉑類、白消安、環(huán)磷酰胺、氯霉素、美法蘭等）、拓撲異構酶抑制劑（蒽環(huán)類藥物、依托泊苷等）、抗代謝藥物、核苷類似物（氟達拉濱）］、其他藥物［來那度胺、聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑、肽受體放射性核素療法等］［2，5］、化療劑量強度、放療、年齡、共病負擔等因素相關。本研究2 例治療相關性急性白血病均使用了烷化劑（環(huán)磷酰胺）和拓撲異構酶Ⅰ抑制劑（蒽環(huán)類藥物），且病例1曾行放射治療，2例患者均暴露于諸多致病因素下，最終導致治療相關性急性白血病發(fā)生。乳腺癌治療后易繼發(fā)白血病。接受化療的乳腺癌中發(fā)生AML 的累積風險為0.2%，比普通人群增加3.5 倍［6］。本研究中先后診治的2 例t-AL 均繼發(fā)于乳腺癌，說明乳腺癌治療后易致t-AL。

治療相關性急性淋巴細胞白血?。╰-ALL）比t-AML 少見，約為1：9 或1：4，提示正常的髓系祖細胞更容易受到化療或放療的誘變效應的影響。SHIVAKUMAR 等［7］的研究提示t-ALL 以B 細胞表型為主，常見的核型異常為11q23 異位（MLL 重排）、t（9；22）和復雜核型。t-ALL中具有未成熟前B細胞免疫表型的CD10 陰性白血病細胞多于原發(fā)性ALL［8］。本研究先后各發(fā)現(xiàn)1 例繼發(fā)性AML 和ALL 可能存在時間上的巧合，與樣本量較小相關。病例2 治療相關性ALL 中免疫表型表達CD19，不表達CD10，說明在伴有MLL 重排，特別是t（4；11）易位的ALL 病例中，白血病細胞通常具有B 細胞免疫表型，CD19和CD15陽性，CD10和CD24陰性［9］。

MLL 重排占成人AML 的5%～10%和ALL 的6%［10］。除MLL-AF9 外，其他MLL（11q23）重排是公認的急性白血病不良預后因素。MLL重排t-AML在使用拓撲異構酶Ⅱ抑制劑［13］的化療方案治療1～3年后，且通常在女性中發(fā)生。 MENGHRAJANI 等［10］研究了63 例伴有11q23 位點易位的成年AML 患者，其中31 例既往患有惡性腫瘤，14 例患有乳腺癌， 22例接受了基于蒽環(huán)類藥物的全身化療。提示經蒽環(huán)類藥物化療后乳腺癌是發(fā)現(xiàn)治療相關性MLL 重排AML 的重要原因。既往接受過細胞毒性化療的患者的MLL 基因伴侶主要為9p22 或19p13，前者占t-AML 的11%，僅占原發(fā)AML 的1%。本研究2 例白血病患者，符合上述多數(shù)發(fā)病特點：女性，50 歲左右，治療后2+年后發(fā)病，合并MLL 基因重排。所不同的是病例1中伴侶基因是繼發(fā)性MLL重排白血病的最常見的AF9 基因，而病例2 伴侶基因為AF4，AF4 似乎不是t-ALL 的常見伴侶基因，而是原發(fā)性ALL 常見伴侶基因，尚有待于后續(xù)進一步研究。病例1 中，AF9 中風險易位伙伴的優(yōu)勢可能部分解釋了患者首次治療后達MRD 陰性。研究提示與血液系統(tǒng)疾病繼發(fā)的AML（sAML）相比，在t-MN 中DNMT3A、FLT3、NPM1 和NRAS 突變的頻率更高，ASXL1、BCOR、RUNX1 和SRSF2 等“次要型突變”明顯更少［12］。本研究病例1 合并FLT3、KRAS 突變也應證了上述遺傳學異常，遺憾的是病例2 因經濟原因未行高頻突變基因檢測。

治療相關性急性白血病的治療方式仍多是參照原發(fā)性急性白血病。CPX-351被美國食品和藥物管理局批準用于治療t-AML。維奈克拉與去甲基化藥物聯(lián)合使用時，對包括sAML 在內的高危AML 亞組有效，但對攜帶FLT3， RAS和TP53突變的患者預后較差。廣東省婦幼保健院用抗-CLL1 的嵌合抗原T細胞成功治療了一位繼發(fā)于B-ALL 后的伴有MLL重排、RUNX1 R204P 和WT1 s381fs 的AML 患者，并實現(xiàn)了形態(tài)學、免疫表型和分子方面的完全緩解10月余［11］。美國DONEY 等［12］對比乳腺癌治療相關的惡性血液腫瘤（包括AML 和ALL）與同期行異基因造血干細胞移植無乳腺癌病史的患者，提示所有移植結果相似；多數(shù)學者推薦t-AML/ALL 獲得完全緩解后，行異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）。本研究2 例患者在首次常規(guī)方案化療后均達到MRD 陰性，但因經濟原因均放棄行allo-HSCT。繼發(fā)性AL在標準誘導化療時，始終與較差的預后相關［13］。因此，許多學者認為，根據(jù)診斷時遺傳異常模式對t-AL進行治療將比臨床常規(guī)治療更有意義。

綜上所述，中年發(fā)病的女性浸潤性乳腺癌患者，采用表柔比星、環(huán)磷酰胺及多西他賽等藥物進行化療后，易發(fā)生繼發(fā)MLL重排AL。常規(guī)方案治療乳腺癌繼發(fā)MLL 重排AL 的效果較好，患者均可維持MRD陰性。