先天性中樞性低通氣綜合征的診斷及治療（附6例分析）

張芳萍，李躍，黃恒，寧偉偉

1 青島大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室，山東青島 266000；2 青島大學(xué)附屬醫(yī)院手足外科

先天性中樞性低通氣綜合征（Congenital Central Hypoventilation Syndrome，CCHS）是一種以呼吸中樞的代謝控制障礙為特征的常染色體不完全顯性遺傳疾病。CCHS 在一般人群中的發(fā)病率尚不清楚，有文獻(xiàn)［1］報(bào)道在活產(chǎn)嬰兒發(fā)病率為1/200 000～150 000。CHS 好發(fā)于新生兒期，多數(shù)患兒出生后第1天即發(fā)病，少數(shù)患兒于兒童期甚至成人時(shí)期發(fā)病。類似配對(duì)同源基因 （paired-like homeobox gene 2B，PHOX2B）是CCHS 的主要致病基因。PHOX2B基因突變分為兩大類，第一類為丙氨酸重復(fù)擴(kuò)展突變雜合體（polyalanine repeat expansion mutation，PARM），正常人的PHOX2B等位基因會(huì)有一段20個(gè)丙氨酸重復(fù)（基因型為 20/20），而CCHS患者中突變的等位基因重復(fù)擴(kuò)增丙氨酸范圍為 12～39 bp，即其丙氨酸重復(fù)次數(shù)為24 到33 次，20/25、20/26 和 20/27 型最常見(jiàn)［2］，而20/27～33 基因型患者的病情相對(duì)較重。第二類突變?yōu)榉潜彼嶂貜?fù)擴(kuò)展突變（non—PARM，NPARM），包括錯(cuò)義、無(wú)義、移碼突變和終止子突變，少數(shù)甚至表現(xiàn)為整個(gè)基因或部分外顯子缺失。17%PARM 患者有巨結(jié)腸，且多為20/27～33型，且?guī)缀跛蠳PARM 患者均合并有先天性巨結(jié)腸［3］。最新研究［4-5］發(fā)現(xiàn)，MYO1H 和LBX1 基因也是CCHS 的致病基因。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于CCHS 的相關(guān)報(bào)道均較少。我們收集2016年6月—2023年2月青島市婦女兒童醫(yī)院NICU收治的6例CCHS患兒的臨床資料，對(duì)其診斷及治療過(guò)程作回顧性分析，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)CCHS 的早期診治意識(shí)，為臨床醫(yī)生的規(guī)范診療提供理論依據(jù)。

1 資料分析

6 例CCHS 患兒，其中男3 例、女3 例；剖宮產(chǎn)4例，順產(chǎn)2 例；足月兒5 例（無(wú)窒息史），36+1周早產(chǎn)1例（出生時(shí)輕度窒息）；父母均為非近親結(jié)婚，無(wú)特殊家族史。

6 例患兒均于生后30 分鐘內(nèi)發(fā)病，呼吸表淺及呼吸暫停5例、高碳酸血癥（PaCO2值檢測(cè)不出）6例、生后反復(fù)口周青紫1 例；腹脹3 例、吸吮能力差需口飼喂養(yǎng)2 例、吸吮力欠佳及胃食管反流1 例，1 例嚴(yán)重腹脹患兒剖腹探查術(shù)后病理檢查明確診斷為先天性巨結(jié)腸，另1 例患兒因反復(fù)腹脹行消化道造影檢查提示先天性巨結(jié)腸（長(zhǎng)段型）可能性大；3 例患兒住院期間出現(xiàn)抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)異常。5 例患兒行纖維支氣管鏡檢查排除氣道發(fā)育異常后，明確支氣管內(nèi)膜炎3 例。4 例患兒行頭顱MR/CT 檢查，其中雙側(cè)大腦白質(zhì)區(qū)密度略減低1 例、腦室內(nèi)及蛛網(wǎng)膜下腔出血1 例。5 例患兒液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜檢查結(jié)果無(wú)異常。

患兒臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果，初步診斷為CCHS，為進(jìn)一步明確診斷，在6 例患兒父母知情同意情況下，抽取患兒外周靜脈血進(jìn)行全外顯子基因檢測(cè)、及PHOX2B 基因動(dòng)態(tài)檢測(cè)。結(jié)果顯示，6 例患兒均存在PHOX2B 基因3 號(hào)外顯子多聚丙氨酸序列存在異常擴(kuò)增，分別為20/25 型、20/26 型、20/24型、 20/24 型、19/27 型及20/24 型。6 例中3 例患兒父母的基因檢測(cè)結(jié)果均為陰性。

6 例患兒住院期間均予抗感染、呼吸支持、營(yíng)養(yǎng)支持等治療，其中3 例予枸櫞酸咖啡因興奮呼吸中樞。例1 患兒生后早期僅需鼻導(dǎo)管吸氧，出院后夜間偶有陣發(fā)性口周青紫。生后7 個(gè)月因“肺動(dòng)脈高壓”入院，給予有創(chuàng)機(jī)械通氣，出現(xiàn)撤機(jī)困難，病情穩(wěn)定后改無(wú)創(chuàng)輔助通氣，出院后繼續(xù)家中間斷無(wú)創(chuàng)輔助通氣，門診隨診肺動(dòng)脈高壓好轉(zhuǎn)，生長(zhǎng)發(fā)育同同齡兒。余5 例均生后早期就需有創(chuàng)機(jī)械通氣，反復(fù)撤機(jī)次數(shù)＞2 次，其中例4 患兒生后13 天改無(wú)創(chuàng)輔助通氣，穩(wěn)定后轉(zhuǎn)母嬰同室僅夜間需無(wú)創(chuàng)輔助通氣呼吸支持，出生第38 天父母放棄治療后死亡。其余4 例患兒均因無(wú)法撤有創(chuàng)呼吸機(jī)而放棄治療、死亡。

2 討論

CCHS 患兒由于呼吸中樞化學(xué)感受器的原發(fā)性缺陷，導(dǎo)致對(duì)二氧化碳（CO2）敏感性降低、自主呼吸控制衰竭、肺通氣減少，發(fā)生高碳酸血癥、低氧血癥及一系列臨床癥狀。因疾病的嚴(yán)重程度不相同，CCHS 可發(fā)生在任何年齡，90%典型CCHS 于新生兒期起?。?］，1970 年Mellins 首次報(bào)道了新生兒發(fā)病的CCHS 病例［7］，國(guó)內(nèi)首例CCHS 患兒是2004 年廣州兒童醫(yī)院報(bào)道的［8］。本研究中6 例患兒均為出生30 分鐘內(nèi)發(fā)病，有通氣不足需呼吸機(jī)支持及高碳酸血癥表現(xiàn)，并經(jīng)檢查未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致低通氣的心、肺、神經(jīng)功能障礙的原發(fā)病。

2010 年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)就CCHS 的基因?qū)W、診斷和管理發(fā)表了共識(shí)［9］，提出CCHS的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①持續(xù)存在的睡眠狀態(tài)通氣不足及高碳酸血癥［PaCO2＞7.98 kPa］；②癥狀常在1年內(nèi)出現(xiàn)；③除外可解釋通氣不足的肺部原發(fā)病或神經(jīng)肌肉功能障礙；④無(wú)心臟原發(fā)病的表現(xiàn)。共識(shí)也提出基因檢測(cè)在CCHS 診斷和治療中的重要作用。2003年首次提出CCHS 是由于PHOX2B 基因突變導(dǎo)致的［10］，2013年國(guó)內(nèi)報(bào)道首例基因確診并成功救治病例［11］。目前PHOX2B已被確認(rèn)為CCHS的主要致病基因，90%以上的CCHS 患者存在PHOX2B 基因突變［10］，且突變序列長(zhǎng)度與臨床表型嚴(yán)重程度正相關(guān)［12］。本組所有病例均行基因檢測(cè)，為PHOX2B 基因突變中的PARM，突變的等位基因上丙氨酸重復(fù)次數(shù)為24～27 次；合并先天性巨結(jié)腸的比例較高（1/3），可能與病例數(shù)較少有關(guān)，后續(xù)需進(jìn)一步進(jìn)行多樣本分析。

近年來(lái)許多學(xué)者對(duì)于CCHS 的認(rèn)識(shí)從一種單純的呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)展到一種罕見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，普遍認(rèn)為與腦干神經(jīng)嵴畸形有關(guān)，不僅可表現(xiàn)為呼吸功能不全，還會(huì)有其他自主功能障礙的多種表現(xiàn)：①心血管系統(tǒng)：心律失常、血壓失調(diào)導(dǎo)致夜間高血壓和白天低血壓，體位性低血壓［13］。②消化功能紊亂：先天性巨結(jié)腸病、食道運(yùn)動(dòng)障礙伴吞咽困難、嘔吐；胃食管反流［14］等。③眼部疾病：在46%～92%的CCHS 患者中出現(xiàn)瞳孔異常、收斂功能不全、斜視或上瞼下垂［15］。④神經(jīng)系統(tǒng)疾病：嬰兒屏氣呼吸、癲癇發(fā)作、暈厥發(fā)作、抽搐發(fā)作等；神經(jīng)母細(xì)胞瘤 、神經(jīng)節(jié)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤在PARMs 和NPARMs中發(fā)病率較高［16］。在臨床中CCHS 早期多數(shù)患兒臨床癥狀不典型導(dǎo)致部分患者或醫(yī)生對(duì)于特異性的睡眠通氣不足表現(xiàn)缺乏意識(shí)，而延遲診斷可能嚴(yán)重影響患兒的神經(jīng)認(rèn)知功能、心血管系統(tǒng)及內(nèi)環(huán)境等，引發(fā)多系統(tǒng)并發(fā)癥。既往有文獻(xiàn)報(bào)道［17］部分較輕的病例甚至成年后因肺泡低通氣癥狀并發(fā)肺動(dòng)脈高壓和紅細(xì)胞增多癥就診才被診斷，本組患兒中最晚確診病例診斷時(shí)間為1.5歲，且并發(fā)肺動(dòng)脈高壓。因此，對(duì)于睡眠期肺泡通氣不足、高度懷疑CCHS 患兒應(yīng)盡早行基因檢測(cè)，做到早期識(shí)別、早期診斷、早期干預(yù)。

CCHS 一旦確診后無(wú)法治愈，呼吸支持是目前被證實(shí)的CCHS 患兒生命支持的唯一辦法，沒(méi)有有效藥物可以替代輔助通氣。新生兒期及嬰幼兒期有效的呼吸支持可以防止通氣不足的帶來(lái)的不良后果，特別是對(duì)神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育的影響。呼吸支持的目標(biāo)是PaCO235-45mmHg 和SPO2≥ 95%［18］。通氣呼吸支持方式包括氣管切開(kāi)術(shù)正壓通氣、面罩正壓通氣、膈神經(jīng)起搏及負(fù)壓通氣。負(fù)壓通氣現(xiàn)在CCHS 患者治療中的應(yīng)用已經(jīng)非常罕見(jiàn)。膈神經(jīng)起搏僅適用于 1 歲以上兒童，膈肌起搏系統(tǒng)包括通過(guò)手術(shù)縫合在膈神經(jīng)下的雙側(cè)電極，從電極到皮下無(wú)線電接收器的導(dǎo)線，以及一個(gè)帶有兩個(gè)螺旋天線的外部電池供電發(fā)射器。重復(fù)刺激膈神經(jīng)引起膈肌收縮而引起的。當(dāng)刺激停止時(shí)，隨后是被動(dòng)呼氣，可使患者在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)避免機(jī)械通氣。但膈肌起搏器價(jià)格昂貴，需要手術(shù)，起搏器本身可能突然出現(xiàn)故障，感染，膈肌疲勞等，目前國(guó)內(nèi)沒(méi)有相關(guān)應(yīng)用報(bào)道。目前國(guó)外的處理指南仍推薦在所有年齡段的CCHS 中使用通過(guò)氣管切開(kāi)術(shù)進(jìn)行正壓通氣，尤其在新生兒和幼兒CCHS 患者中。因?yàn)槠淠茉谏淖畛鯉啄陮?shí)現(xiàn)更好的氣體交換和神經(jīng)認(rèn)知發(fā)展，故在新生兒和嬰兒診斷后應(yīng)盡快進(jìn)行氣管切開(kāi)術(shù)正壓通氣。因氣管切開(kāi)后護(hù)理難度大，需定期評(píng)估及更換氣管套管，易致感染等，且本組患兒中5 例在確診后不久即放棄治療，所有患兒均未行氣管切開(kāi)術(shù)。隨著無(wú)創(chuàng)通氣性能的提高，采用無(wú)創(chuàng)通氣尤其是BiPAP 治療CCHS的報(bào)道逐漸增多［7］。無(wú)創(chuàng)性BiPAP 可在呼吸周期中提供吸氣相和呼氣相兩個(gè)不同水平的壓力支持，從而改善通氣及氧合，且無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)價(jià)格相對(duì)便宜、操作簡(jiǎn)單，可以作為CCHS 患兒居家治療的有效呼吸支持方式。本研究中2例患兒撤機(jī)后行無(wú)創(chuàng)輔助呼吸支持，1 例出院后家中繼續(xù)無(wú)創(chuàng)輔助呼吸支持，并目前生存質(zhì)量較好，另1 例母嬰同室無(wú)創(chuàng)輔助呼吸支持，因個(gè)人原因放棄治療，BiPAP 輔助通氣可能出現(xiàn)鼻中隔壓傷、皮膚粘膜損傷、腹脹等并發(fā)癥，長(zhǎng)期使用可造成面部發(fā)育不良，故需密切監(jiān)測(cè)。

綜上所述，CCHS 常于新生兒期起病，主要變現(xiàn)為呼吸淺表、呼吸暫停、高碳酸血癥等，并發(fā)癥較多。臨床癥狀結(jié)合HOX2B 基因突變結(jié)果可明確診斷CCHS。CCHS 的治療以通氣支持及對(duì)癥治療為主。