1例HELLP綜合征合并肝梗死的診斷和治療

畢正剛，楊勝美，葉元華

1 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山東青島 266000；2 青島大學(xué)附屬醫(yī)院產(chǎn)科

子癇前期（PE）是指妊娠20 周以后出現(xiàn)的新發(fā)高血壓伴多系統(tǒng)受累和損害的綜合征。PE 全球發(fā)病率2%～8%，且呈逐年升高趨勢(shì)［1］。HELLP 綜合征以溶血、肝酶升高及血小板減少為特點(diǎn)，是子癇前期的嚴(yán)重并發(fā)癥，由于其起病急驟，病情發(fā)展迅速，常危及母胎安全。一旦臨床明確診斷為HELLP 綜合征，需積極進(jìn)行治療，主要治療方法有控制血壓、預(yù)防子癇發(fā)作、皮質(zhì)類固醇激素促胎肺成熟及終止妊娠等。HELLP 綜合征可導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血、多器官功能衰竭等并發(fā)癥，但HELLP 綜合征合并肝梗死的報(bào)道極為少見(jiàn)?，F(xiàn)對(duì)青島大學(xué)附屬醫(yī)院產(chǎn)科近期收治的1例HELLP綜合征合并肝梗死患者的診療資料作回顧性分析，總結(jié)其有效診斷及治療方法，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)HELLP 綜合征合并肝梗死的認(rèn)識(shí)，做到早診斷早治療，減少誤診率和漏診率，降低孕產(chǎn)婦病死率。

1 資料分析

患者，女，35歲，因“停經(jīng)23周，血壓升高2 d”于2021 年11 月2 日入院?；颊咂剿卦陆?jīng)規(guī)律，LMP 2021 年5 月20 日，孕期定期產(chǎn)檢，均無(wú)異常。2 周前無(wú)誘因患者出現(xiàn)雙下肢、上眼瞼水腫。外院就診時(shí)查血小板79×109/L，未予治療；2 天前外院復(fù)查時(shí)血壓146/84 mmHg，尿蛋白2 + ，復(fù)查血小板 81×109/L、乳酸脫氫酶（LDH） 301 U/L，無(wú)自覺(jué)不適，未予治療。1 天前外院復(fù)查時(shí)血壓160/100 mmHg、尿蛋白3 + 、血小板 91×109/L、LDH 444 U/L、白蛋白29.6 g/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT） 59 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST） 53 U/L，心臟彩超無(wú)異常，無(wú)自覺(jué)不適，口服“拉貝洛爾 150 mg（8 h一次）”治療。妊娠23周時(shí)于我院就診時(shí)血壓160/95 mmHg，無(wú)頭痛、頭暈、眼花，無(wú)心慌伴胸悶及喘憋，無(wú)上腹部不適。患者自訴2周前無(wú)明顯原因出現(xiàn)咳嗽、咳痰（黃痰，易咳出），伴有胸悶、喘憋，無(wú)發(fā)熱，否認(rèn)新冠患者相關(guān)接觸史及新冠高風(fēng)險(xiǎn)旅居史，曾予口服“頭孢地尼、阿奇霉素、肺力咳合劑”治療1 周，癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)。既往史：妊娠19 周產(chǎn)檢時(shí)發(fā)現(xiàn)患者血清乙肝DNA 定量9.95×104IU/ml，肝功情況不詳，未治療。既往經(jīng)陰順娩一男嬰，現(xiàn)體健。

入院時(shí)查體T 38.1 ℃，P 96 次/分，R 21 次/分，BP 153/96 mmHg；患者身高161 cm、體質(zhì)量71 kg ，心肺聽(tīng)診無(wú)異常，腹軟，無(wú)壓痛。專科查體：宮高23 cm，腹圍96 cm，胎心率145次/分，雙下肢Ⅱ度水腫。2021 年11 月2 日胎兒超聲檢查示雙頂徑5.55 cm，頭圍20.06 cm，股骨長(zhǎng)3.67 cm，腹圍18.70 cm，羊水池深3.66 cm，臍動(dòng)脈血流參數(shù)S/D 4.22，胎心率174 次/分，律齊。胎兒大腦中動(dòng)脈血流未見(jiàn)明顯異常。腸管回聲增強(qiáng)，強(qiáng)度等于周圍骨骼回聲，結(jié)腸段最大內(nèi)徑約1.16 cm。以孕23 周G2P1、妊娠合并血小板減少、妊娠合并低蛋白血癥、妊娠合并支氣管炎？、重度子癇前期、HELLP 綜合征？、乙型病毒性肝炎？診斷收治入院。

入院后予間斷吸氧、監(jiān)測(cè)血壓、完善肝腎功能及胸部影像學(xué)檢查，予安定鎮(zhèn)靜、口服拉貝洛爾、硝苯地平控釋片及靜滴尼卡地平降壓、硫酸鎂解痙，靜滴頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療及對(duì)癥支持治療。2021年11 月3 日血常規(guī)檢查血小板 53×109/L，C-反應(yīng)蛋白 79.85 mg/L；肝功能指標(biāo)ALT 405.00U/L、AST 750.00U/L、LDH 808.00 U/L， 總膽紅素（TBIL）71.4 μmol/L，總蛋白 50.62 g/L，白蛋白 26.50 g/L，堿性磷酸酶 132.00 U/L，總膽汁酸 16.28 μmol/L?；颊唧w溫38.7 ℃，伴咳嗽、咳痰，2021 年11 月3 日胸部CT 檢查結(jié)果為：骨性胸廓對(duì)稱，縱隔、氣管居中。右肺上葉斑片狀密度增高影，內(nèi)見(jiàn)支氣管走行，相應(yīng)肺段體積縮小；雙肺上葉散在斑點(diǎn)狀鈣化。右肺下葉、左肺內(nèi)散在斑片狀、大片狀高密度影，邊界不清；氣管、支氣管通暢?？v隔內(nèi)未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)；心影形態(tài)、大小未見(jiàn)異常；雙側(cè)少量胸腔積液。肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)狀、團(tuán)片狀低密度影。最終診斷為：雙肺內(nèi)炎癥、部分實(shí)變，雙側(cè)少量胸腔積液、肝內(nèi)多發(fā)占位。

患者血壓升高、尿蛋白3 + 、肝酶升高、膽紅素升高、血小板減少，明確診斷為重度子癇前期，HELLP 綜合征。告知患者及家屬病情危重，繼續(xù)待產(chǎn)易出現(xiàn)子癇、腦血管意外、多臟器功能衰竭等，建議盡快終止妊娠，患者及家屬同意后采用水囊引產(chǎn)。于2021 年11 月3 日行水囊引產(chǎn)術(shù)，2021 年11月4 日06：20 經(jīng)陰自娩一死嬰（體質(zhì)量520 g），引產(chǎn)過(guò)程順利，產(chǎn)后子宮收縮好，陰道流血量約70 mL。2021 年11 月5 日復(fù)查肝功能指標(biāo)ALT 194.00 U/L，AST 123.00 U/L，總膽紅素36.5 μmol/L。2021 年11月5日腹部增強(qiáng)CT 檢查：肝臟大小形態(tài)密度未見(jiàn)明顯異常，肝內(nèi)多發(fā)不規(guī)則團(tuán)片狀混雜低密度影，邊界欠清，以肝右葉為著，較大截面積約為35 mm×23 mm，增強(qiáng)呈輕度強(qiáng)化，部分病灶內(nèi)可見(jiàn)血管穿行，診斷為肝梗死？。

因患者病情復(fù)雜，對(duì)其進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診。消化內(nèi)科會(huì)診醫(yī)師考慮患者肝梗死與HELLP 綜合征有關(guān)，但需與肝膿腫鑒別，建議完善上腹部增強(qiáng)MR 檢查，必要時(shí)可行肝穿刺鑒別。感染科會(huì)診醫(yī)師考慮患者否認(rèn)既往肝炎病史，本次妊娠乙肝病毒復(fù)制量高未排除急性乙肝急性感染可能，但急性乙型肝炎主要引起膽紅素異常，與患者轉(zhuǎn)氨酶明顯升高不符，暫無(wú)加用抗乙肝病毒藥物指征，可門(mén)診定期隨訪。肝膽外科會(huì)診醫(yī)師考慮患者乙肝病毒復(fù)制量高、血清AFP水平增高、腹部CT檢查提示多發(fā)團(tuán)片狀混雜低密度影，因此不除外肝臟腫瘤可能，應(yīng)完善上腹部增強(qiáng)MR檢查。因此2021年11月9日患者腹部增強(qiáng)MR 檢查：肝臟大小形態(tài)密度未見(jiàn)明顯異常，肝內(nèi)見(jiàn)多發(fā)不規(guī)則團(tuán)片狀長(zhǎng)T1 長(zhǎng)T2 信號(hào)影，邊界欠清，以肝右葉為著，較大截面積約為35 mm×23 mm ，部分病灶內(nèi)可見(jiàn)血管穿行，增強(qiáng)掃描病灶動(dòng)脈期呈不均勻輕度強(qiáng)化，靜脈期及延時(shí)期呈低信號(hào)，肝膽特異期呈低信號(hào)。肝內(nèi)外膽管未見(jiàn)明顯擴(kuò)張，腹腔內(nèi)及腹膜后未見(jiàn)明確腫大淋巴結(jié)，排除消化道腫瘤、肝膿腫后診斷為肝梗死可能性大。予靜脈滴注異甘草酸鎂、谷胱甘肽保肝治療。于2021 年11 月11 日復(fù)查肝功能恢復(fù)正常：ALT 38.00 U/L、AST19.00 U/L、TBIL7.5 μmol/L，患者出院。2021 年11 月22 日患者門(mén)診復(fù)查肝功能指標(biāo) ：ALT 13.00 U/L、AST 21.00 U/L、TBIL3.3 μmol/L，肝臟彩超檢查未見(jiàn)明顯異常。

2 討論

HELLP 綜合征以溶血、轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板減少為主要特點(diǎn)，可累及腦、心臟、肺、肝臟、腎臟、血液系統(tǒng)等多系統(tǒng)，妊娠期發(fā)病率為 0.1% ～ 0. 8% ，孕產(chǎn)婦病死率為1%～24%［2-3］。1954 年P(guān)richard 首次提出HELLP 綜合征，1982 年Weinstein 詳細(xì)描述了HELLP 綜合征的臨床表現(xiàn)，其多發(fā)生于孕晚期，可伴或不伴有高血壓［4］。HELLP 綜合征多發(fā)生于產(chǎn)前，但也可發(fā)生于產(chǎn)后，70%的患者發(fā)生于妊娠28～36 周［5］。由于HELLP 綜合征起病急，且多進(jìn)展迅速，對(duì)圍產(chǎn)期孕婦及胎兒構(gòu)成重大威脅，早期識(shí)別和及時(shí)積極治療成為改善母嬰預(yù)后的關(guān)鍵。

目前HELLP 綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，主要有慢性子宮胎盤(pán)缺血、免疫失調(diào)、極低密度脂蛋白毒性、滋養(yǎng)層細(xì)胞凋亡增加及血管生成因子的失調(diào)等機(jī)制［6］。有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子α、炎性細(xì)胞因子等會(huì)引發(fā)血栓性微血管病，這導(dǎo)致循環(huán)血小板消耗及微血管溶血，從而引起肝臟門(mén)脈血流量的減少［7］。

HELLP 綜合征常見(jiàn)癥狀包括右上腹或上腹部疼痛、惡心、嘔吐、全身不適等，少數(shù)有輕度黃疸，查體可見(jiàn)右上腹或上腹肌緊張、水腫等，缺乏特異性的臨床表現(xiàn)［8］。確診主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查，主要參照美國(guó)田納西大學(xué)制定的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)：①微血管內(nèi)溶血（外周血涂片見(jiàn)球形紅細(xì)胞、破碎紅細(xì)胞）；TBIL≥20.5 μmol/L；LDH ＞ 600 U/L。②轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT或AST ≥70 U/L）。③血小板減少（血小板計(jì)數(shù) ＜100×109/L）［9］。本研究中本例患者同時(shí)滿足上述三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，HELLP 綜合征診斷明確。HELLP 綜合征應(yīng)與妊娠期急性脂肪肝、抗磷脂綜合征、血栓性血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等鑒別。妊娠期急性脂肪肝是妊娠期最常見(jiàn)的導(dǎo)致急性肝功能衰竭的疾病，發(fā)病率為1/7 000～15 000，多發(fā)于妊娠晚期，以明顯的消化道癥狀、肝功能異常、凝血功能障礙為主要特征，超聲可發(fā)現(xiàn)彌散性肝實(shí)質(zhì)回升增強(qiáng)，CT 檢查可發(fā)現(xiàn)肝密度降低，脂肪變性［10］?？沽字C合征的臨床特點(diǎn)為抗磷脂抗體持續(xù)陽(yáng)性，伴血管內(nèi)血栓形成和/或相關(guān)妊娠并發(fā)癥，其特異性自身抗體包括抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物和抗β2 糖蛋白抗體，可作為鑒別依據(jù)［11］。本病例相關(guān)抗體均陰性，可除外。血栓性血小板減少性紫癜的特征為微血管病性溶血性貧血、嚴(yán)重的血小板減少和不同程度的器官缺血，多影響大腦、心臟、腎臟，一般不伴高血壓及蛋白尿［12］。本例患者血壓高，且無(wú)明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可排除以上疾病。系統(tǒng)性紅斑狼瘡是自身免疫介導(dǎo)的以免疫炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織疾病，可累及全身多臟器系統(tǒng)，血清中出現(xiàn)以抗核抗體為代表的多種自身抗體，妊娠期可誘發(fā)或加重病情［13］。本例患者實(shí)驗(yàn)室檢查抗核抗體陰性，可排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

當(dāng)實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)肝功能不全時(shí)，需完善腹部影像學(xué)檢查，首選的影像學(xué)檢查為超聲檢查，必要時(shí)可行腹部CT、MR、血管造影術(shù)等。肝梗死是肝臟部分組織因血流中斷而引起的梗死，任何引起血流中斷，且未建立有效側(cè)支循環(huán)，導(dǎo)致局部組織缺血的因素均可引起梗死。肝梗死是一個(gè)或多個(gè)肝段的缺血性壞死，由于肝臟有肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈兩套供血系統(tǒng)，所以臨床上肝梗死是少見(jiàn)的，而孕期HELLP 綜合征合并肝梗死更罕見(jiàn)，可嚴(yán)重危及母胎安全，甚至造成孕產(chǎn)婦的死亡［14-15］。妊娠期肝梗死的常見(jiàn)原因包括：妊娠期高血壓引起的肝臟動(dòng)脈血供減少、抗磷脂綜合征、缺血性肝炎、門(mén)靜脈血栓形成等，發(fā)病機(jī)制可能與肝臟小動(dòng)靜脈痙攣、凝血異常導(dǎo)致的血栓形成等有關(guān)［16］。肝梗死的臨床表現(xiàn)為突然上腹痛、發(fā)熱、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶突然升高等［17］。輔助檢查應(yīng)首選腹部超聲，因其安全且可重復(fù)檢查。超聲可見(jiàn)肝內(nèi)低回聲，邊界清楚，多普勒超聲檢查可發(fā)現(xiàn)病變區(qū)內(nèi)血流信號(hào)消失［14］。其他檢查有腹部CT 掃描及增強(qiáng)掃描，表現(xiàn)為邊界清楚、楔狀（或不規(guī)則狀），較均勻低密度區(qū)，一般在肝臟表面，增強(qiáng)掃描下造影劑不進(jìn)入梗死區(qū)域。核磁共振檢查表現(xiàn)為 T1 加權(quán)圖像顯示低信號(hào)密度，而在T2加權(quán)圖像中表現(xiàn)為高信號(hào)密度區(qū)。肝活檢活檢有助于肝梗死與肝膿腫、膽管癌等疾病的鑒別，得到病理診斷。本研究中本例病例腹部CT 檢查發(fā)現(xiàn)了肝梗死，并行增強(qiáng)CT、MR 檢查進(jìn)一步明確診斷為肝梗死。

HELLP 綜合征的治療應(yīng)在重度子癇前期治療的基礎(chǔ)上，產(chǎn)科聯(lián)合多學(xué)科共同處理，包括降壓、解痙、鎮(zhèn)靜、有指征的利尿、擴(kuò)容等，其他治療包括：適時(shí)終止妊娠、有指征的輸注血小板和應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、血漿置換。終止妊娠是唯一確切有效的治療方法，終止妊娠方式可酌情放寬剖宮產(chǎn)手術(shù)指征，對(duì)于妊娠≥34 周或出現(xiàn)胎兒窘迫、肝破裂、DIC 等情況的患者應(yīng)立即終止妊娠，妊娠＜34 周的患者目前終止妊娠時(shí)機(jī)仍有爭(zhēng)議［8，18］。有學(xué)者［19］研究發(fā)現(xiàn)，病情平穩(wěn)的妊娠＜34 周的HELLP 綜合征患者，期待治療超過(guò)48 小時(shí)，能改善胎兒預(yù)后且不增加母體損傷風(fēng)險(xiǎn)。麻醉方式的選擇應(yīng)由麻醉醫(yī)師個(gè)體化制定，可選擇局部浸潤(rùn)麻醉或全身麻醉。本例因及時(shí)終止妊娠，轉(zhuǎn)氨酶下降明顯，避免了不良結(jié)局。有指征的輸注血小板和應(yīng)用糖皮質(zhì)激素：血小板＞50×109/L 且不存在過(guò)度失血或血小板功能異常時(shí)，不建議預(yù)防性輸注血小板；血小板＜50×109/L 可考慮予腎上腺皮質(zhì)激素；血小板＜50×109/L 且血小板計(jì)數(shù)迅速下降或者存在凝血功能異常時(shí)應(yīng)備血小板；血小板＜20×109/L 終止妊娠前應(yīng)輸注血小板［8］。血漿置換：HELLP 綜合征患者在血漿置換后病情緩解的個(gè)案報(bào)道較多，但作為一種有創(chuàng)操作，有較高的風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥，應(yīng)權(quán)衡利弊后使用［20］。

綜上所述，本例患者主要表現(xiàn)為血壓升高，血清LDH 、ALT 及AST 水平升高，血小板減少，腹部增強(qiáng)CT 及MR 檢查可見(jiàn)肝右葉內(nèi)多發(fā)不規(guī)則團(tuán)片狀混雜低密度影。HELLP 綜合征是妊娠期的嚴(yán)重并發(fā)癥，疾病進(jìn)展快，嚴(yán)重危害母兒健康，產(chǎn)科醫(yī)生需密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)、凝血、肝腎功等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，進(jìn)行鎮(zhèn)靜、降壓、解痙、及對(duì)癥支持治療，適時(shí)終止妊娠。對(duì)于合并右上腹疼痛、子癇等的HELLP 綜合征，臨床上應(yīng)考慮到肝梗死可能，進(jìn)一步完善腹部B 超、CT、核磁共振等檢查，及時(shí)明確診斷，對(duì)癥處理，避免嚴(yán)重母兒并發(fā)癥的發(fā)生。