1例卵巢核分裂象活躍富于細(xì)胞性纖維瘤的診斷及治療

白素寧，武文斐，宋麗云，吳琪，趙靜

河北省人民醫(yī)院婦科，石家莊 050000

2014年WHO組織學(xué)分類將卵巢的纖維性腫瘤分為纖維瘤、富于細(xì)胞性纖維瘤和纖維肉瘤。富于細(xì)胞性纖維瘤的細(xì)胞核異型不明顯，核分裂象 ≤3個/HPF，治療后不易復(fù)發(fā)。纖維肉瘤的細(xì)胞核異型明顯，石蠟切片后鏡下觀察細(xì)胞核分裂象 ≥4個/HPF，細(xì)胞惡性程度較高，治療后極易復(fù)發(fā)，患者病死率極高。但在臨床診療過程中，部分醫(yī)師發(fā)現(xiàn)部分富于細(xì)胞性纖維瘤的細(xì)胞核分裂象 ≥4個/HPF，但細(xì)胞核異型不明顯，生物學(xué)行為多為良性或低度惡性，患者的預(yù)后明顯優(yōu)于纖維肉瘤，將其定義為核分裂象活躍的富于細(xì)胞性纖維瘤（mitotically active cellular fibroma，MACF）。目前國內(nèi)外關(guān)于MACF的報道僅為少數(shù)個案報道，尚無MACF的診療共識及指南。了解MACF的診斷、治療及預(yù)后等，可進(jìn)一步提高臨床醫(yī)生對MACF的認(rèn)識，有助于后續(xù)合理、個體化治療方案的制定，改善患者預(yù)后?，F(xiàn)對我院收治的1例MACF患者的臨床資料作回顧性分析，總結(jié)其有效診治方法，報告如下。

1 資料分析

患者女，42 歲，因“自覺腹部腫物15 d”于2022年3 月21 日入院?；颊咂剿卦陆?jīng)欠規(guī)律，3～4 天/2個月～半年，無痛經(jīng)史。2022 年3 月6 日自覺腹部隆起，訴可觸及腫物，無腹痛、腹脹及陰道出血，自測尿妊娠試驗為陰性。2022 年3 月17 日自覺下腹墜脹感。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診時婦科超聲結(jié)果提示：腹腔內(nèi)混合回聲包塊（22.2 cm×11.2 cm）、腹腔積液、盆腔積液。2022 年3 月18 日于我院就診時婦科彩超檢查可見：盆腹腔內(nèi)邊界規(guī)整的低回聲（379 mm×253 mm×114 mm，上至劍突下，下至子宮上方，右側(cè)達(dá)腋前線，左側(cè)達(dá)腋中線），進(jìn)一步彩色彩色多普勒血流顯像可見少許血流信號；腹腔可見液性暗區(qū)（最深約65 mm），子宮周圍可見液性暗區(qū)（子宮前方深約43 mm，后方深約34 mm）。腹盆部CT 平掃 + 增強(qiáng)掃描結(jié)果提示：腹盆腔內(nèi)可見邊界較清晰的巨大團(tuán)塊影（215 mm×131 mm×212 mm），增強(qiáng)掃描檢查示病變組織明顯不均勻強(qiáng)化（內(nèi)可見大片狀無強(qiáng)化低密度影）、腹盆腔積液、右側(cè)胸腔積液伴局限性肺不張。實(shí)驗室檢查血清人附睪蛋白4 為 80.18 pmol/L、血清糖類抗原125 為1 420.000 U/mL 、血清糖類抗原153 為37.820 U/mL、血清鐵蛋白370.800 ng/mL 。初步診斷為盆腔腫物性質(zhì)待查。2022年3月25日行超聲引導(dǎo)下盆腔腫物取活檢術(shù)，（盆腔腫物）穿刺組織病理診斷為：間葉源性腫瘤，不除外性索間質(zhì)源性腫瘤。為進(jìn)一步明確病因，于2022年3月31日行全身麻醉下剖腹探查術(shù)。術(shù)中可見盆腔內(nèi)淡黃色腹水（約1 500 mL），盆腹腔可見25 cm×25 cm×15 cm實(shí)性暗紅色腫物，與周圍組織無粘連，表面未見乳突及菜花樣改變，進(jìn)一步探查腫物來自左側(cè)卵巢，左側(cè)輸卵管充血，子宮正常大小表面光滑，右側(cè)附件外觀未見明顯異常，腸管、胃、肝臟均未見異常，大網(wǎng)膜、闌尾未見異常，腹腔、盆腔腹膜光滑未見異常。行左側(cè)子宮附件切除術(shù)后取腫物組織，冰凍切片快速病理檢查結(jié)果為性索—間質(zhì)腫瘤。取部分腫物組織送冰凍病理檢查，結(jié)果考慮性索—間質(zhì)腫瘤。術(shù)后病理組織石蠟切片后免疫組化染色結(jié)果為人鈣結(jié)合蛋白CR陰性、抗抑制素anti-Inhibin陰性、抑癌基因WT-1部分弱陽性、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子CD56弱陽性、細(xì)胞角蛋白CKpan陰性，人鞘磷脂SM陽性，動物肝星狀細(xì)胞標(biāo)記蛋白Desmin局灶弱陽性，核蛋白質(zhì)Ki-67陽性率約15%，特殊染色網(wǎng)狀纖維陽性。明確診斷為MACF。術(shù)后第1天復(fù)查血清CA125為868.4 mIu/mL，術(shù)后第7天術(shù)后一周復(fù)查復(fù)查血清CA125：502.3 mIu/mL。術(shù)后12天正常出院，目前仍在隨訪中。

2 討論

MACF 是卵巢性索間質(zhì)腫瘤中的一種非特異性組織腫瘤。2003 年 WHO 組織學(xué)分類中，將卵巢的纖維性腫瘤分為纖維瘤、富于細(xì)胞性纖維瘤和纖維肉瘤。核分裂象≤3 個/HPF 且沒有嚴(yán)重核異型性的卵巢細(xì)胞纖維性腫瘤被定義為富于細(xì)胞性纖維瘤，其為良性病變，偶爾有局部復(fù)發(fā)。而核分裂象 ≥4個/HP 并且存在嚴(yán)重核異型性的卵巢纖維性腫瘤，被定義為纖維肉瘤，其臨床表現(xiàn)為惡性病變。然而，核分裂象 ≥4個/HPF但沒有嚴(yán)重核異型性的卵巢腫瘤沒有被分類，這些腫瘤大多被診斷為卵巢纖維肉瘤。然而，該類型的腫瘤的臨床病理特點(diǎn)卻不同于卵巢纖維肉瘤的惡性行為。在2014 年WHO 組織學(xué)分類中，核分裂象 ≥4 個/HPF 并且沒有中度至重度異型性的卵巢細(xì)胞纖維瘤，被定義為MACF。截至目前，除IRVING 等［8］報道的40 例MACF 患者外，在PubMed 英文文獻(xiàn)中僅搜集到8 例個案報道。MACF患者的中位年齡為 41 歲，腫瘤平均直徑約 9. 4 cm。目前該病的病因尚不完全明確。目前在報道的病例中，最小的發(fā)病年齡為13 歲。本例MACF 患者的年齡是42歲，接近目前文獻(xiàn)報道的中位年齡。

MACF 的臨床表現(xiàn)以盆腔包塊為主，伴或不伴盆腹腔包塊壓迫癥狀，如腹脹、下肢水腫、下肢靜脈血栓等，少數(shù)患者也可表現(xiàn)為絕經(jīng)后陰道出血、。當(dāng)盆腔包塊較大時患者可有腹部墜脹不適，少數(shù)患者有腹痛、伴有水腫、出血及囊性變。 MACF的臨床表現(xiàn)為盆腔包塊時，包塊常生長迅速，1 年內(nèi)幾乎增長1 倍［3］，也有患者的盆腔包塊生長緩慢，隨訪觀察10年包塊無明顯增大。SOFIA 等［2］報道了一例13 歲MACF 患者，以閉經(jīng)、腹部增大和呼吸困難為首發(fā)癥狀，后出現(xiàn)Meigs 綜合征合并血清CA125 水平升高，超聲檢查提示患者存在盆腹腔14 cm 的實(shí)性腫塊，伴胸腹水。本研究中本例患者以腹脹為主要癥狀，影像學(xué)提示盆腹腔巨大腫物，伴盆腹腔積液，查腫瘤標(biāo)志物CA125 高達(dá)1 420 U/mL，起初我們考慮該患者惡性腫瘤晚期可能性大，為進(jìn)一步明確診斷對患者行超聲引導(dǎo)下盆腔腫物穿刺活檢術(shù)，若病理診斷證實(shí)為卵巢惡性腫瘤，擬給予該患者新輔助化療，但該患者穿刺活檢病理提示為性索——間質(zhì)源性腫瘤，遂后續(xù)予患者剖腹探查術(shù)后左側(cè)子宮附件切除術(shù)后取腫物組織，最終病理證實(shí)為MACF。

MCAF 的病理特征有大體觀：腫瘤最大徑線1～18 cm 不等，多為實(shí)性成分，但也可伴囊性成分，局灶可有出血壞死；若腫瘤體積較大時，可以發(fā)生卵巢周圍粘連、破裂或者卵巢外種植；腫瘤表面光滑，切面灰白或伴有灰黃，灰白區(qū)質(zhì)韌、灰黃區(qū)質(zhì)地偏細(xì)膩。腫瘤組織石蠟切片鏡下可見：細(xì)胞豐富、密集，呈漩狀、束狀交叉排列，轉(zhuǎn)化為細(xì)胞稀疏區(qū)時，常伴有間質(zhì)的水腫、透明變性；細(xì)胞核呈梭形、 卵圓形，核膜光滑，染色質(zhì)均勻，偶見小核仁；輕度或輕至中度異型；核分裂象 4～20/10 HPF，平均 7/10 HPF，未見病理性核分裂象。免疫組化結(jié)果通常提示Vimentin 及 CD10 彌 漫 陽 性，Vimentin、α-inhibin、calretinin、WT1、CD56、CK、ER、 PR 常呈陽性，其中α-inhibin、calretinin 呈局灶或弱陽性，但總體表達(dá)缺乏特異性；CD99、CD34、 CD117、Dog-1、S-100 及Desmin 均陰性。部分文獻(xiàn)［1，4，7，14，16-17］研究發(fā)現(xiàn)，極少數(shù) MCAF 組織免疫組化檢查SMA 呈陽性，Ki-67 增殖指數(shù)一般在10%左右，偶見30%者。本例患者的盆腹腔腫物直徑最長約30 cm，表面光滑，與周圍組織無粘連，鏡下核分裂象約8 個/10HPF，免疫組化染色結(jié)果為anti-Inhibin 陰性、WT-1 部分弱陽性、CD56 弱陽性，Ki-67 增殖指數(shù)約15%，與以往文獻(xiàn)報道的腫物大小相仿，核分裂象及免疫組化結(jié)果與目前文獻(xiàn)報道也大致相符。MACF 腫物的大小不一，可能腫物被發(fā)現(xiàn)時的體積大小與患者本身對疾病的耐受性有關(guān)，若病程較長、腫物生長較慢或者患者本身耐受性較好，都會使腫物發(fā)現(xiàn)時體積較大。

MACF 通常需與纖維肉瘤、 卵泡膜細(xì)胞瘤和黃素化卵泡膜瘤、 卵巢子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、胃腸間質(zhì)瘤、卵巢富于細(xì)胞的平滑肌瘤、午非管來源的附件腫瘤等腫瘤鑒別。①纖維肉瘤：MACF應(yīng)與纖維肉瘤區(qū)別開來，其臨床病理特征與卵巢纖維肉瘤的惡性行為有顯著差異，治療方式和預(yù)后方面也明顯不同［7］。纖維肉瘤罕見，瘤體較大，常伴廣泛出血和壞死，常與周圍組織粘連，鏡下見瘤細(xì)胞為中-重度異型性，有明顯的核分裂象（4～25/10 HPF），且可見病理性核分裂［8］。但在實(shí)際工作中，對病理科醫(yī)生而言，兩者的鑒別其實(shí)非常困難。② 卵泡膜細(xì)胞瘤和黃素化卵泡膜瘤：卵泡膜細(xì)胞瘤為來自于性索間質(zhì)腫瘤中的一種少見類型，大多數(shù)為良性，惡性少見。卵泡膜瘤發(fā)病年齡與纖維瘤相似，卵泡膜細(xì)胞瘤切面為實(shí)性、灰白色，鏡下見瘤細(xì)胞短梭形，胞質(zhì)富含脂質(zhì)，細(xì)胞交錯排列呈旋渦狀，瘤細(xì)胞團(tuán)為結(jié)締組織分隔［9］。黃素化卵泡膜瘤發(fā)病年齡較前更年輕，腫瘤由黃素化的細(xì)胞組成。卵泡膜細(xì)胞瘤和黃素化卵泡膜瘤可伴有雌激素水平升高，故常合并子宮內(nèi)膜增生甚至子宮內(nèi)膜癌。MACF 則由致密的梭形細(xì)胞組成，偶見黃素化的間質(zhì)細(xì)胞，但黃素化的間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量較少。③ 卵巢子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤：原發(fā)于卵巢的子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤好發(fā)于圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后女性，常表現(xiàn)為腹脹及腹痛，常單側(cè)卵巢受累，大多合并子宮內(nèi)膜異位癥［10］。腫瘤細(xì)胞小，胞質(zhì)稀少，胞核圓形、卵圓形，核仁不明，類似于增殖期子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞，并可見多量特征性的螺旋動脈樣小動脈； 免疫組化 CD10陽性， 而 α-inhibin、CD56、calretitin 和 WT-1 陰性［11］。結(jié)合病史及免疫組化即可與 MACF 相鑒別。④胃腸間質(zhì)瘤：當(dāng)間質(zhì)瘤轉(zhuǎn)移至卵巢時易與 MACF 混淆，瘤細(xì)胞呈梭形，胞核輕至中度異型，核分裂象與 MACF相似，但免疫組化CD117、Dog-1 及 CD34 陽性，而α-inhibin、CD56、calretitin 和 WT- 1 陰性，有助于二者鑒別。⑤卵巢富于細(xì)胞性平滑肌瘤腫瘤：卵巢富于細(xì)胞性平滑肌瘤腫瘤細(xì)胞束狀排列，缺乏膠原纖維，胞質(zhì)明顯嗜酸性，核鈍圓，免疫組化平滑肌源性標(biāo)志物呈陽性［6］。與MACF 的鑒別點(diǎn)在于前者多具有顯著的嗜酸性胞質(zhì)與末端鈍圓細(xì)胞核，免疫組織化學(xué)檢查腫瘤細(xì)胞肌源性標(biāo)志物為陽性。⑥午非管來源的附件腫瘤：臨床上罕見，常位于闊韌帶，典型的細(xì)胞呈上皮樣，排列成篩狀、小管狀或囊狀。當(dāng)腫瘤發(fā)生于卵巢且明顯以梭形細(xì)胞為主時易于MACF混淆，但廣泛取材仍可見到典型結(jié)構(gòu)，免疫組化呈現(xiàn)CK、vimentin、α-inhibin 和 CD10不同程度的陽性。

手術(shù)完整切除腫瘤是MACF的主要治療方式，路徑有開腹手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)，其具體手術(shù)方式需根據(jù)患者年齡、有無生育要求等多方面綜合考慮。手術(shù)過程中盡量避免使用旋切器，最大程度的保留其正常解剖結(jié)構(gòu)，這樣既可以減少腫瘤復(fù)發(fā)和盆腹腔播散的幾率，也可以為病理科醫(yī)師給出精確的病理報告奠定基礎(chǔ)。準(zhǔn)確的病理診斷是臨床治療的依據(jù)，精準(zhǔn)的病理診斷能夠避免過度治療，尤其對于年輕、有生育要求的患者，在患者的生育力保護(hù)具有重要的意義。IRVING 等［1］報道的 18 例有隨訪資料的 MACF患者中，沒有發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移或死亡的患者。在本文檢索到的文獻(xiàn)中也未見因MACF 死亡的病例。這提示我們MACF的生物學(xué)行為可能大多為良性，但因其有幾年或十幾年后復(fù)發(fā)的病例，所以我們需要對其進(jìn)行嚴(yán)密的隨訪。目前為止，MACF的預(yù)后因素也不能完全確定，腫物切除術(shù)后需對其進(jìn)行長期的隨訪，包括超聲、CT、核磁等影像學(xué)檢查，術(shù)前腫瘤標(biāo)志物高的患者，術(shù)后也隨訪時也需監(jiān)測腫瘤標(biāo)記物，盡早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象，但由于目前病例報道較少，其具體隨訪年限尚無定論。2009年，BUCELLA 等［13］報道了 1 例MACF在原發(fā)腫瘤切除后 6 年復(fù)發(fā)的病例［12］。也有文獻(xiàn)報道，術(shù)后復(fù)發(fā)最長的時間間隔為術(shù)后16年，二次手術(shù)后再次隨訪8年未見腫瘤復(fù)發(fā)。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，中度核異型性，腫瘤破裂，盆腹部器官粘連，腫瘤卵巢外侵犯和未完全切除是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的高危因素。因此，對于有復(fù)發(fā)高危因素的患者，我們要增加隨訪的頻率，延長隨訪時間，甚至終身隨訪，以期能夠早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶，早期治療，改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。本研究中該例患者腫物被完整切除，與周圍組織無粘連，降低了腫物復(fù)發(fā)的風(fēng)險。但該患者術(shù)前CA125明顯升高，術(shù)后復(fù)查CA125明顯下降，考慮有可能與腫物內(nèi)部缺血、壞死釋放出炎癥介質(zhì)有關(guān)。

綜上所述，MACF 是一組富于細(xì)胞、 核分裂象≥4個/10 HPF，但是缺乏核顯著異型的卵巢纖維性腫瘤，臨床行為上大多為良性，少數(shù)具有低度惡性潛能。治療上主要采取手術(shù)完整切除腫物，術(shù)中避免腫物破裂，手術(shù)范圍需要根據(jù)患者的年齡、有無生育要求及心理因素綜合考慮。需要與病理科醫(yī)師加強(qiáng)溝通，做到精準(zhǔn)診斷、避免過度治療。目前其預(yù)后因素也不能完全確定，中度核異型性，腫瘤破裂，盆腹部器官粘連，腫瘤卵巢外侵犯和未完全切除有可能是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的高危因素。臨床上需要對該類患者進(jìn)行長期的隨訪，對有高危因素的患者隨訪更加嚴(yán)格，甚至需要終身隨訪。