山東省多中心PICU 收治的急性肝衰竭患兒病因、臨床特點(diǎn)及預(yù)后影響因素

王琦瑋，楊鵬，韓明英，侯建，趙春，王偉，王玉娟，信曉偉，靳有鵬

1 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院小兒重癥醫(yī)學(xué)科，濟(jì)南 250021；2 山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院小兒重癥醫(yī)學(xué)科；3 臨沂市人民醫(yī)院小兒重癥醫(yī)學(xué)科；4 淄博市婦幼保健院小兒重癥醫(yī)學(xué)科

肝衰竭是多種原因造成的肝臟功能嚴(yán)重?fù)p傷，是一種常見的臨床綜合征。近年兒童急性肝衰竭（pediatric acute liver failure，PALF）的發(fā)病率呈增高趨勢(shì)，病死率較高［1-3］，已成為兒童重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的難題之一。兒童急性肝衰竭定義為原先無肝臟損害，8 周內(nèi)突發(fā)嚴(yán)重肝功能障礙，注射維生素K1 治療后無法糾正凝血障礙，凝血酶原時(shí)間（PT）＞20 s或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＞2.0，可無肝性腦?。换蚋涡阅X病合并凝血障礙，PT＞15 s 或INR＞1.5［4］。兒童急性肝衰竭的病因復(fù)雜多樣，各地區(qū)的治療策略及患兒預(yù)后也不盡相同。目前關(guān)于兒童急性肝衰竭的流行病資料報(bào)道較少。本研究共納入山東省4 家兒童重癥監(jiān)護(hù)病房（pediatric intensive care unit， PICU）在2010 年8 月—2022 年8 月間收治的急性肝衰竭患兒，收集并分析其臨床資料，旨在了解山東省兒童急性肝衰竭的病因、臨床特點(diǎn)及預(yù)后影響因素，以期為山東省兒童急性肝衰竭的臨床診療方案的制定提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 共納入2010年8月1日—2022年8月31 日間山東省四家醫(yī)院（山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院、臨沂市人民醫(yī)院、淄博市婦幼保健院）的PICU 收治的急性肝衰竭患兒236 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性肝功能衰竭的診斷；②28 天＜年齡≤18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：病歷信息重復(fù)或不完整者。急性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：既往無慢性肝臟疾病，生化指標(biāo)檢查結(jié)果提示肝臟功能損傷（8周內(nèi)），PT＞15 s或INR＞1.5（伴有肝性腦病者），PT＞20 s或INR＞2.0（不伴肝性腦病者），應(yīng)用維生素K1 治療后無法糾正上述凝血功能異常者。本研究通過山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（SWYX NO.2021-326）。

1.2 資料收集方法 采用自制資料調(diào)查表，通過電子病歷系統(tǒng)統(tǒng)一調(diào)查并記錄患兒的資料，包括病因、年齡、性別、住院時(shí)長、臨床癥狀及并發(fā)癥：黃疸、腹水、出血（皮膚瘀斑瘀點(diǎn)、鼻衄、肺出血、嘔血、黑便、血尿）、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）、多器官功能障礙綜合征（MODS）、肝腎綜合征（HRS）、肝性腦?。℉E）等、國際凝血酶原標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）及其達(dá)峰值時(shí)的乳酸（Lac）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、血清白蛋白（ALB）、血氨（NH3）、部分活化凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、兒童終末期肝病評(píng)分（PELD 評(píng)分）、兒童序貫器官衰竭評(píng)分（PSOFA評(píng)分）、治療情況及轉(zhuǎn)歸。

病因主要包括：①感染所致包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒、巨細(xì)胞病毒、EB 病毒、單純皰疹病毒、細(xì)小病毒B19、梅毒螺旋體、弓形蟲等抗體或核酸檢測，還包括血液細(xì)菌培養(yǎng)；②遺傳代謝病所致包括血糖、血氨、乳酸、血脂、銅藍(lán)蛋白、血清銅、24 h尿銅、甲胎蛋白、甲狀腺功能、血串聯(lián)質(zhì)譜及尿有機(jī)酸質(zhì)譜分析、肝組織穿刺活檢或給予高通量全外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)的致病突變經(jīng)Sanger測序驗(yàn)證；③中毒所致為攝入具有肝毒性的物質(zhì)或攝入劑量達(dá)到肝毒性，并根據(jù)病史、血液和（或）尿液毒物檢測結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)；④自身免疫性疾病所致包括補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、血沉、抗核抗體、自身免疫性肝炎抗體、免疫球蛋白水平檢測；⑤惡性腫瘤/血液疾病所致包括外周血涂片、骨髓檢查、組織活檢和（或）影像學(xué)檢查；⑥循環(huán)衰竭所致為因缺血缺氧、休克、充血性心力衰竭所致；⑦噬血細(xì)胞綜合征：包括血常規(guī)、血脂、血清鐵蛋白、自然殺傷細(xì)胞活性、人可溶性CD25 檢測及骨髓穿刺等檢查；⑧其他包括膽道疾病及熱射??；⑨病因不明為經(jīng)上述檢查，仍不能明確病因。

將急性肝衰竭患兒治療后臨床轉(zhuǎn)歸分成存活或無效。存活包括治愈或好轉(zhuǎn)，治愈為出院時(shí)黃疸、腹水、出血、肝性腦病等臨床癥狀消失，肝臟功能、PT恢復(fù)正常者；好轉(zhuǎn)為臨床癥狀和末次生化指標(biāo)均較入院時(shí)好轉(zhuǎn)者。無效包括因病情危重放棄治療，顯示“自動(dòng)出院”者或住院期間死亡者。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。連續(xù)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)和方差齊性分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（IQR）］來表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-Whitney，U 檢驗(yàn)）；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic回歸分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 急性肝衰竭患兒的病因 236 例患兒的病因?yàn)楦腥拘约膊?9例（20.8%）、遺傳代謝性疾病36例（15.3%）、噬血細(xì)胞綜合征27 例（11.4%），中毒19例（8.1%），惡性腫瘤/血液病12 例（5.1%），循環(huán)衰竭11 例（4.6%），膽道疾病3 例（1.3%），熱射病1 例（0.4%）及不明原因78例（33.0%）。

49 例感染性疾病導(dǎo)致急性肝衰竭患兒中病毒感染35例，其中EB病毒感染19例、巨細(xì)胞病毒感染10 例、單純皰疹病毒感染3 例、細(xì)小病毒感染3 例；細(xì)菌感染14例，其中銅綠假單胞菌感染6例、鮑曼不動(dòng)桿菌感染3 例、流感嗜血桿菌感染2 例、大腸埃希菌感染2 例、金黃色葡萄球菌感染1 例。27 例噬血細(xì)胞綜合征導(dǎo)致急性肝衰竭患兒中EB 病毒相關(guān)的噬血細(xì)胞綜合征約占90%。

36 例遺傳代謝性疾病導(dǎo)致急性肝衰竭患兒中肝豆?fàn)詈俗冃? 例、高苯丙氨酸血癥7 例、希特林蛋白缺乏癥5 例、甲基丙二酸血癥4 例、鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥3 例、酪氨酸血癥2 例、羥脯氨酸尿癥2 例、血色素沉著癥1 例、基因點(diǎn)突變2 例及基因缺失1例。

19 例中毒導(dǎo)致急性肝衰竭患兒中毒蕈中毒9例、解熱鎮(zhèn)痛藥2例、抗癲癇藥1例、有機(jī)磷農(nóng)藥中毒4例、鼠藥中毒3例。

12 例惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾病導(dǎo)致急性肝衰竭患兒中急性淋巴細(xì)胞白血病6例、T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤2 例、神經(jīng)母細(xì)胞瘤2 例、肝母細(xì)胞瘤1 例及腎母細(xì)胞瘤1例。

膽道疾病導(dǎo)致急性肝衰竭患兒3 例（1.3%），其中2例嬰兒先天性膽道閉鎖（自動(dòng)出院），1例學(xué)齡前期兒童膽道梗阻（治療后好轉(zhuǎn)出院），1 例學(xué)齡期女童熱射?。ㄖ委熀蠛棉D(zhuǎn)出院）。

2.2 急性肝衰竭患兒的臨床特點(diǎn) 236 例急性肝衰竭患兒男性131 例（55.5%）、女性105 例（44.5%），男女比例1.2：1。236 例患兒年齡1 個(gè)月～14 歲，其中嬰兒（0～1 歲）109 例（46.2%）、幼兒（1～3 歲）49 例（20.8%）、學(xué)齡前期（3～6 歲）27 例（11.4%）、學(xué)齡期（6～12 歲）45 例（19.1%）、青春期（12～18 歲）6 例（2.5%）。236 例患兒中臨床表現(xiàn)為黃疸160 例（67.8%）、MODS 148 例（62.7%）、出血118 例（50.0%）、腹水80 例（33.9%）、肝性腦病75 例（31.8%）、DIC 67 例（28.4%）及肝腎綜合征20 例（8.5%）。

2.3 急性肝衰竭患兒的治療及預(yù)后 236 例急性肝衰竭患兒中人血白蛋白治療165 例（69.9%）、人免疫球蛋白治療114 例（48.3%）、糖皮質(zhì)激素治療111 例（47.0%）、機(jī)械通氣治療105 例（44.5%）、非生物型人工肝治療130 例（55.1%）。非生物型人工肝治療中采用血漿置換聯(lián)合持續(xù)性血液濾過透析54例、單純血漿置換12例，持續(xù)性血液濾過（或?yàn)V過加透析）11 例、血液灌流聯(lián)合血漿置換9 例、雙重血漿分子吸附6例、血液灌流（或聯(lián)合持續(xù)性血液濾過透析）2 例、雜合模式（包括血漿置換聯(lián)合持續(xù)性血液濾過透析或雙重血漿分子吸附系統(tǒng)或血液灌流）36例。

236 例急性肝衰竭患兒住院時(shí)長9（3，19）d，好轉(zhuǎn)出院87 例（36.9%）、治療無效149 例（63.1%）。149 例治療無效患兒中院內(nèi)死亡61 例（25.8%）、自動(dòng)出院88 例（37.3%）。治療無效率最高的前三位分別是惡性腫瘤/血液系統(tǒng)疾病91.7%（11/12）、不明原因84.6%（66/78）、膽道疾病66.7%（2/3）。院內(nèi)病死率最高的前三位病因分別是惡性腫瘤/血液系統(tǒng)疾病58.3%（7/12）、噬血細(xì)胞綜合征33.3%（9/27）、中毒31.6%（6/19）。

2.4 急性肝衰竭患兒預(yù)后的影響因素 存活患兒的年齡24.0（12.0，72.0）個(gè)月，男性50例，臨床表現(xiàn)為黃疸59 例，腹水18 例，出血38 例、HE 18 例、MODS 40 例；實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)AST 1 118（536，4 415）U/L，ALT 1 042（299，3 482）U/L，TBIL 54.9（25.4，116.1）μmol/L，ALB 35.2（29.6，39.6）g/L，APTT 53.4（46.6，73.0）s，PT 24.0（20.8，33.8）s，INR 2.2（1.8，3.4），NH 3 78（55，97）μmol/L，PELD評(píng)分（7.4 ± 11.7）分；采用人免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素及非生物型人工肝治療分別為40、45及63例。治療無效患兒的年齡12.0（8.0，48.5）月，男性81 例，臨床表現(xiàn)為黃疸101 例，腹水62 例，出血80 例、HE 57 例、MODS 108 例；實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能指標(biāo)AST 1 213（461，4 236）U/L，ALT 975（257，1 895）U/L，TBIL 57.2（31.0，201.7）μmol/L，ALB 31.3（26.5，36.2）g/L，APTT 71.9（55.2，101.1）s，PT3 2.2（24.0，47.6）s，INR3.0（2.1，4.8），NH 3 110（64，177）μmol/L，PELD 評(píng)分（14.5 ± 13.5）分；采用人免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素及非生物型人工肝治療分別為74、66 及67 例。與治療無效患兒比較，存活患兒發(fā)病年齡高，血清ALB 水平高，MODS、腹水及HE 發(fā)生率高，PELD 評(píng)分、NH3、PT、APTT、INR 高，非生物型人工肝使用比例高（P均＜0.05）。 以患兒預(yù)后為因變量，將上述分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行 Logistic 回歸分析，急性肝衰竭患兒預(yù)后的多因素logistic回歸分析結(jié)果見表1。PT延長、NH3增高、ALB 降低以及合并MODS是導(dǎo)致急性肝衰竭患兒預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P均＜0.05）。

3 討論

兒童急性肝衰竭病情進(jìn)展迅速，并發(fā)癥多，病死率高，病因復(fù)雜多樣。國家和地區(qū)不同，兒童急性肝衰竭的發(fā)病情況，常見病因及診療水平也存在一定差別。因此國內(nèi)外研究報(bào)道顯示急性肝衰竭患兒預(yù)后的影響因素差異較大。

本研究急性肝衰竭治療無效率高達(dá)63.1%，院內(nèi)病死率為25.8%，與既往報(bào)道［2，5-6］相一致。影響急性肝衰竭的病死率的因素眾多，年齡可作為其中一項(xiàng)重要因素。本研究中，急性肝衰竭以嬰兒多見，達(dá)47.8%，與國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)［7］報(bào)道的嬰兒占比40%～50%一致。這可能與嬰兒免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完全，對(duì)外界刺激如感染、缺氧、毒物造成的肝功能損害代償不全，易發(fā)展為急性肝功能衰竭有關(guān)。多數(shù)國內(nèi)外研究［4，8］表明在急性肝衰竭中，年齡越小，預(yù)后越差。本研究顯示無效組患兒年齡較存活組小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然多因素分析結(jié)果顯示年齡與患兒預(yù)后無關(guān)，但結(jié)合國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)評(píng)估急性肝衰竭患兒預(yù)后時(shí)仍需考慮年齡因素。

本研究將急性肝衰竭病因分為感染、遺傳代謝、噬血細(xì)胞綜合征、中毒、惡性腫瘤/血液病、循環(huán)衰竭、膽道疾病等。研究［2，6-7，8］顯示，在北美及英國等地區(qū)，引起兒童急性肝衰的已知病因中感染位于第二位，僅次于藥物中毒，且最常見的感染病原體為EB 病毒。而在印度、泰國、菲律賓及日本等亞洲國家，感染是急性肝衰竭最常見的原因，且最常見的感染病原體為甲型肝炎病毒［9］。本研究顯示引起兒童急性肝衰的已知病因中，感染是最常見的，而感染病原微生物中病毒所占的比例高，是細(xì)菌感染的2倍，其中最常見的病毒為EB 病毒和巨細(xì)胞病毒。近年來在中國由肝炎病毒感染引起的急性肝衰已經(jīng)大大減少，而由EB 病毒感染引起的急性肝衰竭逐漸增加。另外，隨著血尿代謝篩查及代謝病基因等檢測技術(shù)的普及，代謝性疾病引起的肝衰竭能得到早期及時(shí)的診斷和治療。英法兩國的研究［10］報(bào)道，代謝性疾病是嬰兒急性肝衰竭最常見的病因，特別是在新生兒期。SUNDARAM 等［11］對(duì)年齡在90 天以下的148 例急性肝衰竭患兒臨床資料進(jìn)行分析顯示，遺傳代謝性疾病引起的急性肝衰竭占32.4%，大多是血色素沉著癥，占到13.5%，其次為半乳糖血癥，占8.1%。本研究中遺傳代謝性疾病所致肝衰占15.3%，為兒童急性肝衰已知病因的第2 位，其中最常見的為肝豆?fàn)詈俗冃?，主要發(fā)生在青春期兒童。本研究中噬血細(xì)胞綜合征引起的肝衰竭占已知病因的第2 位，其中90%為EB 病毒感染相關(guān)的，治療無效率達(dá)55.6%，院內(nèi)病死率達(dá)33.3%。中毒是兒童發(fā)生急性肝衰竭的又一重要原因，在美國及歐洲一些國家的，解熱鎮(zhèn)痛藥物中毒所致兒童肝衰占已知病因的首位（11%-24%）［2，6-7，8］，本研究中藥物中毒所致肝衰僅占所有肝衰的1.3%，較西方國家低，考慮與西方國家解熱鎮(zhèn)痛藥物使用不規(guī)范有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，中毒所致的肝衰中毒蕈中毒占比較最高，達(dá)47.4%，多見于學(xué)齡期兒童，主要在夏秋季節(jié)發(fā)病。這可能與夏季毒蘑菇繁殖較快，采食后造成毒蕈中毒，且毒蕈中毒病死率高，本研究顯示院內(nèi)病死率高達(dá)55.6%（5/9 例），需引起高度重視。本研究中病因不明的急性肝衰竭仍占較大比例，高達(dá)24.8%。國內(nèi)外報(bào)道［2，5，8］原因不明的兒童急性肝衰竭占30%～55%。本研究不明原因占比較其他研究略低，考慮與近年來診斷技術(shù)的提高有關(guān)。不能明確病因，造成這部分患兒的病死率較高。病因不同，病死率各不相同。惡性腫瘤/血液系統(tǒng)疾病的治療無效率及病死率最高，分別為91.7%及58.3%，國外研究顯示惡性腫瘤/血液系統(tǒng)疾病及不明原因性肝衰竭生存率為24%～30%［12］，考慮與原發(fā)疾病有關(guān)，惡性腫瘤、惡性血液病的治療周期長，治療效果不加，家長中途放棄等原因均可能導(dǎo)致病死率高。因此病因可作為影響急性肝衰竭預(yù)后的又一重要因素。

由于急性肝衰竭的發(fā)病機(jī)制尚未十分明確，而且缺乏比較有效的治療藥物，肝衰竭的治療仍是世界性的難題。內(nèi)科綜合治療是肝衰竭治療的基礎(chǔ)，包括保護(hù)肝細(xì)胞、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、加強(qiáng)全身支持及防治并發(fā)癥等，但現(xiàn)有內(nèi)科治療方法治療后患者病死率仍較高。人工肝可借助機(jī)械、理化或生物裝置，清除患兒體內(nèi)的有害物質(zhì)，補(bǔ)充必需物質(zhì)，暫時(shí)替代肝臟功能，為肝細(xì)胞的再生，肝功能的恢復(fù)以及肝移植爭取時(shí)間。人工肝包括非生物型、生物型和混合型三種，目前國內(nèi)使用較多的是非生物型人工肝。本研究中使用非生物型人工肝治療的占54.2%，但未發(fā)現(xiàn)人工肝治療對(duì)患兒預(yù)后的明顯改善作用。研究表明，非生物型人工肝治療兒童急性肝衰竭可改善患兒的化驗(yàn)指標(biāo)、臨床癥狀［13］。各種人工肝模式的使用根據(jù)每個(gè)患兒臨床適應(yīng)癥進(jìn)行調(diào)整，主要有血漿置換、體外白蛋白透析、連續(xù)性血液凈化技術(shù)及雙重血漿吸附系統(tǒng)等。但相關(guān)研究［14-15］均表明各人工肝模式對(duì)急性肝衰竭患兒生存率無明顯先改善。故將來可能還需要進(jìn)一步開展前瞻性隊(duì)列研究明確該治療方法對(duì)于急性肝衰竭患兒預(yù)后的改善作用。

在單因素及多因素分析中，KATHEMANN 等［16］對(duì)36 例急性肝衰竭的臨床資料進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示死亡或肝移植組與存活組相比，INR、NH3 及TBIL 水平更高，ALB 水平更低，并且更需要機(jī)械通氣、血液透析和循環(huán)支持。苗敏等［17］研究結(jié)果顯示，多因素分析中合并有呼吸衰竭、ALB 水平低及TBIL水平高是影響急性肝衰竭預(yù)后的危險(xiǎn)因素。本研究顯示，血氨增高、PT指標(biāo)升高、血清ALB 水平降低以及合并MODS是肝衰患兒預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。白蛋白和多種凝血因子均是在肝臟合成的，血清白蛋白水平降低，以及PT 延長，均反應(yīng)了肝臟的合成能力不足，是肝功能衰竭的結(jié)果，同樣也會(huì)影響肝衰患兒的預(yù)后［18］。血氨總膽紅素水平升高，提示肝臟的代謝功能減退，而合并MODS 可能是肝臟衰竭的結(jié)果，也可能是導(dǎo)致肝衰的原因，但不論MODS是肝衰的始動(dòng)因素還是最終結(jié)果，合并MODS 本身病死率就會(huì)明顯升高，故對(duì)于這部分患兒應(yīng)提高重視。

綜上所述，急性肝衰竭主要發(fā)生在一歲以下嬰兒，病因包括感染、遺傳代謝、噬血細(xì)胞綜合征、中毒等，部分患兒病因不明。急性肝衰竭患兒的主要臨床表現(xiàn)為黃疸、MODS 及出血，白蛋白治療效果不佳，預(yù)后較差。合并MODS、NH3、PT 水平高、血清ALB水平低是肝衰患兒預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。臨床上對(duì)于肝衰患兒需要進(jìn)行綜合考慮，爭取盡早明確病因，給予針對(duì)性治療，改善其預(yù)后。