支氣管擴(kuò)張伴非結(jié)核分枝桿菌感染合并焦慮癥1例的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

朱曉丹

支氣管擴(kuò)張臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽、大量咳痰和/或間斷咯血、伴或不伴氣促和呼吸衰竭等癥狀，在亞洲人群中屬于常見(jiàn)病[1]。非結(jié)核分枝桿菌（NTM）指除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的一類分枝桿菌的總稱。支氣管擴(kuò)張患者存在支氣管阻塞或牽拉，支氣管黏膜纖毛清除功能損害，氣道分泌物潴留，從而使呼吸道更易發(fā)生病原體感染和定植，其中不乏一些特殊菌，如NTM[2]。本文為臨床藥師參與支氣管擴(kuò)張伴NTM感染合并焦慮癥患者的診療過(guò)程，重點(diǎn)就抗感染治療方案、藥物相互作用、不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)及患者的用藥教育等進(jìn)行討論分析，以期對(duì)此類患者的藥物治療提供參考。

1 病歷摘要

患者，女，68歲，身高156 cm，體重40 kg，因“反復(fù)咳嗽、咳痰伴胸悶、氣急20余年，加重半年”于2021年11月10日門診擬“肺部感染”收住入院?；颊?0年前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰色黃白相間，偶有痰中帶血，量不多，色鮮紅，咳嗽劇烈時(shí)伴有胸悶、氣促，當(dāng)時(shí)無(wú)發(fā)熱，多次于外院抗感染治療。既往史：2014年確診“肺腺癌”于外院手術(shù)，焦慮狀態(tài)，平素口服氯硝西泮片4 mg、馬來(lái)酸氟伏沙明片100 mg、米氮平片15 mg，每晚1次。否認(rèn)其他疾病。查體：體溫36.7 ℃，呼吸18次/min，脈搏98次/min，血壓124/98 mm Hg，SpO292%。輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.0×109/L，中性粒細(xì)胞百分比86.2%，超敏C反應(yīng)蛋白67 mg/L。10月28日外院胸部CT：兩肺支氣管擴(kuò)張，兩肺感染伴局部空洞部分較前增大，兩肺感染較前局部略進(jìn)展；兩側(cè)胸膜粘連，心包稍增厚，主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈硬化。初步診斷：肺部感染；支氣管擴(kuò)張伴咯血；主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟??；焦慮狀態(tài)。

入院后經(jīng)驗(yàn)性予“哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g，每8小時(shí)1次”靜脈滴注抗感染，“氨溴索注射液30 mg，每日1次”靜脈滴注，“吸入用布地奈德混懸液1 mg聯(lián)合吸入用乙酰半胱氨酸溶液0.3 g，每日兩次”霧化吸入，“桉檸蒎腸溶膠囊0.3 g，每日3次”口服止咳化痰治療。入院第3天行支氣管鏡檢查，支氣管肺泡灌洗液送高通量測(cè)序技術(shù)（NGS）檢測(cè)。第6天NGS結(jié)果報(bào)告為膿腫分枝桿菌，醫(yī)生停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，改“阿米卡星0.4 g，每日1次”“頭孢西丁3 g，每8小時(shí)1次”靜脈滴注聯(lián)合“阿奇霉素片0.5 g，每日1次”口服抗感染治療。第13天臨床藥師藥學(xué)查房時(shí)發(fā)現(xiàn)患者有腹瀉3次，建議予枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊和蒙脫石散止瀉。第15天臨床藥師認(rèn)為阿米卡星的副作用大，建議改用莫西沙星片0.4 g，每日1次口服，醫(yī)生接受建議。第20天患者無(wú)明顯不適，體溫正常，予以出院，帶藥“阿奇霉素片0.5 g、莫西沙星片0.4 g，每日1次”“利奈唑胺片、乙酰半胱氨酸泡騰片各0.6 g，每日兩次”口服。臨床藥師提醒，利奈唑胺片與患者平素口服的抗焦慮藥物之間有發(fā)生5-羥色胺綜合征風(fēng)險(xiǎn)。請(qǐng)精神科會(huì)診后，認(rèn)為患者目前精神狀態(tài)良好，予停用馬來(lái)酸氟伏沙明和米氮平。

2 藥物治療方案分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 抗感染用藥分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù) 根據(jù)2019年英國(guó)胸科協(xié)會(huì)發(fā)布的《成人支氣管擴(kuò)張指南》，本例患者近半年來(lái)反復(fù)咳嗽、咳痰伴氣急加重，符合支氣管擴(kuò)張急性加重的診斷。支氣管擴(kuò)張急性加重的治療需要綜合處理，抗感染治療是關(guān)鍵。開(kāi)始抗感染治療前應(yīng)送痰培養(yǎng)加藥敏試驗(yàn)，等待培養(yǎng)結(jié)果時(shí)開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療?？紤]國(guó)內(nèi)支氣管擴(kuò)張患者銅綠假單胞菌分離率最高[1]，經(jīng)驗(yàn)性選用有抗銅綠假單胞菌活性的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉。入院第6天NGS結(jié)果報(bào)告為膿腫分枝桿菌，屬于快速生長(zhǎng)的NTM，治療周期較長(zhǎng)。根據(jù)專家共識(shí)[1]，合并NTM的支氣管擴(kuò)張患者，如需要治療一般是3種以上聯(lián)用，療程在兩年以上或痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后至少1年。根據(jù)《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020年版）》[2]，醫(yī)生選用阿米卡星、阿奇霉素、頭孢西丁。NTM肺病的治療臨床實(shí)踐指南[3]推薦，阿米卡星劑量為10～15 mg/kg，患者肝腎功能正常。但臨床藥師認(rèn)為，患者為瘦弱的老年女性，阿米卡星副作用較大，建議按10 mg/kg給藥，予0.4 g每日1次即可。頭孢西丁的劑量為200 mg/（kg·d），分3次靜脈滴注，最大量不超過(guò)12 g/d。本例患者給予3 g，每8小時(shí)1次；雖然膿腫分枝桿菌中的膿腫亞種和博萊亞種的多數(shù)分離株都有活性誘導(dǎo)型大環(huán)內(nèi)酯類耐藥基因，但本例患者未做耐藥基因檢測(cè)。相關(guān)指南[3]指出，膿腫分枝桿菌使用大環(huán)內(nèi)酯類有很大益處，除抗膿腫分枝桿菌作用外，還有免疫調(diào)節(jié)作用。阿奇霉素不易誘導(dǎo)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥基因erm基因的表達(dá)，膿腫分枝桿菌對(duì)其不容易產(chǎn)生耐藥，故經(jīng)驗(yàn)性給予阿奇霉素片。第15天阿米卡星已用10天，臨床藥師認(rèn)為阿米卡星的副作用較大，且與頭孢西丁和阿奇霉素聯(lián)用會(huì)增加毒性，建議停用阿米卡星改用莫西沙星片0.4 g，每日1次口服，醫(yī)生接受建議。

2.2 祛痰治療 黏液高分泌是支氣管擴(kuò)張及多數(shù)下呼吸道感染性疾病的共同特征，黏液過(guò)度分泌可引起黏液纖毛系統(tǒng)清除功能障礙和局部防御功能損害，導(dǎo)致氣道阻塞和感染難以控制，直接影響病情的進(jìn)展[4]。排出痰液可減少對(duì)呼吸道黏膜的刺激，間接起到鎮(zhèn)咳、平喘作用，有利于控制繼發(fā)感染，故祛痰治療非常重要。本例患者使用3種祛痰藥：① 氨溴索注射液為黏液調(diào)節(jié)劑，可增加漿液腺分泌，調(diào)節(jié)支氣管腺體分泌，從而降低痰液黏稠度，還可刺激Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞分泌表面活性物質(zhì)，促進(jìn)支氣管上皮修復(fù)，改善纖毛上皮黏液層的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，增加抗菌藥物的局部滲透性[5]，不良反應(yīng)為偶見(jiàn)輕微胃腸道反應(yīng)和皮疹。② 桉檸蒎腸溶膠囊為黏液溶解性祛痰藥，可改善氣管黏膜纖毛運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)呼吸道腺體的分泌作用，并使黏液移動(dòng)速度增加，有助痰液排除，不僅有黏液稀釋、黏液分泌調(diào)節(jié)和黏液促排的三重作用[6]，還有抗菌消炎、止咳平喘作用[7]。臨床藥師囑患者餐前半小時(shí)用涼開(kāi)水送服，不可打開(kāi)或嚼破后服用。③ 本例患者給予乙酰半胱氨酸聯(lián)合吸入用布地奈德混懸液1 mg霧化。乙酰半胱氨酸為黏液溶解劑，能降低痰液的黏稠度[4]。N-乙酰半胱氨酸霧化吸收后，可在1分鐘內(nèi)起效[5]。對(duì)于咳痰困難的支氣管擴(kuò)張患者，建議長(zhǎng)期霧化黏液溶解劑，有效清除氣道分泌物是支氣管擴(kuò)張患者長(zhǎng)期治療的重要環(huán)節(jié)[5]。以上3種祛痰藥不良反應(yīng)較少，患者使用過(guò)程無(wú)不適。除藥物祛痰治療外，應(yīng)囑患者及家屬通過(guò)主動(dòng)咳痰、拍背等方式排痰。

2.3 合并癥用藥建議 本例患者平素有焦慮癥狀，一直服用氯硝西泮片、馬來(lái)酸氟伏沙明片和米氮平片。臨床常用的抗抑郁藥物有5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制藥（SSRIs）、5-HT/去甲腎上腺素再攝取抑制藥（SNRIs）、三環(huán)類（TCAs）等，均可顯著增加5-HT水平。氟伏沙明為選擇性SSRIs，可抑制突出前膜對(duì)5-HT的再攝取，使突觸間隙中5-HT濃度增加；米氮平片亦能增強(qiáng)中樞去甲腎上腺素能和5-羥色胺能?；颊叱鲈汉笮枰L(zhǎng)期服用利奈唑胺片，利奈唑胺是一種可逆的非選擇性單胺氧化酶抑制藥（MAOI），能夠抑制單胺氧化酶A的活性，從而抑制5-HT分解。利奈唑胺片與馬來(lái)酸氟伏沙明片、米氮平片同時(shí)使用，可使突觸間隙5-HT濃度大量增加，造成5-HT蓄積，過(guò)度激活突觸后膜上的5-HT受體，從而導(dǎo)致5-HT綜合征。藥物的相互作用易被臨床醫(yī)生忽視，尤其與跨專科藥物聯(lián)用時(shí)，臨床藥師便能發(fā)揮專長(zhǎng)。本例患者經(jīng)過(guò)精神科醫(yī)生會(huì)診后，認(rèn)為其精神癥狀已較穩(wěn)定，停用氟伏沙明和米氮平，僅保留氯硝西泮片治療即可。臨床藥師建議，需要在?？菇箲]藥物5個(gè)半衰期后再服用利奈唑胺片，避免5-HT綜合征的發(fā)生。但臨床醫(yī)生考慮抗感染治療的延續(xù)性未予采納，囑患者出院后即服用利奈唑胺片，有不適及時(shí)來(lái)院。

2.4 不良反應(yīng)監(jiān)護(hù) 第13天臨床藥師在藥學(xué)查房時(shí)發(fā)現(xiàn)患者已腹瀉3次，考慮為抗菌藥物的副作用，阿奇霉素、頭孢西丁均可引起惡心、嘔吐、食欲減退、腹痛、腹瀉及便秘等胃腸道癥狀?；颊叻每莶輻U菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊和蒙脫石散1天后腹瀉好轉(zhuǎn)。本例患者抗菌藥物療程較長(zhǎng)，長(zhǎng)期使用會(huì)引起菌群失調(diào)，引發(fā)二重感染。頭孢西丁和阿米卡星聯(lián)用有協(xié)同抗菌作用，但可能增加腎毒性，阿米卡星和阿奇霉素聯(lián)用會(huì)增加耳毒性，三者均有肝毒性，需密切檢測(cè)肝腎功能及聽(tīng)力監(jiān)測(cè)等，囑患者治療期間多飲水。臨床藥師并未發(fā)現(xiàn)用藥不良反應(yīng)。

2.5 出院用藥指導(dǎo) 患者出院帶3種抗菌藥物及乙酰半胱氨酸泡騰片。臨床藥師囑患者NTM抗感染療程較長(zhǎng)，需堅(jiān)持服用。為患者制作用藥清單，包括藥物作用、用法、用量、服藥時(shí)間、用藥注意事項(xiàng)、最可能發(fā)生的不良反應(yīng)等。如在服用莫西沙星期間避免過(guò)度陽(yáng)光曝曬和人工紫外線，如出現(xiàn)光敏反應(yīng)或皮膚損傷則停用。阿奇霉素長(zhǎng)期使用注意心臟毒性和肝損傷，利奈唑胺片可能會(huì)有骨髓抑制、周圍神經(jīng)炎和視神經(jīng)炎風(fēng)險(xiǎn)。乙酰半胱氨酸泡騰片需要溫開(kāi)水溶解后服用，切勿直接吞服。出院后定期復(fù)查血常規(guī)，觀察是否有無(wú)原因的肌痛、聽(tīng)力下降等。

3 小結(jié)

支氣管擴(kuò)張伴膿腫分枝桿菌感染的患者多為老年人，常需聯(lián)用且周期較長(zhǎng)，并可能伴有其他疾病。本例患者長(zhǎng)期服用抗焦慮藥，治療會(huì)涉及藥物間相互作用。?？漆t(yī)生對(duì)跨科室的用藥不甚熟悉，本例患者使用的精神科藥物氟伏沙明、米氮平和利奈唑胺片易引起5-HT綜合征，此時(shí)便能發(fā)揮臨床藥師的專長(zhǎng)。5-HT綜合征是藥物或藥物聯(lián)用時(shí)，導(dǎo)致中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞突出間隙5-HT遞質(zhì)蓄積而引起的一組癥狀和體征，是一種少見(jiàn)但能危及生命的不良反應(yīng)，典型的臨床表現(xiàn)為精神狀態(tài)改變（焦慮、躁動(dòng)、錯(cuò)亂、激越等）、自主神經(jīng)過(guò)度活躍（發(fā)熱、心動(dòng)過(guò)速、出汗、呼吸急促、瞳孔散大等）和神經(jīng)肌肉異常（震顫、反射亢進(jìn)、肌強(qiáng)直、陣攣等）[8]。

5-HT綜合征重在認(rèn)識(shí)和預(yù)防，要盡可能避免多種5-羥色胺能藥物聯(lián)用，特別是常見(jiàn)的MAOIs、SSRIs、SNRIs、TGAs等。治療時(shí)盡量避免5-羥色胺能藥物與MAOI聯(lián)用，利奈唑胺作為MAOI可能引起5-HT綜合征的潛在風(fēng)險(xiǎn)。用利奈唑胺前詢問(wèn)患者用藥史，尤其合并精神疾病應(yīng)提高警覺(jué)。

在本例患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)中，臨床藥師對(duì)藥物之間的相互作用、患者用藥不良反應(yīng)方面更關(guān)注，可發(fā)揮優(yōu)勢(shì)。對(duì)患者用藥不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，告知藥物作用、服用方法及可能發(fā)生的用藥結(jié)果，增強(qiáng)患者用藥依從性。在藥物的選擇和應(yīng)用方面提出建議，與醫(yī)生共同為患者優(yōu)化治療方案，縮短住院時(shí)間。