百濟神州：技術(shù)實力獲認可 國際化遇波瀾

薛宇

8月2日晚，百濟神州（688235.SH）發(fā)布2023年半年度主要財務數(shù)據(jù)及未經(jīng)審計財務業(yè)績。報告期內(nèi)，公司實現(xiàn)營業(yè)總收入72.51億元，同比增長72.2%，其中產(chǎn)品收入66.96億元，同比增長82.2%；凈虧損52.19億元，相比上年同期的虧損額66.64億元有所收窄。

核心自主研發(fā)產(chǎn)品快速放量是公司營收增長的主要原因。2022年，百濟神州的澤布替尼“頭對頭”戰(zhàn)勝伊布替尼，成為同類最佳，已證明公司過硬的技術(shù)實力。但同時公司仍面臨競爭對手專利訴訟以及長期依賴外部融資等情況，在國際化的道路上，公司仍有很長的路要走。

技術(shù)實力獲認可

百濟神州目前有3款自主研發(fā)并獲批上市藥物，包括百悅澤?（澤布替尼）、百澤安?（替雷利珠單抗）和百匯澤?（帕米帕利）。百悅澤?已在美國、中國、歐盟、英國、加拿大、澳大利亞和其他國際市場獲批上市，百澤安?和百匯澤?目前也已在中國上市。

2020-2022年，百濟神州營業(yè)總收入由21.20億元增至95.66億元，增長迅速。除2021年公司的技術(shù)授權(quán)、研發(fā)服務和知識產(chǎn)權(quán)許可使用收入占比較高（46.11%）外，其他年份公司營業(yè)收入主要來自于核心產(chǎn)品的銷售。2020年，百悅澤?和百澤安?的銷售收入分別為2.86億元、11.18億元，2021年為14.06億元、16.47億元，2022年為38.29億元、28.59億元，其中百悅澤?放量尤為迅速。2023年上半年，百悅澤?全球銷售額總計36.12億元，上年同期為15.14億元，其中美國銷售額總計25.19億元，上年同期10.15億元。百澤安?的增長則較為穩(wěn)定，2023年上半年在中國的銷售額總計18.36億元，上年同期為12.51億元。

公司表示，百悅澤?在美國銷售的增長主要得益于在CLL或SLL適應癥的應用快速增加以及已獲FDA批準的適應癥應用持續(xù)擴大。

百悅澤?是國內(nèi)首款獲美國FDA批準和突破性療法認定的中國自主研發(fā)的抗癌新藥，屬于第二代BTK抑制劑，目前已在包括美國、中國、歐盟等超過65個市場獲批多項適應癥。2022年10月，百悅澤?在“頭對頭”對比億珂?（伊布替尼）用于治療R/R CLL/SLL成人患者的全球臨床三期ALPINE試驗中勝出，分析結(jié)果顯示，百悅澤?在無進展生存期（PFS）和總緩解率（ORR）方面對比億珂?均展現(xiàn)了優(yōu)效性，且心臟功能相關(guān)的不良事件發(fā)生率更低。

所謂頭對頭試驗，是以臨床上已使用的治療藥物或治療方法為對照的臨床試驗，是兩種藥物有效性和安全性的直接比較研究。在中國創(chuàng)新藥歷史上，頭對頭試驗非常罕見，只有技術(shù)過硬且具備資金實力和技術(shù)自信的藥企才敢于實施?？梢哉f，頭對頭試驗是證明一款藥物臨床價值最直接的方法，一旦成功將有很大機會搶占被挑戰(zhàn)者的市場份額。

除百濟神州外，阿斯利康的二代BTK抑制劑阿卡替尼也曾實施過頭對頭對比伊布替尼的試驗，但不同于百濟神州的優(yōu)效性研究，阿斯利康實施的為非劣效性研究，結(jié)果顯示阿卡替尼非劣效于伊布替尼。

這也就意味著百濟神州的澤布替尼成為“同類最佳”藥物。鑒于澤布替尼的療效和安全性優(yōu)勢，2023年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南V1版將澤布替尼由此前的2A類提升到1類，即給予了最高級別推薦。具體而言，對伴有del（17p）/TP53突變的CLL/SLL患者，在一線和二線治療及后續(xù)治療中，澤布替尼成為“優(yōu)選推薦方案”，而伊布替尼則轉(zhuǎn)移至“其他推薦”，澤布替尼由此確立了在CLL/SLL一線和二線的優(yōu)先治療地位。

由于BTK抑制劑的療效優(yōu)勢，其市場規(guī)模近年持續(xù)快速增長。數(shù)據(jù)顯示，全球BTK抑制劑市場規(guī)模由2016年的22億美元增至2020年的72億美元。據(jù)弗若斯特沙利文分析，預計未來這一市場將持續(xù)擴大，市場規(guī)模以22.7%的復合年增長率在2025年達到200億美元，并持續(xù)以5.5%的復合年增長率擴大到2030年的261億美元。自伊布替尼2013年11月獲得FDA批準上市，獨占BTK市場長達五年，全球銷售額最高增至2021年的97.77億美元。目前全球共有6款BTK抑制劑上市，其中阿卡替尼和澤布替尼近兩年增勢強勁，2022年全球銷售額分別達到20.57億美元和5.65億美元，而伊布替尼銷售額下降至83.52億美元。作為同類最佳藥物及優(yōu)選治療方案，未來澤布替尼將有望繼續(xù)搶占BTK抑制劑更大的市場份額。

面對百濟神州的兇猛攻勢，艾伯維迅速發(fā)起反擊，直指百濟神州專利侵權(quán)。

遭遇專利訴訟

2023年6月13日，艾伯維旗下Pharmacyclics在美國特拉華州地方法院對百濟神州及其子公司BeiGene USA，Inc.提出申訴，聲稱公司產(chǎn)品百悅澤?侵犯了其一項于2023年6月13日授權(quán)的專利，并請求法院判決認定侵權(quán)以及給予賠償及其他救濟措施。

對此百濟神州表示，百悅澤?是公司的原研藥品，公司針對百悅澤?已經(jīng)建立了具有原創(chuàng)性和創(chuàng)新性的全球知識產(chǎn)權(quán)體系，將對此類專利侵權(quán)指控進行堅決的辯護。

作為商業(yè)競爭的一種手段，大型跨國制藥企業(yè)之間的專利訴訟經(jīng)常發(fā)生，“藥王”K藥（帕博麗珠單抗）也沒能躲過與競爭對手O藥（納武利尤單抗）之間的專利糾紛。

2015年7月7日，百時美施貴寶（BMS）對默沙東提起專利侵權(quán)訴訟，控告默沙東用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的帕博利珠單抗（K藥）侵犯了其US9073994專利所要求的權(quán)利保護。此前默沙東也發(fā)起過對吉利德的丙型肝炎治療藥物索華迪（索磷布韋）和夏帆寧（來迪派韋/索磷布韋）專利侵權(quán)訴訟，強生曾起訴雅培侵犯專利權(quán)。

默沙東訴吉利德的案件從2013年起訴一直打到2021年，持續(xù)了8年之久。專利訴訟耗時耗力耗成本，為什么跨國藥企樂此不疲？

百濟神州的研發(fā)實力已經(jīng)獲得國際上很多國家的廣泛認可，但公司的國際化不僅面臨競爭對手的阻撓，也要承受巨額研發(fā)投入對資金鏈的考驗。

艾伯維目前正面臨巨大的“專利懸崖”壓力。2023年1月31日，安進宣布了其研發(fā)的修美樂生物類似藥Amjevita正式進入美國市場，這也是FDA批準的首個修美樂生物類似藥，此外還有近十家制藥公司擬陸續(xù)在美國市場推出修美樂生物類似藥。生物類似藥的上市標志著艾伯維原研的修美樂長達20年的市場獨占期正式宣告結(jié)束，而在此之前，艾伯維累計從修美樂獲得銷售收入近2000億美元。2022年，艾伯維修美樂銷售收入達212.37億美元，占其營業(yè)總收入的比例仍高達36.58%。

修美樂的主要專利實際上在2016年就已經(jīng)到期，通過不斷強化專利保護網(wǎng)，以及訴訟、談判等方式，修美樂又獲得長達六年的市場獨占期。在艾伯維的幾款重磅藥品中，伊布替尼銷售收入排第三位，為其貢獻近十分之一的營業(yè)收入。主要產(chǎn)品銷售額將大幅下滑的背景下，另一重要產(chǎn)品市場份額被搶占顯然是其不愿看到的。

如前所述，Pharmacyclics用于起訴百濟神州侵權(quán)的專利于2023年6月13日收到授權(quán)通知書，當天就提起了訴訟，可見其迫切程度。據(jù)業(yè)內(nèi)人士分析，Pharmacyclics的該項專利保護范圍此前并不包括澤布替尼，其利用美國特有的繼續(xù)申請制度擴大權(quán)利要求的保護范圍，近期才將澤布替尼納入專利權(quán)利范圍。

百濟神州將面臨怎樣的判決結(jié)果具有較大不確定性。按照其他專利訴訟案件的經(jīng)驗，結(jié)果或者和解，也可能勝訴。例如，BMS對默沙東的訴訟歷時兩年，2017年1月BMS最終勝訴，與默沙東達成和解。據(jù)和解協(xié)議，2017-2023年默沙東需根據(jù)K藥的全球銷售收入總額按6.5%的比例向BMS支付銷售分成；2024-2026年按2.5%支付銷售分成。默沙東訴吉利德專利侵權(quán)案以及強生訴雅培專利侵權(quán)案初審分別判賠高達25.4億美元和16.7億美元，但后來經(jīng)被告上訴后逆轉(zhuǎn)，沒有實際執(zhí)行。

即使敗訴，也并不意味著產(chǎn)品銷售一定受到不利影響。K藥雖然敗訴，但由于臨床數(shù)據(jù)優(yōu)秀以及持續(xù)的商業(yè)化推廣，其銷售額保持了快速增長。2017年以前，O藥全球市場銷售額一直領(lǐng)先于K藥。經(jīng)歷專利糾紛后，2018年K藥全球銷售額首次超越O藥，此后K藥銷售增長率持續(xù)高于O藥，至2022年K藥全球銷售額超200億美元，而O藥的全球銷售額仍未突破100億美元。

民生證券認為，率先研發(fā)成功的藥企具備較強的先發(fā)優(yōu)勢，其更可能依據(jù)藥物結(jié)構(gòu)及用途申請較廣范圍的權(quán)利保護要求，以限制后來者的研發(fā)追趕；后來者在藥物優(yōu)化、改進和創(chuàng)藥的研發(fā)進程中也需時刻關(guān)注賽道內(nèi)既有專利的布局情況，謹慎提防陷入“專利陷阱”的情況。民生證券表示，如果不慎陷入專利糾紛，付費達成專利和解是一種合理的解決途徑。

不論采用何種方式應對，百濟神州遭遇的專利訴訟或許可以從另一個視角來看待。作為出海先行者，百濟神州憑硬實力成功叩開了全球市場的大門，但同時面臨著多層次全方位的挑戰(zhàn)，未嘗不是一個成長機會。

面臨多重挑戰(zhàn)

百濟神州另一款主要產(chǎn)品為百澤安?（替雷利珠單抗），目前已在中國獲批用于十一項適應癥。雖然替雷利珠單抗獲批適應癥位居前列，但由于PD-（L）1抑制劑賽道競爭日漸白熱化，國內(nèi)競爭格局不如澤布替尼。2020-2022年，百澤安?銷售收入分別為11.18億元、16.47億元、28.59億元，增速雖然較快但不及澤布替尼。不過，百濟神州對替雷利珠單抗實施了廣泛的全球臨床布局，包括在31個國家和地區(qū)進行臨床試驗。目前美國FDA正在審評對百澤安?用于二線治療食管鱗狀細胞癌的新藥上市許可申請，如果獲批或?qū)⑦M一步加速產(chǎn)品放量。

據(jù)東吳證券，截至2023年3月23日，F(xiàn)DA已批準4款 PD-1單抗：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、西米普利單抗和Dostarlimab；批準3款PD-L1單抗：阿維單抗、阿替利珠單抗和度伐利尤單抗，核心四款產(chǎn)品2022年全球銷售額達到360億美元，連續(xù)5年維持15%以上同比增速。但目前FDA尚未批準國產(chǎn)PD-1/PD-L1單抗。

另一方面，百濟神州在研產(chǎn)品的研發(fā)并不順利，近期遭到合作方“退貨”。2023年7月11日公司發(fā)布公告稱，此前公司授予諾華在若干國家和地區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化公司的在研TIGIT抑制劑歐司珀利單抗的獨家許可，諾華將向公司支付3億美元的首付款，以及最高超過25.95億美元的后續(xù)付款。但基于戰(zhàn)略和財務考量，經(jīng)雙方協(xié)商一致，7月10日百濟神州和諾華共同終止協(xié)議。

歐司珀利單抗是一款針對TIGIT的在研單克隆抗體，目前正在兩項全球三期臨床試驗中進行評估。不過，全球范圍內(nèi)多項針對TIGIT靶點核心臨床試驗的失敗使其前景存疑。2022年3月，羅氏宣布Tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的三期臨床試驗SKYSCRAPER-02未達到PFS的主要終點；兩個月后Tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗一線治療PD-L1高表達NSCLC的三期SKYSCRAPER-01研究數(shù)據(jù)未達到PFS的共同主要終點。2023年2月，百時美施貴寶宣布由于安全性問題，終止TIGIT抑制劑BMS-986207的二期臨床試驗。2023年3月，默沙東宣布MK-7684A治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的非注冊二期臨床研究KeyVibe-002沒有達到PFS的主要終點，且其療效不如多西他賽。而諾華向百濟“退貨”或許也表明其不看好TIGIT靶點的前景。

創(chuàng)新藥研發(fā)從來不是一帆風順，風險極高但可能蘊藏著機遇，百濟的歐司珀利單抗能否研發(fā)成功還有待時間的檢驗。

目前百濟神州臨床前研究項目超過60個，公司表示其中約一半有潛力成為同類首創(chuàng)或同類最佳項目，但持續(xù)支出的巨額研發(fā)費用以及商業(yè)化推廣費用下，百濟神州截至2023年上半年累計未分配利潤為-534.19億元，雖然2023年上半年虧損有所縮窄，但目前來看，除非公司核心產(chǎn)品能大幅放量，公司扭虧恐怕仍需時日。

截至2023年一季度末，公司賬上貨幣資金178.20億元，交易性金融資產(chǎn)64.99億元，其他流動資產(chǎn)22.34億元，合計265.53億元；短期借款18.34億元，一年內(nèi)到期的非流動負債7.60億元，長期借款14.19億元，有息負債合計40.13億元。2022年，公司營業(yè)總收入95.66億元，管理費用和銷售費用合計86.92億元，研發(fā)費用111.52億元，公司仍然存在一定的資金壓力。據(jù)統(tǒng)計，自2011年至2015年，百濟神州通過一級市場先后獲得三輪融資，包括在美國納斯達克、港交所、上交所科創(chuàng)板，累計募資額達到700億元人民幣，一直以來百濟神州比較依賴外部融資。

不過從半年報來看，百濟神州營業(yè)收入覆蓋支出的能力有所提升。2023年上半年，公司營業(yè)總收入10.43億美元，而研發(fā)費用為8.31億美元，銷售及管理費用7.24億美元；2022年上半年，公司營業(yè)總收入6.48億美元，研發(fā)費用為7.68億美元，銷售及管理費用6.26億美元。

核心產(chǎn)品澤布替尼未來的增長情況對于公司來說至關(guān)重要，百濟神州已展現(xiàn)所具備的技術(shù)實力，但仍面臨多重挑戰(zhàn)。