血小板分布寬度與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

阿斯姆古麗·如則麥麥提 姜鵬

血小板分布寬度（Platelet distribution width，PDW）用于反映血小板大小的變化，是血小板體積異質(zhì)性的指標(biāo)。PDW 的變化反映了炎癥反應(yīng)的增加和免疫功能的降低。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)，PDW 與慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）、肺炎、肺癌、肺栓塞（Pulmonary embolism，PE）、肺動(dòng)脈高壓（Pulmonary arterial hypertension，PAH）、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）等呼吸系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。本研究綜述了國(guó)內(nèi)外有關(guān)PDW與呼吸系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究，以期為臨床工作提供幫助。

1 PDW 與 COPD

COPD 是以不可逆氣流受限為特征的一種異質(zhì)性疾病，因存在合并癥而經(jīng)常被誤診。COPD 的潛在機(jī)制包括蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化應(yīng)激和慢性炎癥。COPD 患者開始表現(xiàn)出肺循環(huán)阻力增加、血管內(nèi)膜功能異常、血管纖維化的發(fā)生以及肺循環(huán)結(jié)構(gòu)的重塑，從而導(dǎo)致PAH 并進(jìn)一步誘發(fā)慢性肺源性心臟病。平均血小板體積和PDW 被認(rèn)為是血小板活化的標(biāo)志物，通常在具有血栓形成和動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的患者中增加[1]。因此，為正確指導(dǎo)臨床治療，對(duì)被診斷為COPD、肺心病以及COPD 合并肺心病的患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)纳笜?biāo)篩查至關(guān)重要。

Makhlouf 等[2]的一項(xiàng)針對(duì)119 例COPD 患者的研究表明，PDW 升高與穩(wěn)定期COPD 患者的呼吸功能惡化和生存率降低有關(guān)。Kalemci 等[1]在一項(xiàng)研究中觀察到PDW 隨著COPD 嚴(yán)重程度的增加而增加，且不受年齡的影響，并認(rèn)為這種變化與血栓及感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。Guo 等[3]的一項(xiàng)研究表明，血小板活化有助于發(fā)現(xiàn)血栓的形成，肺動(dòng)脈血栓形成是導(dǎo)致COPD 合并肺心病患者死亡的主要因素，并表示PDW 在肺心病組、COPD 組和對(duì)照組中呈下降趨勢(shì)，肺心病組PDW 值最高，血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。綜上所述，PDW 與COPD 患者病情嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)，而且不受基線特征的影響。

2 PDW 與肺炎

PDW 作為廣泛應(yīng)用的血小板活化標(biāo)志物有助于識(shí)別術(shù)后肺炎的發(fā)生。Xie 等[4]的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究共納入A 型主動(dòng)脈夾層患者210 例，研究結(jié)果顯示，術(shù)后肺炎發(fā)生率為25.24%，調(diào)整混雜因素后，PDW 與術(shù)后肺部感染的發(fā)生呈正相關(guān)（OR：1.07，95%CI：1.02～1.13，P<0.05）?？傊?，高PDW 是A 型主動(dòng)脈夾層患者術(shù)后發(fā)生肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故可以認(rèn)為術(shù)前檢測(cè)PDW 有助于識(shí)別術(shù)后肺炎高風(fēng)險(xiǎn)的A 型主動(dòng)脈夾層患者。

2019 年12 月新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）開始在全球蔓延，給人類健康帶來嚴(yán)重威脅[5]。截至2022 年3 月21 日，全球已有超過4.69 億例COVID-19 確診病例，超過607 萬人死亡[6]。血小板被細(xì)胞因子激活，并通過合成促炎細(xì)胞因子在炎癥中起關(guān)鍵作用，導(dǎo)致白細(xì)胞遷移并與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合。PDW 表示血小板大小分布范圍，高PDW 是由于血小板破壞伴隨著未成熟血小板的產(chǎn)生，大血小板反應(yīng)性更強(qiáng)，因?yàn)榇笱“孱w粒含量比小的血小板致密，有助于合成更多的細(xì)胞因子和血栓素A2，因此，COVID-19 遇到的細(xì)胞因子風(fēng)暴是導(dǎo)致PDW顯著上升的主要原因[7]。Wang 等[8]發(fā)現(xiàn)，與入院時(shí)相比，輕度COVID-19 患者出院時(shí)PDW 更高，并且PDW 對(duì)輕度COVID-19 患者具有潛在的診斷價(jià)值。實(shí)驗(yàn)室測(cè)試表明，高達(dá)30%的COVID-19 住院患者出現(xiàn)高凝狀態(tài)，并發(fā)生血栓，血小板在動(dòng)脈和靜脈血栓形成中起著核心作用，血小板與病毒的相互作用是通過促進(jìn)病毒感染期間的炎癥和促凝狀態(tài)，導(dǎo)致血栓風(fēng)險(xiǎn)的增加。由于COVID-19 患者合并敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，血小板的產(chǎn)生也隨之增加，新的未成熟血小板進(jìn)入循環(huán)導(dǎo)致PDW 升高，故PDW 的升高與COVID-19 患者死亡率升高顯著相關(guān)[9]。血栓形成被認(rèn)為是重癥COVID-19 患者發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS）的主要機(jī)制。ARDS 是重癥監(jiān)護(hù)病房中常見的高死亡率綜合征，隨著COVID-19患者病情的惡化，并發(fā)ARDS 的風(fēng)險(xiǎn)增加，因?yàn)檠“宀粌H被病毒本身激活，而且還參與血栓形成，止血反應(yīng)性較高的大血小板從細(xì)胞內(nèi)顆粒中產(chǎn)生更多的活性物質(zhì)，這與血栓并發(fā)癥有關(guān)。PDW 是ARDS 的良好預(yù)后指標(biāo)，當(dāng)PDW 與D-二聚體聯(lián)合應(yīng)用并作為D-PDWf 指數(shù)呈現(xiàn)時(shí)，可以提高評(píng)估ARDS 患者預(yù)后的特異性和敏感性，D-PDWf 指數(shù)可能有助于在早期干預(yù)時(shí)提供證據(jù)[10]。Yovchevska等[11]納入493 例重癥COVID-19 患者行回顧性研究，結(jié)果表明，并發(fā)ARDS 和未并發(fā)ARDS 患者之間的PDW 差異顯著，分別為（15.10±2.08）fl 和（12.94±2.12）fl。PDW、D-二聚體的ROC 曲線下面積分別為0.768 和0.777，而D-PDWf 指數(shù)ROC曲線下面積為0.874?？傊琍DW 是COVID-19 患者后續(xù)合并ARDS 的重要預(yù)測(cè)參數(shù)，PDW 不僅參與機(jī)體的止血和凝血功能，還在先天免疫和炎癥反應(yīng)中起重要作用。

3 PDW 與 OSAS

OSAS 指睡眠期間反復(fù)出現(xiàn)的上呼吸道部分或完全阻塞[12]。OSAS 涉及上氣道的全部或部分塌陷，導(dǎo)致睡眠期間短暫和反復(fù)呼吸中斷，從而導(dǎo)致間歇性缺氧、高碳酸血癥等。據(jù)報(bào)道，肥胖、年齡和性別可能是OSAS 最重要的3 個(gè)危險(xiǎn)因素。隨著年齡的增長(zhǎng)，OSAS 患病率、相關(guān)合并癥的發(fā)生和表型、表現(xiàn)有很大的差異。成人的患病率為9%～38%（男性為13%～33%，女性為6%～19%），老年人的患病率>50%[13]。OSAS 和COPD 現(xiàn)在都被認(rèn)為會(huì)增加全身炎癥反應(yīng)，而慢性炎癥和缺氧可能誘發(fā)血小板活化。已有研究發(fā)現(xiàn)炎癥會(huì)誘導(dǎo)血小板活化，導(dǎo)致更大的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，Bülbül 等[14]發(fā)現(xiàn)，區(qū)分OSAS 患者和非OSAS 患者的PDW 最佳臨界值為16.62（敏感度為57.8%，特異性為58.1%，P=0.042）?？傊?，COPD 和OSAS 患者都易出現(xiàn)血小板活化的增加，因此血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)更高。OSAS和COPD 重疊的患者可能攜帶更高的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。OSAS 和COPD 重疊的患者共同點(diǎn)可能是促炎細(xì)胞因子的分泌增加，或者在血小板活化中起重要作用的黏附分子的表達(dá)。血小板活化（由血小板平均體積和PDW 表示）應(yīng)作為OSAS、COPD 重疊患者未來潛在心血管疾病的指標(biāo)。鑒于PDW 檢測(cè)方法的簡(jiǎn)單性和相對(duì)小的成本，這些血小板指數(shù)可能有助于及時(shí)識(shí)別高危患者，建議進(jìn)行大規(guī)模研究進(jìn)一步評(píng)估和識(shí)別血管危險(xiǎn)因素。

4 PDW 與 PE

PE 是全球范圍內(nèi)死亡的第三大常見病因，一般見于腦卒中、心肌梗死之后。除了PE 嚴(yán)重程度指數(shù)等風(fēng)險(xiǎn)分層工具外，最近還提出了3、4 個(gè)易獲得的血液參數(shù)作為臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Günay等[15]研究表明，血小板平均體積和PDW 可用于確定PE 患者肺血管床阻塞的嚴(yán)重程度。血小板的活化引起形態(tài)變化，包括偽足形成，偽足形成可增強(qiáng)血小板黏附和血小板之間的凝聚力，而活化的偽足形成使得PDW 增加。PDW 與PE 患者的生存率以及高凝狀態(tài)有關(guān)。Wang 等[16]的一項(xiàng)研究將血小板衍生微粒、D-二聚體、PDW、P-選擇素應(yīng)用于PE 的診斷。結(jié)果顯示，血小板衍生微粒、D-二聚體、PDW、P-選擇素聯(lián)合對(duì)診斷PE 的靈敏度為88.24%、特異性為91.18%、準(zhǔn)確率為89.71%?？傊?，血小板衍生微粒、D-二聚體、PDW 和P-選擇素是一種新的非侵入性診斷PE 的生化指標(biāo)，且這些指標(biāo)具有高靈敏度和特異性，故可以開展大規(guī)模的研究。

5 PDW 與 PAH

根據(jù)血流動(dòng)力學(xué),PAH 分為輕、中、重度。據(jù)報(bào)道，PDW 除了作為血小板活化的標(biāo)志外，還有助于預(yù)測(cè)與先天性心臟病相關(guān)的PAH 疾病的嚴(yán)重程度[17]。Wang 等[18]探討了PDW 在預(yù)測(cè)嚴(yán)重PAH患者生存率方面的價(jià)值，結(jié)果顯示，PDW 是評(píng)估血小板功能的一個(gè)方便檢測(cè)的指標(biāo)，其反映了血小板的生成率和活化，并發(fā)現(xiàn)PDW 與PAH 患者疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，但是不能預(yù)測(cè)PAH 的預(yù)后。此外，PAH 患者常處于缺氧狀態(tài)，而且更易合并感染，缺氧性肺血管收縮以及炎癥導(dǎo)致的肺血管重塑是導(dǎo)致血管正常形態(tài)學(xué)改變的重要因素，包括血小板大小的改變，進(jìn)一步引發(fā)微創(chuàng)傷和血小板活化，故PAH 患者高水平PDW 與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)之間存在獨(dú)立相關(guān)性?？傊琍DW 是評(píng)估血小板功能和活性的重要標(biāo)志物，且易于獲得。較大的血小板比較小的血小板更活躍，可能導(dǎo)致血栓形成，而血栓形成與PAH 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。PAH 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括血管重塑、血管收縮、炎癥和微血栓形成。此外，PAH 患者的全身性炎性細(xì)胞因子升高可能會(huì)影響巨核細(xì)胞生成，并導(dǎo)致血小板更大、反應(yīng)性更強(qiáng)，因此血小板活化指數(shù)增加，PAH 患者的PDW 也顯著升高。PDW 與患者生存率的相關(guān)性可能與高凝狀態(tài)有關(guān)，重度PAH 患者高水平PDW 會(huì)增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。

6 PDW 與肺癌

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)，西太平洋區(qū)域肺癌發(fā)病率最高，歐洲位居第二。肺癌在初始階段是無癥狀的，確診時(shí)一般已是進(jìn)展階段。雖然手術(shù)技術(shù)有了進(jìn)步，新一代抗腫瘤藥物也廣泛應(yīng)用，但肺癌患者的預(yù)后仍然很差[19]。因?yàn)檠装Y過程可以刺激細(xì)胞血管生成，這可能是腫瘤進(jìn)展的誘因之一。?ahin 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者的血小板相關(guān)指標(biāo)比對(duì)照組的變化更為顯著，PDW 是血小板大小變化的參數(shù)，高PDW 水平是活化血小板生成的標(biāo)志，故PDW 已被證實(shí)參與了癌癥的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。Liu 等[21]在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)PDW 具有較高的預(yù)后價(jià)值，結(jié)果顯示PDW>12.65fl 的患者無病生存期（DFS）和總生存期（OS）均明顯長(zhǎng)于PDW ≤12.65fl 的患者。多因素分析顯示，PDW 是DFS 和OS 的獨(dú)立預(yù)后因素。術(shù)前PDW 聯(lián)合TNM 分期對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的評(píng)估能力較好。?ochowski 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，PDW的AUC 值為0.488（95%CI：0.429～0.547，P=0.689），PDW 的最佳限值為11.9fl（P=0.0002），與患者生存率之間存在一定的關(guān)系。

胸腔積液是由胸膜腔內(nèi)液體的產(chǎn)生和吸收之間的不平衡引起，是對(duì)癌癥、感染或炎癥等全身性疾病的常見并發(fā)癥。大多數(shù)惡性胸腔積液繼發(fā)于來自其他部位的腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移，腺癌是最常見的細(xì)胞類型，并已被證實(shí)為胸腔積液常見病因[23]。PDW被證明有助于診斷一系列血管、炎癥、代謝和惡病質(zhì)等疾病。Korniluk 等[24]研究結(jié)果表明，肺腺癌相關(guān)的惡性胸腔積液患者PDW 較高，PDW 的升高與肺腺癌相關(guān)惡性胸腔積液的可疑度增加相關(guān)。腫瘤細(xì)胞和血小板的相互作用是血源性轉(zhuǎn)移性成功播散的先決條件。Goksel 等[25]報(bào)道，與健康對(duì)照組相比，肺癌患者的PDW 顯著增高，PDW 較高的患者更可能被診斷為肺腺癌相關(guān)惡性胸腔積液，這揭示了PDW 在肺癌中的潛在診斷和預(yù)后價(jià)值。

綜上所述，PDW 與呼吸系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，但其機(jī)制還不能完全確定，可能與氧化及抗氧化失衡、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、缺氧和高碳酸血癥等因素有關(guān)，但仍需大量研究加以證實(shí)。PDW 具有經(jīng)濟(jì)、方便檢測(cè)等特點(diǎn)，有望在呼吸系統(tǒng)某些疾病的診斷、病情嚴(yán)重程度判斷、治療效果的預(yù)測(cè)及預(yù)后等方面起到一定的參考作用。