血管介入在肝癌中的應用

趙健萍，張必翔，張志偉，王其

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院 肝臟-血管外科，湖北 武漢 430101

原發(fā)性肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，在2020年全球惡性腫瘤的發(fā)病率中居第六位，在腫瘤致死原因中居第三位[1-2]。2020年全球新發(fā)肝癌病例數(shù)約90萬例，其中一半來自于我國[3]。在原發(fā)性肝癌中，最主要的病理學分型是肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。根治性手術(shù)切除是肝癌病人獲得長期生存的主要治療手段。然而，初診可手術(shù)治療的肝癌病人僅占15%～30%，很多肝癌病人確診時已為中晚期，無法行手術(shù)治療。對于不可切除的肝癌病人，可采用血管介入治療、局部消融治療、全身系統(tǒng)性治療以及放射治療等。其中，血管介入治療在各種肝癌診療指南中貫穿早中晚期[中國肝癌分期（China Liver Cancer Staging，CNLC）Ⅰb～Ⅲb期，巴塞羅那肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期A～B期][4-5]。

近年來，血管介入在肝癌治療領域取得了顯著進展，特別是肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）操作方法和化療方案的改進，以奧沙利鉑為基礎的FOLFOX方案（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶）顯著提高了肝癌治療的反應率，同時具有較高的耐受性和較好的安全性。其操作簡單、易于普及，受到越來越廣泛的關注和應用[6-9]。此外，介入材料的改進，包括載藥微球、釔90（Y-90）等，既豐富了血管介入治療的選擇，也提高了療效[10]。本文旨在結(jié)合國內(nèi)外研究資料，系統(tǒng)性闡述血管介入在肝癌治療中的應用以及未來的發(fā)展方向。

1 血管介入治療的理論基礎

肝臟具有獨特的雙重供血系統(tǒng)，正常肝臟以門靜脈供血為主，占3/4，肝動脈供血只占1/4。而肝癌組織的供血則主要由肝動脈提供，占90%以上，門靜脈供血＜10%[9]。因此，經(jīng)肝動脈將栓塞材料選擇性地輸送至靶腫瘤供血動脈，可以阻斷腫瘤氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)的供應，導致腫瘤缺氧壞死?；诖死碚?，經(jīng)腫瘤滋養(yǎng)動脈注入化療藥物或放射性材料，在提高局部藥物濃度或放射強度的同時又減少了藥物使用劑量，從而降低全身不良反應[10]。不同的介入治療方式所產(chǎn)生的腫瘤殺傷機制各有不同。

1.1 經(jīng)動脈栓塞（transcatheter arterial embolization，TAE）

肝臟腫瘤依賴于肝動脈供血，提供氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)。TAE主要是通過將栓塞材料注入到靶腫瘤供血動脈，阻斷腫瘤血供，從而達到使腫瘤壞死的目的。多年以來的臨床TACE治療表明，部分肝癌病人單純碘油栓塞即可取得較好的臨床效果，其原理主要是超液化碘油阻斷了肝癌的血供。在相當長一段時間內(nèi)，有一部分學者認為肝癌TACE治療中，起主要作用的是碘油栓塞，化療藥物并無增強臨床療效的作用，反而增加了肝毒性。但累積的臨床經(jīng)驗表明，單純栓塞治療會促進部分病人的腫瘤轉(zhuǎn)移，其主要原理是缺氧誘導的微環(huán)境刺激腫瘤干細胞遷移、擴散[11]。另外對于較大的腫瘤，實際上TACE很難通過碘油將腫瘤血供完全阻斷。故目前TAE主要適用于有明確化療禁忌證的病人。

1.2 經(jīng)動脈栓塞化療（transarterial chemoembolization，TACE）

在栓塞靶腫瘤供血動脈，阻斷腫瘤血供的基礎上，加上化療藥物，可以進一步增強殺傷腫瘤的效果。傳統(tǒng)的TACE（conventional TACE，cTACE）一般是在碘油栓塞的基礎上添加化療藥物。最常用的化療藥物包括順鉑10～100 mg、多柔比星10～100 mg、表柔比星5～120 mg、絲裂霉素等。將碘油與化療藥物混合成乳劑，可以提高其穩(wěn)定性[12]。碘油與藥物溶劑的體積比通常為2∶1。根據(jù)腫瘤體積和血管分布來確定注射碘油劑量，通常用量約5～15 mL，一般不超過20 mL。超過20 mL劑量會增加相應的并發(fā)癥風險[13]。最近的一項納入10 108例肝癌病人的大樣本系統(tǒng)性分析結(jié)果顯示，經(jīng)TACE治療后，病人的客觀緩解率（ORR）達到了52.5%（95%CI43.6%-61.5%），病人的1、2、3和5年生存率分別為70.3%、51.8%、40.4%和32.4%，中位生存時間19.4 個月（95%CI16.2-22.6）[12]。目前，TACE仍然是中晚期肝癌血管介入治療中的最重要、也是證據(jù)級別最高的方法[14]。

1.3 經(jīng)動脈載藥微球栓塞化療（drug-eluting beadstransarterial chemoembolization，DEB-TACE）

載藥微球是一種可以載藥的不可吸收栓塞微球材料，相較于普通的碘油栓塞材料，載藥微球可以同時達到栓塞和緩慢釋放化療藥物的目的。可根據(jù)腫瘤及供血動脈大小選擇不同直徑的微球，直徑范圍一般為40～900 μm。最近一項回顧DEBTACE治療172例晚期肝癌療效的研究結(jié)果顯示，經(jīng)DEB-TACE治療后，病人2、4、6 個月的ORR分別為78.7%、71.6%和63.2%，疾病控制率（DCR）則達到了95.3%、92.1%和85.9%[15]。到目前為止，還沒有直接證據(jù)支持DEB-TACE的療效優(yōu)于cTACE[16-18]。一項納入了212 例肝癌病人、比較DEB-TACE與cTACE的前瞻性研究結(jié)果顯示，治療6個月時DEBTACE組與c-TACE組病人的完全反應率（CR）、客觀反應率（ORR）以及DCR分別為27%vs22%、52%vs44%和63%vs52%，未達到優(yōu)效性檢驗的目標（P=0.11）[17]。而另一項納入177 例病人、比較DEBTACE與c-TACE療效的前瞻性研究，因未達到優(yōu)效性目標而提前終止（P=0.949）[18]。

1.4 選擇性內(nèi)放療（selective internal radiation therapy，SIRT）

腫瘤放射治療通常是通過外照射，然而其在殺傷腫瘤的同時會對周圍組織造成不可避免的損傷，因此限制了其應用，特別是對于有肝功能不全的肝癌病人。通過腫瘤供血動脈注入放射性的微球，在提高腫瘤局部放射治療效果的同時，減少了周圍正常組織的損傷。目前，最常用的放射性微球包括Y-90以及鈥166（Holmium-166，HO-166）。Y-90具有能量高、半衰期短、發(fā)射純β射線、組織穿透距離短等優(yōu)點，相比其他放射性粒子更適合治療肝癌。在肝癌中，大量文獻已經(jīng)報道了釔90 可以有效殺傷腫瘤，起到降期、提高病人長期生存的作用[19-20]。一項納入了467 例病人、對比SIRT和索拉非尼治療局部晚期不可切除HCC的RCT研究結(jié)果顯示，SIRT組和索拉非尼組的中位生存期無明顯差異（8.0個月vs9.9個月，P=0.18）[21]。一項納入了28例病人、對比TACE與SIRT治療不可切除HCC療效的前瞻性研究結(jié)果顯示，SIRT較TACE治療具有更高的ORR（30.8%vs13.3%，P＜0.05）[22]，且治療相關不良反應更少。一項納入207例肝移植前接受SIRT治療的肝癌病人的回顧性研究表明，SIRT可作為肝移植前橋接治療或降期治療的重要手段[23]。

1.5 肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）

體外實驗研究表明，化療藥對肝癌細胞的殺傷效果并不比胃癌等癌細胞差，但傳統(tǒng)的全身化療對肝癌病人的臨床療效一直都差強人意。一個理論上的原因是肝臟供血較為特殊，血供較胃腸道等器官豐富，導致化療藥在腫瘤組織內(nèi)停留時間過短，難以達到理想的效果。因此，提高化療藥在肝腫瘤內(nèi)的停留時間就成了一個重要的研究方向。早期被用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療的經(jīng)肝動脈置管化療的方法，可提升腫瘤內(nèi)藥物作用時間，逐漸被用于原發(fā)性肝癌的治療。HAIC有別于上述以栓塞靶腫瘤供血動脈為主要目的血管介入療法，其主要通過皮下植入化療泵或者直接經(jīng)導管的方式經(jīng)腫瘤供血動脈注入化療藥物，在提高腫瘤局部化療藥物濃度的同時降低了化療藥物的劑量，從而減輕化療藥物的毒副反應。HAIC的給藥方式主要分為皮下植入化療泵和經(jīng)皮動脈置管，皮下植入化療泵可減少反復的穿刺置管，但肝動脈埋置化療泵容易導致肝動脈血栓形成，留置化療泵后又導致后期進行TACE治療困難，故最佳給藥方式仍未統(tǒng)一。HAIC治療方案包括單用或聯(lián)合給藥，常用藥物包括表柔比星、阿霉素、絲裂霉素C、順鉑、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、干擾素等。1986 年Nagasue等[24]報道了以表柔比星為基礎的HAIC相關研究，后經(jīng)藥物改進和劑量調(diào)整，陸續(xù)出現(xiàn)了干擾素聯(lián)合5-氟尿嘧啶、順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶等常見治療方案[25-26]。近年來以奧沙利鉑為基礎的FOLFOX方案（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶），在中晚期肝癌的治療中取得了顯著的成效[7-8，27]。一項納入了315 例病人、比較HAIC和TACE治療大肝癌的前瞻性研究結(jié)果顯示，HAIC組病人和TACE組病人中位生存時間分別為23.1 個月（95%CI18.5-27.7）和16.1個月（95%CI14.3-17.9）（P＜0.001）[7]。另一項納入了262 例病人、比較HAIC和索拉非尼治療晚期HCC的前瞻性研究結(jié)果顯示，HAIC組的中位生存時間為13.9 個月（95%CI10.6-17.2），顯著高于索拉非尼組的8.2個月（95%CI7.5-9.0）（P＜ 0.001）[27]。FOLFOX方案不僅在中晚期肝癌的治療中顯示出優(yōu)于傳統(tǒng)方案的生存獲益，在伴微血管侵犯病人的術(shù)后輔助治療中也被前瞻性證實可降低腫瘤復發(fā)風險[8]。

2 以血管介入治療為基礎的聯(lián)合治療

2.1 血管介入聯(lián)合局部消融治療

對于小于2 cm的肝癌，BCLC指南首選推薦為消融治療[5]。而CNLC對于小于5 cm的單發(fā)肝癌，消融治療也是可選擇治療方法之一，對于5 cm以上的肝癌一般不推薦單純的消融治療[4]。一項關于復發(fā)性肝癌的前瞻性隨機對照研究，比較了射頻消融聯(lián)合cTACE和單純射頻消融治療的臨床效果。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組1、3、5 年的生存率分別為94%、69%和46%，而單純射頻消融組為82%、47%和35%（P=0.037）[28]。與該研究結(jié)果相似，另外兩項前瞻性研究分別在腫瘤直徑3～5 cm和直徑小于 7 cm的肝癌病人中證實了cTACE聯(lián)合消融治療優(yōu)于單純消融治療[29-30]。綜合上述結(jié)論，對于直徑3～ 7 cm、不能耐受手術(shù)切除的肝癌病人，血管介入聯(lián)合局部消融治療可獲得優(yōu)于單一治療的生存獲益。

2.2 血管介入聯(lián)合放療

肝癌合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓的晚期病人預后往往較差。單純血管介入治療對靜脈癌栓的治療效果不佳，而體外放療則對癌栓有一定的療效。一項來自日本的聯(lián)合HAIC和放療治療存在肝靜脈或下腔靜脈癌栓的晚期肝癌的回顧性研究，結(jié)果顯示33例病人的中位生存時間為7.9個月，1、2年生存率分別為30%和20%[31]。一納入項312例病人的回顧性研究結(jié)果顯示，HAIC聯(lián)合同步外放療組病人的中位生存時間明顯長于單純外放療組病人（11.4 個月vs6.6個月，P=0.02）[32]。此外，一項比較TACE聯(lián)合放療與索拉非尼單藥治療門靜脈侵犯的晚期肝癌病人療效的前瞻性研究，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組病人的12周無進展生存率（86.7%vs34.3%，P＜0.001）和總體生存期（55周vs43周，P=0.04）都顯著高于索拉非尼單藥治療組病人[33]。

2.3 血管介入聯(lián)合系統(tǒng)性治療

近年來各類肝癌靶向治療和免疫治療取得了顯著的成效，大大提高了肝癌病人的整體生存時間。而血管介入、靶向以及免疫的聯(lián)合治療也是目前臨床上中晚期肝癌的常用治療方案。一項比較TACE聯(lián)合索拉非尼與單用TACE治療肝癌的多中心RCT研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組（80例）病人的中位無進展生存時間顯著高于單用TACE組（76例）病人（25.2個月vs13.5個月，P=0.006）；聯(lián)合治療組病人的1、2年生存率分別達到了96.2%和82.7%，而單用TACE組病人分別為77.2%和64.6%[34]。一項TACE聯(lián)合侖伐替尼和免疫治療用于晚期不可切除肝癌的真實世界研究，結(jié)果顯示114 例病人整體的中位生存時間為18.0 個月，中位無進展生存時間為10.4 個月[35]。一項納入了247例病人、比較HAIC聯(lián)合索拉非尼與單用索拉非尼治療伴門靜脈癌栓的肝癌病人的RCT研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組病人的中位生存時間顯著高于索拉非尼單藥治療組病人（13.37個月vs7.13個月，P＜0.001）[36]。另一項比較HAIC聯(lián)合侖伐替尼和PD-1（programed cell death-1）單抗（三聯(lián)治療，45例）與侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗（靶免治療，25例）治療晚期肝癌的回顧性研究結(jié)果顯示，三聯(lián)治療組的客觀緩解率（40.0%vs16.0%，P=0.038）和疾病控制率（77.6%vs44.0%，P＜0.001）均優(yōu)于靶免治療組；三聯(lián)治療組的中位生存時間為15.9 個月，也明顯高于靶免治療組的8.6個月[37]。最近的一項TACE聯(lián)合PD（L）-1[programmed death（ligand）-1]抑制劑及靶向藥物（376例）對比單獨TACE（450例）治療HCC的全國多中心回顧性研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的中位無進展生存期（9.5個月vs8.0個月，P=0.002）和中位總體生存期（19.2 個月vs15.7 個月，P=0.001）均顯著優(yōu)于單獨TACE治療組[38]。

3 肝癌血管介入治療的展望

3.1 血管介入技術(shù)的突破

植入性藥盒的開發(fā)可以減少反復地穿刺置管。橈動脈等其他動脈穿刺置管，可以解除病人臥床限制[39]。而便攜式電子注射泵在HAIC治療中的應用可以使病人下床活動，降低了血栓等長期臥床帶來的并發(fā)癥，也大大提高了病人治療過程的舒適性[40]。近年來血管介入技術(shù)逐漸強調(diào)精細治療，直徑更小的微導管可超選擇插管至腫瘤的供血動脈分支，錐形束CT技術(shù)也可用于術(shù)中輔助精確插管，減少了因腫瘤的異質(zhì)性導致血管介入療效的差異。

3.2 血管介入栓塞材料和化療藥物的改進

新型栓塞材料正在開發(fā)，包括新型納米材料以及裝載新的化療藥物的微球等。隨著釔90 在肝癌治療中的成功，新的放射性栓塞微球的開發(fā)也已在進行中[41-42]。免疫性栓塞材料的開發(fā)，是將系統(tǒng)性的免疫治療藥物通過血管介入的方法注射到腫瘤局部，通過調(diào)節(jié)腫瘤周圍免疫微環(huán)境，達到治療腫瘤的目的[43]。HAIC使用的化療方案仍然比較單一，未來還有待開發(fā)新的化療方案，進一步提高整體治療效果。

3.3 血管介入治療時機的新探索

目前血管介入治療更多的是應用于中晚期肝癌的治療或轉(zhuǎn)化治療[44-45]。然而血管治療在術(shù)后輔助治療[8，46-48]、甚至術(shù)前的新輔助治療中也取得了非常好的效果[49-50]。未來以血管介入治療為基礎的聯(lián)合治療方案將貫穿肝癌的整個治療過程。

4 小結(jié)與展望

綜上，通過幾十年的發(fā)展，血管介入技術(shù)已日趨成熟，基礎科學的發(fā)展帶來的材料技術(shù)、藥物等方面的革命性進展將使得血管介入在肝癌等腫瘤的治療中發(fā)揮越來越重要的作用。血管介入用導管及導絲等材料的技術(shù)進步使得我們能精確地超選腫瘤供血血管，減少栓塞劑及化療藥對正常組織的損害，降低治療并發(fā)癥發(fā)生率。隨著靶向治療以及免疫治療在肝癌中應用的成功，血管介入聯(lián)合靶免治療在臨床上已經(jīng)成為中晚期肝癌的一線治療方案。未來血管介入技術(shù)還存在巨大的進步空間，其中一個方向是載藥微球及其裝載的化療藥物的技術(shù)進步。其實在體外實驗中肝癌細胞對化療藥的敏感性較高，阻礙肝癌化療效果的主要原因與肝臟血供特點有關，化療藥難以在腫瘤組織內(nèi)停留較長時間，目前的載藥微球與HAIC部分地解決了這個問題，取得了遠優(yōu)于全身化療的療效。另一個方向是與靶向治療及免疫治療的聯(lián)合使用。還有一個方向是微放療。栓塞材料和化療藥物的改進，以及肝癌治療時機的新探索等，都將繼續(xù)鞏固血管介入治療在肝癌綜合治療中的地位，進一步提高肝癌病人的長期預后。