中國老年腦卒中患者認(rèn)知障礙患病率和影響因素的Meta 分析

蹇秋楓，徐榮華，姚倩，周媛媛

2021 年第七次全國人口普查公報中顯示，2020 年底我國60周歲及以上人口占總?cè)丝诘?8.70%（2.64億）；65 周歲及以上人口占我國總?cè)丝诘?3.50%（1.9 億）［1］。全國除西藏外其余省市自治區(qū)均已步入老齡化社會，其中12 個省市自治區(qū)65 歲及以上老年人口比例超過14%的超老齡化標(biāo)準(zhǔn)線，我國已進(jìn)入全面老齡化社會［1］。腦卒中是血液灌注受阻而引起的腦部損傷，約70%的腦卒中是由大腦主要動脈閉塞引起［2］，或是由腦部血管突然破裂引起，可分為缺血性腦卒中（腦梗死）和出血性腦卒中［3］。全球疾病負(fù)擔(dān)研究（global burden of disease study，GBD）數(shù)據(jù)顯示，腦卒中是我國成人致死、致殘的首位病因，具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率、高經(jīng)濟負(fù)擔(dān)5 大特點［4］。2019 年40 歲以上腦卒中高危人群篩查和干預(yù)項目覆蓋全國31 個省份的451 個篩查干預(yù)結(jié)果顯示，我國腦卒中人群60 歲以上占50.81%，其中60～69 歲人群占28.69%，占比最高［4］。腦卒中后認(rèn)知障礙特指腦卒中后發(fā)生的認(rèn)知功能下降，定義為“在腦卒中這一臨床事件后6 個月內(nèi)出現(xiàn)達(dá)到認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的一系列綜合征，強調(diào)了腦卒中與認(rèn)知障礙之間潛在的因果關(guān)系以及兩者之間臨床管理的相關(guān)性”［5］。認(rèn)知障礙是腦卒中患者長期殘疾和生活質(zhì)量下降的重要原因，約一半的患者在腦卒中后的第1 年發(fā)生認(rèn)知障礙［6］。因此，本研究旨在運用Meta 分析對我國老年腦卒中患者認(rèn)知障礙患病率和影響因素進(jìn)行探討，以期為臨床上有效干預(yù)和預(yù)防老年腦卒中患者認(rèn)知障礙的發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù) 據(jù) 庫（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science 數(shù)據(jù)庫。檢索時間為建庫至2023-02-12。檢索方式采用主題詞與自由詞相結(jié)合。中文檢索詞為腦卒中、顱內(nèi)栓塞和血栓形成、顱內(nèi)出血、認(rèn)知功能障礙、影響因素、影響因素。英文檢索詞為stroke*、Cerebrovascular Accident*、Cognitive Dysfunction*、Cognitive defect*、Risk Factor*、Influencing Factor*。具體檢索式見表1。

表1 中、英文數(shù)據(jù)庫檢索策略Table 1 Search strategies of Chinese and English databases

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為隊列研究、病例對照研究和橫斷面研究；（2）研究對象為中國人群，年齡≥60 歲，且符合腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）結(jié)局指標(biāo)為認(rèn)知障礙的發(fā)生；（4）中、英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象存在腦卒中之外影響認(rèn)知障礙的疾?。ㄈ纾喊d癇、腦白質(zhì)疏松癥等）；（2）綜述類文獻(xiàn)；（3）不能提供有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（4）無法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評價 2 名研究人員采用三步法獨立篩選文獻(xiàn)，瀏覽文獻(xiàn)題目、摘要后初步篩出需要納入的文章，進(jìn)行文章通篇閱讀后進(jìn)行資料提取，通過Excel 表進(jìn)行歸納，如遇分歧討論決定。提取內(nèi)容包括：作者、年份、研究地點等。采用紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評估量表（NOS）［7］對隊列和病例對照研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評分，1～3 分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～6 分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，7～9 分為較高質(zhì)量文獻(xiàn)。采用美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機構(gòu)（AHRQ）的橫斷面研究質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)［8］對橫斷面研究進(jìn)行評分，0～3 分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7 分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，8～11 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。達(dá)成共識后最終納入研究，若意見不統(tǒng)一交由第三方判斷后決定是否納入。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 運用Stata 14.0 軟件進(jìn)行Meta 分析。影響因素采用比值比（OR）及95%可信區(qū)間（95%CI）合并效應(yīng)量。采用I2檢驗評估異質(zhì)性大小，若P>0.1，I2<50%，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P<0.1，I2≥50%，異質(zhì)性較大，使用隨機效應(yīng)模型，且進(jìn)行敏感性分析，或進(jìn)行亞組分析。納入≥10 個文獻(xiàn)的影響因素分析發(fā)表偏倚。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及結(jié)果 共納入文獻(xiàn)46 篇。數(shù)據(jù)庫初檢出相關(guān)文獻(xiàn)12 291 篇，剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)4 376 篇，經(jīng)閱讀題目和摘要后，全文閱讀復(fù)篩469 篇，最終納入46 篇文獻(xiàn)［9-54］。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening flowchart

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評估結(jié)果 納入46 篇文獻(xiàn)，總樣本量8 236 例，包括認(rèn)知障礙患者3 281 例。提取年齡、吸煙、飲酒等27 項影響因素，見表2。

表2 納入研究基本特征及質(zhì)量評估結(jié)果Table 2 Basic characteristics and quality assessment results of included studies

2.3 認(rèn)知障礙患病率的Meta 分析

2.3.1 總患病率 對納入文獻(xiàn)的43 篇橫斷面研究進(jìn)行患病率的Meta 分析，I2=97.1%，P<0.001，遂采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示，中國老年腦卒中患者認(rèn)知障礙患病率為42.4%〔95%CI（36.6%，48.3%）〕，見圖2。

圖2 中國老年腦卒中患者認(rèn)知障礙患病率Meta 分析森林圖Figure 2 Forest plots for Meta-analysis of the prevalence of cognitive impairment in elderly stroke patients in China

2.3.2 亞組分析 將納入的研究按研究地點和診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞組分析。按研究地點進(jìn)行分組：北方和南方老年腦卒中患者患病率為45.1%〔95%CI（31.9%，58.4%）〕、41.0%〔95%CI（35.9%，46.0%）〕；按評估工具進(jìn)行分組：評估工具為簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）、MMSE+MoCA 的老年腦卒中患者患病率為43.4%〔95%CI（36.9%，49.8%）〕、50.5%〔95%CI（43.6%，57.4%）〕、47.9%〔95%CI（43.8%，52.1%）〕，見表3。

表3 患病率亞組分析結(jié)果Table 3 Results of subgroup analysis of prevalence

2.3.3 Meta 回歸分析和敏感性分析 對納入文獻(xiàn)≥10篇［9-54］的患病率進(jìn)行Meta 回歸分析。以發(fā)表年份、研究對象、研究地點和評估工具為協(xié)變量進(jìn)行Meta 回歸分析，未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源。對I2>50%和納入文獻(xiàn)>2 篇的合并結(jié)果采用逐個剔除單個研究進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果均顯示研究結(jié)果較穩(wěn)定。Meta 回歸分析和敏感性分析圖見附件A（附件請掃描文章首頁二維碼查看）。

2.3.4 發(fā)表偏倚分析 Egger's 檢驗對納入文獻(xiàn)數(shù)量≥10 篇進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗，P<0.05 提示存在發(fā)表偏倚。采用剪補法對存在發(fā)表偏倚的結(jié)果評估缺失研究的具體數(shù)目，評估發(fā)表偏倚對結(jié)果的影響程度。剪補前后P值<0.05，合并結(jié)果均穩(wěn)定，見表4。Egger's 檢驗圖和剪補法漏斗圖見附件A（附件請掃描文章首頁二維碼查看）。

表4 發(fā)表偏倚分析結(jié)果Table 4 Analysis results of publication bias

2.4 認(rèn)知障礙影響因素的Meta 分析

2.4.1 影響因素 對納入文獻(xiàn)的46 篇研究進(jìn)行影響因素的Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示，女性（OR=4.167）、高血壓（OR=2.824）、收縮壓（OR=1.572）、糖尿病（OR=3.344）、高脂血癥（OR=2.228）、頸動脈斑塊（OR=2.544）、梗死灶位置（額葉、顳葉）（額葉：OR=1.615，顳葉：OR=1.739）、多發(fā)性腦梗死（OR=2.583）、腦萎縮（OR=2.943）、Hcy（OR=2.209）、高同型半胱氨酸血癥（OR=3.043）、hs-CRP（OR=4.331）、NIHSS評分（OR=1.977）等13 項為我國老年腦卒中患者認(rèn)知障礙的影響因素（P<0.05，表5）。

表5 影響因素的Meta 分析結(jié)果Table 5 Results of Meta-analysis of influencing factors

2.4.2 Meta 回歸分析和敏感性分析 對納入文獻(xiàn)≥10篇［13-17，19，22-27，29-36，39，41-42，44-46，48-53］的影響因素進(jìn)行Meta 回歸分析。以發(fā)表年份、研究對象、研究地點和評估工具為協(xié)變量進(jìn)行Meta 回歸分析。除糖尿病外，其余影響因素未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源。對I2>50%的合并結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，逐個剔除單個研究后合并效應(yīng)量進(jìn)行驗證。除CRP 中分別剔除張志堅等［12］（P=0.205）和倪華夫等［49］（P=0.229）研究，結(jié)果不穩(wěn)定。其余Meta 結(jié)果均顯示研究結(jié)果較穩(wěn)定。影響因素為糖尿病時，通過Meta 回歸分析發(fā)現(xiàn)，研究對象為老年腦梗 死 患 者〔Coef.=1.969，SE=0.722，P=0.013，95%CI（0.458，3.480）〕和評估工具為MoCA〔Coef.=1.212，SE=0.504，P=0.027，95%CI（0.155，2.270）〕為 異 質(zhì)性來源（P<0.05）。糖尿病為影響因素的合并結(jié)果中，可能是由于納入21 篇研究中，黃曉蕓等［42］研究對象為首發(fā)腦卒中，其余20 篇研究對象為腦梗死；16 篇研究評估工具為MoCA，3 篇研究評估工具為MMSE，2 篇研究評估工具為MMSE+MoCA。通過逐一剔除法進(jìn)行敏感性分析顯示，糖尿病為中國老年腦卒中患者認(rèn)知障礙影響因素的結(jié)果穩(wěn)定。Meta 回歸分析和敏感性分析圖見附件A（附件請掃描文章首頁二維碼查看）。

2.4.3 發(fā)表偏倚分析 應(yīng)用Egger's 檢驗對納入文獻(xiàn)數(shù)量≥10 篇進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗，P<0.05 提示存在發(fā)表偏倚。采用剪補法對存在發(fā)表偏倚的結(jié)果評估發(fā)表偏倚對結(jié)果的影響程度。年齡（歲）OR 值剪補前<1，剪補后>1，提示發(fā)表偏倚對結(jié)果影響較大，結(jié)果不穩(wěn)定，見表6。Egger's 檢驗圖和剪補法漏斗圖見見附件A（附件請掃描文章首頁二維碼查看）。

表6 發(fā)表偏倚分析結(jié)果Table 6 Analysis results of publication bias

2.4.4 描述性分析 對納入46 篇影響因素研究中無法進(jìn)行合并效應(yīng)量Meta分析的研究結(jié)果進(jìn)行描述性分析。楊小蘭等［47］研究顯示，腸桿菌〔OR=1.777，95%CI（1.064，2.966）〕、腸球菌〔OR=1.689，95%CI（1.088，2.624）〕是老年急性腦梗死患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的影響因素（P<0.05）；雙歧桿菌〔OR=0.213，95%CI（0.085，0.532）〕、乳酸桿菌〔OR=0.242，95%CI（0.097，0.603）〕、消化球菌〔OR=0.409，95%CI（0.203，0.826）〕是發(fā)生認(rèn)知功能障礙的保護(hù)因素（P<0.05）。王景等［54］研究顯示，血清閉鎖蛋白〔OR=2.721，95%CI（1.100，6.730）〕、閉鎖小帶蛋白（ZO）-1〔OR=2.824，95%CI（1.162，6.862）是老年急性腦梗死患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的影響因素（P<0.05）。郝朝偉等［43］研究顯示，側(cè)支循環(huán)建立分級〔OR=4.809，95%CI（0.319，72.558）〕 和 側(cè) 支 循環(huán)建立數(shù)量〔OR=1.243，95%CI（0.005，283.568）〕是老年急性腦梗死患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的影響因素（P<0.05）。

3 討論

3.1 患病率 我國老年腦卒中患者認(rèn)知障礙患病率合并值為42.4%〔95%CI（36.6%，48.3%）〕，處于較高水平，高于英國（22%）［63］。本研究發(fā)現(xiàn)：（1）我國北方的認(rèn)知障礙患病率高于南方。這可能與南北方間不同的生活習(xí)慣、經(jīng)濟發(fā)展和人群接收健康信息水平有關(guān)。（2）采用MoCA 所得認(rèn)知障礙患病率高于MMSE。一項Meta 分析顯示，在老年人輕度認(rèn)知障礙篩查中MoCA優(yōu)于MMSE［64］。對于臨床篩查老年腦卒中患者認(rèn)知障礙更推薦MoCA?；疾÷始{入文章中，研究對象包括老年輕型腦梗死、首發(fā)腦梗死、急性腦梗死和腔隙性腦梗死患者。老年輕型腦梗死患病率高達(dá)76.9%［48］，可能是因為輕型腦梗死癥狀輕，患者無明顯癥狀，部分患者僅表現(xiàn)為注意力不集中、記憶力下降等輕度精神功能缺損，且致殘風(fēng)險低，預(yù)后較好，患者及家屬重視程度不高，未及時進(jìn)行治療，最終發(fā)展為認(rèn)知障礙。老年首發(fā)腦梗死、急性腦梗死和腔隙性腦梗死患病率高達(dá)60.4%［41］、56.8%［40］和54.7%［23］。首發(fā)腦梗死患者和急性腦梗死患者起病較急，其他癥狀較重，且首次就診時治療依從性較差，臨床中容易忽視認(rèn)知障礙早期癥狀，最終發(fā)展為認(rèn)知障礙［65］。以上患者的患病率均高于老年腦卒中患者認(rèn)知障礙患病率合并值。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)更加關(guān)注以上患者認(rèn)知障礙的早期征象，并及時干預(yù)，阻止進(jìn)一步發(fā)展。

3.2 影響因素 女性、高血壓、收縮壓、糖尿病、高脂血癥、頸動脈斑塊、梗死灶位置（額葉、顳葉）、多發(fā)性腦梗死、腦萎縮、Hcy、高同型半胱氨酸血癥、hs-CRP、NIHSS 評分是我國老年腦卒中患者認(rèn)知障礙的影響因素。60 歲以上的女性患者大部分處于絕經(jīng)期，卵巢合成和分泌的雌激素減少。雌激素中雌二醇水平下降通過基底前腦的膽堿能系統(tǒng)、多巴胺系統(tǒng)和線粒體生物能量系統(tǒng)的相互作用，使認(rèn)知能力下降［66］。老年高血壓和高收縮壓患者存在血管自主調(diào)節(jié)能力下降的情況，影響腦組織供血、供氧，增加腦室周圍和皮質(zhì)下的白質(zhì)病變風(fēng)險，腦代謝能力下降，更易引發(fā)認(rèn)知障礙［67］。糖尿病可引起多巴胺功能障礙，使行為和運動調(diào)節(jié)功能受損，導(dǎo)致認(rèn)知障礙［68］。高脂血癥通過引起動脈粥樣硬化，導(dǎo)致血管狹窄、影響腦灌注，且促進(jìn)神經(jīng)元纖維纏結(jié)、淀粉樣蛋白在腦組織的形成［69］。非穩(wěn)定性斑塊容易脫落，堵塞腦部血管，引起腦部缺血、缺氧，導(dǎo)致腦組織損害，從而引發(fā)認(rèn)知功能損害。額葉皮質(zhì)具有執(zhí)行功能，前額葉外側(cè)皮質(zhì)是執(zhí)行功能的中樞，額葉腦損害尤其是左背側(cè)額葉損害的患者，其組織能力明顯受損，處理和解決問題能力下降，難以組織和執(zhí)行計劃［70］。顳葉受損特別是海馬部位受損，更易出現(xiàn)明顯的記憶力（延遲回憶）、定向力、抽象能力和計算力的損害［70］。有研究顯示，通過2 950 例腦卒中患者的數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)覆蓋大腦損傷各部位），分析得出左側(cè)額顳葉梗死與腦卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［6］。大面積腦梗死和腦萎縮的患者腦血管系統(tǒng)損傷較大，腦細(xì)胞損傷數(shù)目較多，引起患者腦部中樞神經(jīng)損傷。Hcy 通過興奮毒性、氧化應(yīng)激、損傷血管、抑制甲基化等機制，導(dǎo)致神經(jīng)元功能受損。hs-CRP 為非特異性的炎性蛋白，是炎癥反應(yīng)的敏感標(biāo)志物，血清hs-CRP 水平的升高可導(dǎo)致顱內(nèi)皮功能失調(diào)和額葉皮質(zhì)下環(huán)路血管完整性破壞，抑制新生血管形成，增加腦血管損害程度。NIHSS 評分是神經(jīng)系統(tǒng)損傷的重要評價指標(biāo)，其分值越高表示患者的腦神經(jīng)損害越嚴(yán)重，其認(rèn)知功能就越差。

綜上，本研究顯示中國老年腦卒中患者認(rèn)知障礙患病率為42.4%。女性、高血壓、收縮壓、糖尿病、高脂血癥、頸動脈斑塊、梗死灶位置（額葉、顳葉）、多發(fā)性腦梗死、腦萎縮、Hcy、高同型半胱氨酸血癥、hs-CRP、NIHSS 評分為我國老年腦卒中患者認(rèn)知障礙的影響因素。患病率研究中，因納入研究對象包含較廣，無法在亞組分析時按研究對象進(jìn)行分析，未來可針對某一研究對象分別進(jìn)行患病率細(xì)化分析和比較。影響因素研究中年齡（歲）存在發(fā)表偏倚，CRP 敏感性分析顯示合并結(jié)果不穩(wěn)定。受教育年限<6 年、體育鍛煉、衰弱、骨質(zhì)疏松、LDL-C、梗死灶位置（枕葉、左側(cè)大腦半球）、大面積腦梗死、NIHSS 評分>10 分和腦卒中患者健康行為量表（HBS-SP）≤55 分合并納入研究數(shù)量≤2 篇，合并結(jié)果不穩(wěn)定，需納入更多研究進(jìn)行驗證。納入影響因素分析的大部分研究類型為橫斷面研究，缺乏具有前瞻性的研究，論證強度欠佳。因此，尚待多中心、大樣本、高質(zhì)量的隊列研究對我國老年腦卒中患者認(rèn)知障礙的影響因素進(jìn)行討論。

作者貢獻(xiàn)：蹇秋楓負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計、文章檢索、數(shù)據(jù)提取、整理和統(tǒng)計學(xué)分析、論文的撰寫；徐榮華監(jiān)督管理、提供論文基金支持；姚倩負(fù)責(zé)論文的修訂、文章質(zhì)量的控制及審校、對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；周媛媛負(fù)責(zé)文章檢索、數(shù)據(jù)提取、整理。

本文無利益沖突。