妊娠晚期女性非穩(wěn)態(tài)負荷對不良妊娠結(jié)局的影響研究

王明歡，李玉紅*，俞敏，王友剛，俞巧稚，楊方方，袁德慧，張柳

母嬰健康為國民健康的重中之重，不良妊娠結(jié)局是危害母嬰健康的一個重要原因。不良妊娠結(jié)局主要指在妊娠過程中發(fā)生的危害母體和胎兒健康的一系列妊娠合并癥及異常出生結(jié)局，如早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、巨大兒、子癇前期、出生缺陷等［1］。不良妊娠結(jié)局不僅會增加孕產(chǎn)婦和新生兒的死亡率，還會導致兒童神經(jīng)發(fā)育問題（如低智商和腦癱）［2］、增加子代成年期肥胖和糖尿病的發(fā)生風險［3］。我國分娩基數(shù)龐大，國家衛(wèi)生健康委員會數(shù)據(jù)顯示2021 年我國全年住院分娩活產(chǎn)數(shù)達1 051.5萬［4］。不良妊娠結(jié)局的發(fā)生降低了出生人口質(zhì)量、阻礙了優(yōu)生優(yōu)育的發(fā)展，給家庭和社會造成了巨大的經(jīng)濟負擔。影響不良妊娠結(jié)局的因素眾多，慢性社會心理壓力已確定為其危險因素［5］。非穩(wěn)態(tài)負荷（AL）是衡量慢性生理應(yīng)激的指標，反映了在慢性應(yīng)激下人體生理系統(tǒng)累積磨損的情況［6］。目前國外有關(guān)AL 與不良妊娠結(jié)局的研究較少，且研究結(jié)果存在較大差異［7］，而國內(nèi)相關(guān)研究尚少。妊娠晚期AL 水平代表了孕婦整個妊娠期累積的慢性應(yīng)激水平，因此本研究通過分析妊娠晚期女性AL 水平是否為不良妊娠結(jié)局的危險因素，為加強妊娠風險評估、減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用前瞻性研究設(shè)計，便利抽樣選取2021 年11 月—2022 年11 月在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第901 醫(yī)院、六安市金安區(qū)婦幼保健院產(chǎn)科門診建檔的妊娠晚期女性作為研究對象。研究對象納入標準：（1）自然受孕，單胎；（2）妊娠30～34 周；（3）思維清晰，表達正常；（4）知情同意。排除標準：（1）既往有嚴重精神心理疾??；（2）妊娠前患有心臟病、高血壓、糖尿病、肝炎等基礎(chǔ)疾病。剔除標準：（1）問卷填寫不完整；（2）無法隨訪妊娠結(jié)局。本研究已通過安徽醫(yī)科大學倫理委員會審查（倫理審批號：s20210076）。

1.2 研究方法

1.2.1 基線調(diào)查

1.2.1.1 問卷調(diào)查法 （1）一般資料：包括年齡、職業(yè)、文化程度、家庭人均年收入、新冠疫苗接種史、妊娠期期吸煙飲酒情況（曾經(jīng)吸過煙即為吸煙，飲酒量>15 g/d 即為飲酒）；（2）產(chǎn)科資料：產(chǎn)次、自然流產(chǎn)史、婦產(chǎn)科手術(shù)史（包括剖宮產(chǎn)史、腹腔鏡手術(shù)史和宮腔鏡手術(shù)史）；妊娠早期保胎史、妊娠期貧血、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、陰道炎；（3）妊娠晚期抑郁：采用愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表（EPDS）評估妊娠晚期女性抑郁狀況。EPDS 包括3 個維度、10 個條目，分數(shù)越高表示抑郁程度越重［8］。本研究采用文獻推薦的9 分作為臨界值［9］，≥9 分為有妊娠晚期抑郁。所有調(diào)查員調(diào)查前接受統(tǒng)一嚴格的培訓，問卷調(diào)查在獲得研究對象知情同意和了解問卷填寫注意事項后進行，結(jié)束調(diào)查時及時檢查問卷的完整性及關(guān)鍵信息。

1.2.1.2 體格檢查 （1）身高和體質(zhì)量：采用身高和體質(zhì)量一體機測量，身高、體質(zhì)量讀數(shù)分別精確至1 cm、0.1 kg；（2）BMI：根據(jù)身高和體質(zhì)量計算；（3）腰圍：卷尺沿肚臍水平繞腹一周，讀數(shù)精確至0.1 cm；（4）血壓：采用脈搏士電子血壓計測量。

1.2.1.3 實驗室檢查 產(chǎn)檢前1 d 22：00 后空腹，次日10：00 前到醫(yī)院檢驗科采集空腹血液（研究對象至少空腹8 h）。所有測量由檢驗科工作人員完成。使用美國貝克曼庫爾特AU5800、日立7600-020 型全自動生化分析儀檢測超敏C 反應(yīng)蛋白、空腹血糖、高密度脂蛋白和總膽固醇等項目。

1.2.2 妊娠結(jié)局隨訪 妊娠結(jié)局通過查閱醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)獲得。分娩信息：分娩孕周、分娩方式、產(chǎn)婦健康狀況等信息；新生兒信息：新生兒出生體質(zhì)量、性別、身長及健康狀況等信息；不良妊娠結(jié)局：早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、巨大兒。主要研究結(jié)局為不良妊娠結(jié)局（發(fā)生早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、巨大兒任意一種）。

1.2.3 AL 評價 目前AL 評價方法還沒有統(tǒng)一的金標準［10］?；贏L 研究相關(guān)文獻［11-12］，本研究選擇以下生物標志物作為妊娠晚期女性AL 的評價指標：BMI、收縮壓、舒張壓、腰圍、總膽固醇、高密度脂蛋白、空腹血糖、超敏C 反應(yīng)蛋白。這8 項指標分別代表慢性應(yīng)激狀態(tài)下的心血管系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的生理變化。AL 計分方法：采用高風險四分位法［13］對AL 進行評分和水平劃分，其中高密度脂蛋白指標的下四分位為高風險，其余指標均以上四分位為高風險。將處于高風險四分位的生物標志物分值計為1，否則計為0，最后將各生物標志物的分值相加得到總分，即為AL 得分，總分0～8 分，分值越高表明健康風險越大。

1.3 統(tǒng)計學方法 雙人核對錄入數(shù)據(jù)，采用 SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示；計量資料以頻數(shù)、百分數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗和Fisher's 確切概率法，為防止遺漏重要自變量，統(tǒng)計學雙側(cè)檢驗水準α放寬至0.10。將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量作為自變量納入多因素Logistic 回歸分析，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基線資料 本研究共納入妊娠晚期女性354 例，平均年齡（29.3±4.1）歲，AL 總分的上四分位數(shù)為3 分。本研究以研究對象AL 總分的上四分位數(shù)為高風險臨界值，將其按照AL得分分為低水平AL（AL<3分）和高水平AL（AL ≥3 分）。高水平AL 孕婦占32.8%（116/354），低水平AL 孕婦占67.2%（238/354）。354 例研究對象平均分娩孕周為（38.9±1.3）周，分娩方式包括剖宮產(chǎn)與陰道產(chǎn)，其中進行剖宮產(chǎn)的孕婦137例（38.7%），陰道產(chǎn)孕婦217 例（61.3%）。不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為15.5%（55/354），其中巨大兒發(fā)生率為9.9%（35/354），其次為早產(chǎn)〔5.4%（19/354）〕、低出生體質(zhì)量〔2.3%（8/354）〕。

2.2 不同特征妊娠晚期女性的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率比較 不同年齡、自然流產(chǎn)史、妊娠期糖尿病情況的妊娠晚期女性不良妊娠結(jié)局發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.10）；不同年齡、受教育程度、職業(yè)、家庭人均年收入、自然流產(chǎn)史、妊娠期貧血、妊娠期糖尿病情況的妊娠晚期女性早產(chǎn)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.10）；不同妊娠期貧血情況的妊娠晚期女性低出生體質(zhì)量兒發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.10）；不同妊娠期糖尿病情況妊娠晚期女性巨大兒發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.10），見表1。

表1 不同特征妊娠晚期女性不良妊娠結(jié)局分析〔名（%）〕Table 1 Analysis of adverse pregnancy outcomes in women in late pregnancy with different characteristics

2.3 不同AL 水平妊娠期女性不良妊娠結(jié)局比較 高水平AL 妊娠晚期女性不良妊娠結(jié)局發(fā)生率高于低水平AL 妊娠晚期女性，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；高水平AL 妊娠晚期女性早產(chǎn)發(fā)生率、娩出巨大兒率高于低水平AL 妊娠晚期女性，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；不同AL 水平妊娠晚期女性低出生體質(zhì)量發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

表2 不同AL 水平妊娠晚期女性不良妊娠結(jié)局比較〔名（%）〕Table 2 Comparison of adverse pregnancy outcomes in late pregnant women with different AL levels

2.4 AL 與不良妊娠結(jié)局的多因素Logistic 回歸分析

2.4.1 妊娠晚期女性不良妊娠結(jié)局的多因素Logistic 回歸分析 以妊娠晚期女性是否發(fā)生不良妊娠結(jié)局為因變量（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1），以AL 水平（賦值：低水平AL=0，高水平AL=1）及單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量如年齡（賦值：<35 歲=0，≥35 歲=1）、自然流產(chǎn)史（賦值：無=0，有=1）、妊娠期糖尿?。ㄙx值：無=0，有=1）為自變量，考慮臨床因素，也將妊娠晚期抑郁（賦值：無=0，有=1）作為自變量納入，進行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，高水平AL 為妊娠晚期女性發(fā)生不良妊娠結(jié)局的危險因素（P<0.05），見表3。

表3 妊娠晚期女性不良妊娠結(jié)局影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for adverse pregnancy outcomes in late pregnant women

2.4.2 AL 與3 種不良妊娠結(jié)局的多因素Logistic 回歸分析 分別以早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、巨大兒為因變量（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1），以AL 為自變量，并調(diào)整部分變量進行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，與低水平AL 相比，高水平AL 是妊娠晚期女性早產(chǎn)、娩出巨大兒的危險因素（P<0.05），見表4。

表4 AL 與不良妊娠結(jié)局關(guān)聯(lián)的多因素Logistic 回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the association between AL and adverse pregnancy outcomes

3 討論

隨著生育政策的不斷變化，中國人口發(fā)展將進入關(guān)鍵轉(zhuǎn)折期，優(yōu)生優(yōu)育、促進人口長期均衡發(fā)展已成為婦幼保健工作的重點，但不良妊娠結(jié)局的發(fā)生嚴重阻礙了這一進程。已知慢性壓力為不良妊娠結(jié)局的危險因素之一，本研究以AL 作為妊娠期應(yīng)激的衡量指標，探討妊娠晚期女性AL 對不良妊娠結(jié)局的影響，為降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率、促進母嬰健康的發(fā)展提供參考。

3.1 不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況 本研究共納入妊娠晚期女性354 例，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為15.5%，低于王丹［14］研究的19.77%和楊小伍［15］研究的21.6%，主要原因可能為本次調(diào)查對象為妊娠晚期女性，不良妊娠結(jié)局類型不包括早期流產(chǎn)。本研究中巨大兒發(fā)生率為9.9%，略高于研究報道的8.7%的巨大兒發(fā)生率［16］，可能與物質(zhì)生活水平的提高、妊娠期營養(yǎng)過剩有關(guān)。早產(chǎn)是一個全球性的公共衛(wèi)生問題，是導致新生兒死亡的主要原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織報告數(shù)據(jù)顯示，全球每年約出生1 500萬早產(chǎn)兒，發(fā)病率為10%，并且還在不斷增加［17］。我國有研究團隊利用國家孕產(chǎn)婦事件監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)揭示中國總體早產(chǎn)率從2012 年的5.9%上升至2018 年的6.4%［18］，早產(chǎn)仍為不容忽視的問題。低出生體質(zhì)量常與早產(chǎn)同時發(fā)生，不僅是嬰兒死亡的主要原因之一，也有更高的兒童期發(fā)育遲緩和長期發(fā)育不良的風險［19］。我國低出生體質(zhì)量發(fā)生率從2015 年的2.64%至2021 年的3.7%［4］，呈逐年上升趨勢。不良妊娠結(jié)局發(fā)生率高、危害大，降低了出生人口質(zhì)量、阻礙了優(yōu)生優(yōu)育的發(fā)展。隨著三胎政策的落地與實施，未來高危孕婦群體將不斷擴大，極大地增加了不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風險。因此，關(guān)注不良妊娠結(jié)局風險評估，為預(yù)防不良妊娠結(jié)局發(fā)生提供科學依據(jù)至關(guān)重要。

3.2 AL 與不良妊娠結(jié)局 本研究中354 例妊娠晚期女性中處于高水平AL 的孕婦有116 例，占比 32.8%。單因素分析顯示發(fā)生高水平AL 妊娠晚期女性的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率顯著高于低水平AL 妊娠晚期女性；多因素Logistic 回歸分析顯示AL 是早產(chǎn)、巨大兒的危險因素，高水平AL 會增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風險，這與LUETH 等［7］的研究結(jié)果一致。不良妊娠結(jié)局的發(fā)生是各種風險因素聯(lián)合作用的結(jié)果，但導致這些不良妊娠結(jié)局的病理生理機制仍不確定，累積的壓力可能是一個影響因素［6］。妊娠是一個應(yīng)激的過程，孕婦妊娠不同時期存在的應(yīng)激源不同，面臨的壓力負荷也有所不同，妊娠晚期女性不僅承受妊娠早期和妊娠中期累積的應(yīng)激，還面臨孕晚期相關(guān)壓力，妊娠晚期AL 水平代表了孕婦整個妊娠期累積的慢性應(yīng)激水平。此外，孕婦妊娠期生理負荷持續(xù)增加，至妊娠晚期達到頂峰，因此妊娠晚期女性的生理負荷和心理負荷均處于較高水平。當累積的負荷超出機體的應(yīng)對能力，將引起多項生理系統(tǒng)功能失調(diào)和高水平AL，由于受孕和妊娠需要一系列復雜的神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫和代謝變化維持，當上述生理系統(tǒng)功能失調(diào)，妊娠過程可能會發(fā)生改變。

本研究發(fā)現(xiàn)妊娠晚期高水平AL 會增加早產(chǎn)的發(fā)生風險，早產(chǎn)的病因以及發(fā)病機制復雜，有研究表明，孕婦在妊娠期間的壓力和壓力相關(guān)反應(yīng)會增加早產(chǎn)的總體風險［20］。應(yīng)激會激活母體炎癥系統(tǒng)，使炎癥系統(tǒng)應(yīng)激水平上升，導致機體AL 水平偏高；炎癥標志物也會抑制免疫系統(tǒng)反應(yīng)，增加對不良妊娠結(jié)局的易感性，最終可能誘發(fā)早產(chǎn)。研究表明妊娠期不良應(yīng)激會增加早產(chǎn)和低出生體質(zhì)量的風險［21］，AL 升高與妊娠期縮短之間存在顯著關(guān)聯(lián)［22］。一項多中心隨機臨床試驗研究通過二次分析發(fā)現(xiàn)AL 評分增加與早產(chǎn)和低出生體質(zhì)量概率增加相關(guān)［11］。此外，妊娠期女性的壓力可能會影響多代人的生理應(yīng)激、早產(chǎn)風險和出生結(jié)局，決定早產(chǎn)風險的因素可能通過母系遺傳給后代，包括累積的壓力［23］。本研究結(jié)果表明妊娠晚期女性高水平AL 是巨大兒發(fā)生的危險因素，高水平AL 妊娠晚期女性巨大兒的發(fā)生風險是低水平AL 的2.868 倍。巨大兒的發(fā)生與母體血糖血脂水平密切相關(guān)［24］，而母體的血糖血脂水平取決于機體各生理系統(tǒng)尤其是代謝系統(tǒng)的調(diào)節(jié)能力，AL 包含多項代謝系統(tǒng)生理指標，能夠較為全面地反映代謝系統(tǒng)的生理功能。經(jīng)濟的飛速發(fā)展和妊娠期營養(yǎng)關(guān)注度的不斷上升，未來數(shù)年內(nèi)巨大兒仍是一個較為嚴峻的問題，妊娠期應(yīng)密切關(guān)注胎兒的生長發(fā)育，針對可改變的行為危險因素制訂干預(yù)措施如為妊娠期女性提供個性化的飲食指導和運動計劃，通過提供專業(yè)指導減輕孕婦的生理應(yīng)激和心理應(yīng)激，實現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防。

綜上，本研究結(jié)果表明妊娠晚期女性高水平AL 水平會增加早產(chǎn)、巨大兒的發(fā)生風險。AL 作為衡量機體慢性應(yīng)激的綜合生理指標，能夠較為全面地評估機體對慢性應(yīng)激的功能反應(yīng)。妊娠晚期女性高水平AL 反映了妊娠期累積的壓力負荷引起的多項生理系統(tǒng)功能失調(diào)，而妊娠至分娩的過程需要一系列正常生理活動進行維持，因此當AL 水平升高、多系統(tǒng)生理功能失調(diào)，可能會影響妊娠這一過程，導致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。但本研究僅納入3 種類型不良妊娠結(jié)局，未來應(yīng)多開展大樣本、前瞻性隊列研究，盡可能納入更多類型的不良妊娠結(jié)局，進一步探究妊娠期女性AL 與不良妊娠結(jié)局的關(guān)聯(lián)性及潛在機制。

作者貢獻：王明歡和袁德慧負責招募研究對象和資料收集，對數(shù)據(jù)進行管理和分析；王明歡撰寫論文；俞敏和王友剛負責組織現(xiàn)場、協(xié)調(diào)項目的開展；俞巧稚、楊方方、張柳參與資料收集；李玉紅負責研究的總體設(shè)計、組織項目的實施、質(zhì)量控制及文章審校。

本文無利益沖突。