服用他莫昔芬的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內(nèi)膜病變的危險因素研究

李雨荊，晉一超，陳醒，嵇夢穎，戴輝華*

乳腺癌是威脅中國女性健康的第一大惡性腫瘤。1990—2019 年中國女性乳腺癌發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢［1］，其中50%～60%的患者雌激素受體（ER）為陽性。內(nèi)分泌治療是適用于幾乎所有ER 和/或孕激素受體（PR）陽性的乳腺癌患者，能有效降低復(fù)發(fā)率，提高生存率，其中他莫昔芬（TAM）應(yīng)用廣泛。TAM 具有抗雌激素及弱雌激素雙重作用。在乳腺組織中，TAM競爭性結(jié)合靶細(xì)胞ER，產(chǎn)生拮抗雌激素作用，抑制腫瘤細(xì)胞的生長代謝，有效降低乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險和病死率。但TAM 對子宮內(nèi)膜則產(chǎn)生弱雌激素作用，長期服用可引起子宮內(nèi)膜增厚及病變，增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險［2］。對于服用TAM 的乳腺癌患者，目前常采用經(jīng)陰道超聲監(jiān)測子宮內(nèi)膜。宮腔鏡下內(nèi)膜活檢是診斷及治療該類患者子宮內(nèi)膜病變的金標(biāo)準(zhǔn)［3］。但是，既往國內(nèi)外關(guān)于接受宮腔鏡下內(nèi)膜活檢服用TAM 的乳腺癌患者的研究顯示，最終病理提示子宮內(nèi)膜病變患者僅占21.1%～42.3%，造成部分醫(yī)療資源浪費［4-6］。因此，本研究通過回顧性分析接受宮腔鏡檢查及活檢的服用TAM 的乳腺癌患者的臨床資料，探討該類患者發(fā)生子宮內(nèi)膜病變的相關(guān)影響因素，確定服用TAM 的乳腺癌患者需要宮腔鏡手術(shù)干預(yù)的子宮內(nèi)膜厚度的最佳標(biāo)準(zhǔn)，提高宮腔鏡手術(shù)的陽性檢出率。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科于2015 年1 月—2022 年1 月收治的接受宮腔鏡下內(nèi)膜活檢的服用TAM（20 mg/d）的乳腺癌患者132 例為研究對象。根據(jù)宮腔鏡手術(shù)后病理診斷，將患者分為宮腔鏡內(nèi)膜活檢陰性組43 例（子宮內(nèi)膜正常）和宮腔鏡內(nèi)膜活檢陽性組89 例（即子宮內(nèi)膜病變，包括子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生不伴不典型、子宮內(nèi)膜不典型增生及子宮內(nèi)膜癌）。89 例子宮內(nèi)膜病變患者中子宮內(nèi)膜息肉72 例（54.5%），子宮內(nèi)膜增生不伴不典型10 例（7.6%），子宮內(nèi)膜不典型增生及子宮內(nèi)膜癌7例（5.3%）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）乳腺癌診斷符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2021 年版）》［7］；（2）于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科行宮腔鏡下內(nèi)膜活檢；（3）子宮內(nèi)膜病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）乳腺癌治療前缺乏規(guī)律的月經(jīng)周期；（2）未能規(guī)范化服用TAM 或服藥時間<3 個月；（3）乳腺癌治療前曾服用外源性雌激素；（4）有結(jié)直腸、子宮內(nèi)膜及卵巢等惡性腫瘤家族史；（5）使用抗凝及抗血小板藥物或伴有血液系統(tǒng)疾??；（6）臨床資料不完整。本研究已獲得南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審核批準(zhǔn)（倫理號：2022-SR-655）。

1.2 研究方法 通過醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)庫及電話詢問患者的方式收集患者的一般資料和超聲特征，包括年齡、BMI、高血壓史、糖尿病史、分娩次數(shù)、是否絕經(jīng)〔絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)參照《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2021年版）》［7］〕、是否存在異常子宮出血/絕經(jīng)后出血（AUB/PMB）、是否化療、TAM 用藥時間、是否使用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）、子宮內(nèi)膜厚度、宮腔占位回聲特征。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 秩和檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗或Fisher's 確切概率法。多個獨立樣本的非參數(shù)檢驗采用Kruskal-Wallis H 檢驗。采用多因素Logistic 回歸分析探討服用TAM 的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內(nèi)膜病變的影響因素。繪制子宮內(nèi)膜厚度預(yù)測宮腔鏡檢出子宮內(nèi)膜病變的受試者工作特征（ROC）曲線，并計算ROC 曲線下面積（AUC）及其95%CI，根據(jù)約登指數(shù)（約登指數(shù)=靈敏度+特異度-1）確定最佳截斷值。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 宮腔鏡內(nèi)膜活檢陰性組與宮腔鏡內(nèi)膜活檢陽性組患者AUB/PMB、TAM 用藥時間、子宮內(nèi)膜厚度、宮腔內(nèi)高回聲占位比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者年齡、BMI、高血壓史、糖尿病史、分娩次數(shù)、絕經(jīng)、化療、GnRH-a、宮腔內(nèi)無回聲占位、宮腔內(nèi)異常血流信號比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups of patients

2.2 服用TAM 的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內(nèi)膜病變影響因素的多因素Logistic 回歸分析 以患者宮腔鏡內(nèi)膜活檢結(jié)果（賦值：陰性=0，陽性=1）為因變量，以2.1中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量AUB/PMB（賦值：否=0，是=1）、TAM 用藥時間（賦值：<24 個月=0，≥24 個月=1）、子宮內(nèi)膜厚度（賦值：實測值）、宮腔內(nèi)高回聲占位（賦值：否=0，是=1）為自變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，AUB/PMB、子宮內(nèi)膜厚度增加、宮腔內(nèi)高回聲占位是服用TAM 的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內(nèi)膜病變的獨立危險因素（P<0.05），見表2。

表2 服用TAM 的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內(nèi)膜病變影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors for endometrial lesions detected by hysteroscopy in breast cancer patients taking TAM

2.3 子宮內(nèi)膜厚度預(yù)測服用TAM 的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內(nèi)膜病變的ROC 曲線 子宮內(nèi)膜厚度預(yù)測服用TAM 的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內(nèi)膜病變的AUC為0.753〔95%CI（0.638，0.868），P<0.001〕，約登指數(shù)為0.54，最佳截斷值為9.15 mm，靈敏度為0.755，特異度為0.786，見圖1。

圖1 子宮內(nèi)膜厚度預(yù)測服用TAM 的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內(nèi)膜病變的ROC 曲線Figure 1 ROC curve of endometrial thickness for predicting endometrial lesions detected by hysteroscopy in breast cancer patients taking TAM

3 討論

2022 年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南進(jìn)一步將ER陽性乳腺癌患者術(shù)后使用TAM 治療時間由5 年延長至10 年［8］。對于服用TAM 的乳腺癌患者的既往研究表明，在TAM 導(dǎo)致的乳腺癌患者子宮內(nèi)膜病變類型中，子宮內(nèi)膜息肉最為常見（8%～42%）［9］，高于未使用者（0～10%）［10］。子宮內(nèi)膜息肉雖為良性病變，但TAM 相關(guān)子宮內(nèi)膜息肉有3.0%～10.7%的惡變率，較一般人群明顯增高0.48%［9］，仍需積極干預(yù)。我國臺灣地區(qū)一項回顧性研究比較39 411 名（53.1%）接受TAM治療與34 869 名（46.9%）未接受TAM 治療的患者，結(jié)果顯示接受TAM 治療患者的子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率為0.388%，而未接受TAM 治療的患者子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率為0.198%，提示服用TAM 增加該類患者子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險［11］。因此積極探索服用TAM 的乳腺癌患者發(fā)生子宮內(nèi)膜病變的高危因素，盡早識別高危人群，加強(qiáng)監(jiān)測，早期干預(yù)，可降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險。

有研究顯示使用TAM 2 年后子宮內(nèi)膜癌變的風(fēng)險顯著增加［12］。本研究結(jié)果顯示，宮腔鏡內(nèi)膜活檢陽性組患者TAM 用藥時間≥24 個月比例高于宮腔鏡內(nèi)膜活檢陰性組，但與內(nèi)膜病變的關(guān)系未明確，需要更多的數(shù)據(jù)來驗證。

本研究結(jié)果顯示，AUB/PMB 是服用TAM 的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內(nèi)膜病變的獨立危險因素。一項針對韓國女性的研究顯示，在服用TAM 的乳腺癌患者中，異常子宮出血與子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生有關(guān)［4］。潘寧萍等［13］的研究也表明有異常子宮出血是乳腺癌患者術(shù)后發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的獨立危險因素。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會［14］及加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)生學(xué)會［15］均推薦對于存在AUB/PMB 的服用TAM 的乳腺癌患者行宮腔鏡檢查。在本研究結(jié)果中，AUB/PMB 的存在與宮腔鏡下內(nèi)膜活檢結(jié)果陽性密切相關(guān)。

目前超聲提示子宮內(nèi)膜增厚是服用TAM 的乳腺癌患者是否需要宮腔鏡手術(shù)干預(yù)的一個重要指征，由于TAM 可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜間質(zhì)水腫，會造成超聲下子宮內(nèi)膜假性增厚，因此對于需要手術(shù)干預(yù)的子宮內(nèi)膜厚度界值的標(biāo)準(zhǔn)不同，宮腔鏡內(nèi)膜活檢的陽性率也不同，目前臨床仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。SACCARDI 等［16］的研究表明，對于服用TAM 的女性，當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度為5 mm 時，宮腔鏡內(nèi)膜活檢檢出子宮內(nèi)膜病變的靈敏度為100%，特異度為15%，當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度增高至10 mm 時，靈敏度降至84%，特異度提升至69%。其他多項研究結(jié)果顯示，當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度截斷值為5～10 mm 時，檢出子宮內(nèi)膜病變的靈敏度為85%～100%，特異度為56%～96%［17-19］。本研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜厚度增加是服用TAM 的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內(nèi)膜病變的獨立危險因素；且子宮內(nèi)膜厚度對服用TAM 的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內(nèi)膜病變有一定的預(yù)測價值，當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度為9.15 mm 時，預(yù)測宮腔鏡內(nèi)膜活檢檢出子宮內(nèi)膜病變的靈敏度為0.755，特異度為0.786，與上述研究相似。

本研究結(jié)果顯示，宮腔內(nèi)高回聲占位是服用TAM的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內(nèi)膜病變的獨立危險因素。HEREMANS 等［20］的研究顯示，超聲提示宮腔內(nèi)異?；芈曊嘉慌c子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生及子宮內(nèi)膜癌有關(guān)。HULKA 等［21］在對宮腔鏡內(nèi)膜活檢病理異常的接受TAM 治療的絕經(jīng)后乳腺癌婦女的超聲結(jié)果進(jìn)行回顧性分析時發(fā)現(xiàn)，宮腔內(nèi)高回聲占位與子宮內(nèi)膜息肉關(guān)系密切，但在判斷子宮內(nèi)膜病變良惡性方面價值有限。本研究結(jié)果與上述研究一致。

在臨床中，當(dāng)服用TAM 的乳腺癌患者出現(xiàn)子宮內(nèi)膜病變時，部分乳腺科醫(yī)生選擇更換內(nèi)分泌治療方案。本研究中，第一次宮腔鏡術(shù)后，23.5%（31/132）的患者更換了治療方案。目前絕經(jīng)前患者常用的替代TAM輔助內(nèi)分泌治療有2 種選擇［7］：卵巢功能抑制+TAM、卵巢功能抑制+第三代芳香化酶抑制劑（AI），絕經(jīng)后患者則直接改換AI 治療。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)服用TAM 的乳腺癌患者加用卵巢功能抑制藥物GnRH-a 治療時，可明顯降低血清雌二醇水平及子宮內(nèi)膜厚度［22］。本研究結(jié)果顯示，宮腔鏡內(nèi)膜活檢陽性組與宮腔鏡內(nèi)膜活檢陰性組患者使用GnRH-a 情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與使用GnRH-a 的患者較少有關(guān)。

綜上所述，AUB/PMB、子宮內(nèi)膜厚度增加、宮腔內(nèi)高回聲占位可能是服用TAM 的乳腺癌患者宮腔鏡檢出子宮內(nèi)膜病變的高危因素。當(dāng)服用TAM 的乳腺癌患者存在AUB/PMB、超聲提示子宮內(nèi)膜厚度≥9.15 mm、宮腔內(nèi)存在高回聲占位時，其發(fā)生子宮內(nèi)膜病變風(fēng)險增高，應(yīng)積極考慮宮腔鏡檢查及內(nèi)膜活檢。

婦科醫(yī)生需多角度、多因素考慮服用TAM 的乳腺癌患者接受宮腔鏡手術(shù)的指征，減少不必要的手術(shù)干預(yù)，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，節(jié)約醫(yī)療資源。此外，對于已經(jīng)出現(xiàn)子宮內(nèi)膜病變的乳腺癌患者，婦科醫(yī)生可與乳腺科醫(yī)生及患者本人溝通，權(quán)衡利弊，制訂子宮內(nèi)膜保護(hù)措施及更改內(nèi)分泌治療方案。本研究的局限性：首先，該研究是一項具有固有缺陷的單中心回顧性研究。其次，本研究樣本量較小，所包含的高危因素不能包括所有具有診斷功效的潛在因子，例如本研究中使用GnRH-a 的患者較少，未能獲得有意義的結(jié)論，未來需要在更大的人群中進(jìn)行前瞻性研究，以進(jìn)一步驗證研究結(jié)果。

作者貢獻(xiàn)：李雨荊提出研究思路，負(fù)責(zé)研究的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施，撰寫論文；晉一超、陳醒、嵇夢穎進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集與整理，統(tǒng)計學(xué)處理，圖表的繪制與展示；晉一超進(jìn)行論文的修訂；戴輝華負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制與審查，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。