注射用利培酮微球（Ⅱ）治療急性期精神分裂癥患者的療效及安全性研究

李茜，張云淑，嚴保平，王健，馬燕娟，王媛，秦英杰，那龍，任智勇，孫俊偉，鄧懷麗，馬宏筠，曲雪慧，周楠，司天梅*

精神分裂癥是一組嚴重高致殘性精神疾病，臨床癥狀復雜多樣，主要包括陽性癥狀、陰性癥狀及認知功能障礙［1］。在精神分裂癥急性發(fā)作期，患者可出現(xiàn)沖動、攻擊等風險行為［2］，對個人、家庭及社會的危害巨大［3］。因此，針對急性期快速有效的治療是控制疾病癥狀及預防復發(fā)的關(guān)鍵［4］?？咕癫∷幬锸侵委熅穹至寻Y的首選。但患者多因用藥依從性不佳而致病情反復遷延，增加患者、家庭及社會的負擔?！犊咕癫∷庨L效針劑治療精神分裂癥的專家共識》（以下簡稱專家共識）指出，因精神分裂癥具有高復發(fā)性的特點，推薦在急性期使用第二代抗精神病藥長效針劑治療［5-6］。注射用利培酮微球是首個第二代抗精神病藥長效針劑；與口服抗精神病藥相比，可提高患者依從性并降低再住院風險［7］。然而，早期注射用利培酮微球制劑在注射后釋放緩慢，前三周必須同時口服利培酮補充治療，增加了患者用藥負擔。注射用利培酮微球（Ⅱ）進行了劑型的適當改進，首次注射后藥物微球可快速釋放，活性成分的血藥濃度迅速增加至有效血藥濃度，可穩(wěn)定釋放4～5 周，到第2 次注射后血藥濃度即可接近穩(wěn)態(tài)水平，不需要同時補充口服利培酮。目前關(guān)于注射用利培酮微球（Ⅱ）的臨床應(yīng)用研究尚有限。因此，本研究通過單臂、多中心臨床試驗設(shè)計，擬評估注射用利培酮微球（Ⅱ）在急性期精神分裂癥患者中的療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究是一項單臂多中心前瞻性臨床試驗，于2021 年8 月—2022 年4 月納入北京大學第六醫(yī)院、河北省精神衛(wèi)生中心、烏魯木齊市第四人民醫(yī)院、太原市精神病醫(yī)院、天津市安定醫(yī)院5 個研究中心的急性期精神分裂癥患者為研究對象。納入標準：（1）符合《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》第5 版（DSM-5）精神分裂癥診斷標準［8］；（2）年齡18～55 歲，性別不限；（3）首發(fā)或復發(fā)急性期住院患者；急性期標準為：篩查及基線時陽性與陰性癥狀量表［9］（PANSS）總分≥70 分，且妄想、概念紊亂或幻覺中至少一項評分≥4 分。排除標準：（1）患有嚴重及不穩(wěn)定的軀體疾??；（2）合并其他精神障礙，如精神發(fā)育遲滯、腦器質(zhì)性與軀體疾病所致的精神障礙等；（3）篩查前1 個月接受過電休克治療；（4）過去12 個月有精神活性物質(zhì)濫用史、有明顯的自殺傾向或暴力行為；（5）曾經(jīng)或目前存在遲發(fā)性運動障礙癥狀或抗精神病藥惡性綜合征病史；（6）篩查前3 個月內(nèi)使用過任何長效抗精神病藥或使用氯氮平系統(tǒng)治療；（7）既往對任何抗精神病藥物有過敏反應(yīng)。本研究通過北京大學第六醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準〔倫理審批號：（2021）倫審第（44）號〕。所有患者及其家屬簽署了書面知情同意書。

1.2 給藥方案及聯(lián)合用藥 給予患者注射用利培酮微球（Ⅱ）（瑞可妥?，山東綠葉制藥有限公司）治療；醫(yī)師根據(jù)臨床判斷，在基線、2、4、6 周末分別選擇25.0 mg、37.5 mg 或50.0 mg 可變劑量治療，1 次/2 周，采用兩側(cè)臀部肌肉交替注射，共計4 針。研究期間不聯(lián)用其他抗精神病藥；用于改善情緒、睡眠或促進鎮(zhèn)靜的藥物可繼續(xù)使用，劑量固定不變。苯二氮卓艸類藥物可用于焦慮或緊急用藥，抗膽堿能藥物可用于治療錐體外系不良反應(yīng)。對于既往未服用過利培酮或帕利哌酮的患者，口服利培酮片劑1 mg/次，1 次/d，連續(xù)服用2 d，觀察超敏反應(yīng)。

1.3 臨床評估

1.3.1 療效評估 在基線、用藥第2、4、6 周及8 周末完成。每次訪視均完成PANSS 評分以評估療效，并計算PANSS 量表各分量表得分，即陽性癥狀量表得分、陰性癥狀量表得分及一般精神病理量表得分。用臨床總體印象量表［10］（CGI）評估患者的總體病情變化。每次訪視評估CGI 疾病嚴重程度（CGI-S），從第2 次訪視開始，評估患者的疾病改善程度（CGI-I）?；€及用藥8 周末采用個人和社會功能量表［11］（PSP）評估社會職業(yè)功能。

以基線和研究終點時PANSS 總分變化作為主要療效指標，次要療效指標包括研究終點時PANSS 各分量表得分較基線的變化，PANSS 總分減分率，PANSS 總分減分有效率，CGI-I 改善率以及CGI-S、PSP 較基線的變化等。PANSS 總分減分率=（治療前總分-治療后總分）/（治療前總分-30）×100%，減分率≥75%為痊愈，50%～74%為顯著進步，25%～49%為好轉(zhuǎn)，<25%為無效。PANSS 總分減分有效率=（痊愈例數(shù)+顯著進步例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。治療后的CGI-I 評分1 為“顯著改善”，2 為“改善”；本研究中CGI-I 改善率定義為“顯著改善”和“改善”的患者例數(shù)在所有患者中的占比。

1.3.2 血液樣本采集和血藥濃度檢測 在首次給藥第1周末以及用藥2、4、6、8 周末（注射藥物前）抽取肘靜脈血5 mL，采用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）檢測血漿利培酮與9-羥基利培酮的總藥物濃度。

1.3.3 安全性評估 每次訪視均采集不良反應(yīng)。在基線及2、4、6 周及8 周末使用精神科藥物不良反應(yīng)量表（UKU）［12］評估不良反應(yīng)。出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)或由研究者評估患者難以耐受不良反應(yīng)時需停藥，并視為因不良反應(yīng)脫落。并在基線和第8 周末檢測泌乳素（PRL）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG），并測量腰圍及體質(zhì)量以計算BMI。

1.3.4 其他指標 在每次注射用藥后即基線及用藥2、4、6 周末均采用視覺模擬量表（VAS）對患者進行注射部位疼痛感評估。在治療8 周末評估患者治療滿意度，使用Likert 5 等級評分法，分別計為1～5 分以表示“不滿意”“有點滿意”“滿意”“很滿意”“極度滿意”。評分≥3 分視為對治療藥物滿意。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，治療前后比較采用配對t 檢驗，不同時間的重復資料比較采用單因素重復測量方差分析，使用Bonferroni 法進行組間兩兩比較；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，治療前后采用Wilcoxon 符號秩檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

全分析數(shù)據(jù)（FAS）集包括至少用藥一次，并至少有一次訪視記錄的全部研究對象。一般人口學描述及療效評估在FAS 集進行，未完成8 周治療的患者，主要療效指標即PANSS 評分根據(jù)末次結(jié)轉(zhuǎn)法（LOCF），采用其末次觀測值來代替。安全性數(shù)據(jù)（SS）集包括至少接受一次治療，且有安全性指標記錄的全部研究對象。安全性評估在SS 集進行。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 研究共篩選62 例患者，入組58 例，3 例患者因多種原因終止研究，最終完成全部研究者55例，F(xiàn)AS 集58 例患者，SS 集58 例患者，見圖1。入組患者平均年齡（34.6±10.6）歲，其中男20 例（34.5%）、女38 例（65.5%），漢族55 例（94.8%），受教育程度初高中及以上者54 例（93.1%），5 例（8.6%）在職，23 例（39.7%）已婚，6 例（10.3%）有一級親屬精神疾病家族史，平均BMI 為（24.2±4.5）kg/m2?；€PANSS 評分為（92.5±16.8）分，基線CGI-S 為（5.3±0.6）分。完成基線及8 周末實驗室檢查的受試者，以及完成8 周末治療滿意度評價的受試者均為53 例。

圖1 患者納入流程圖Figure 1 Flowchart of patients inclusion

2.2 用藥劑量 各訪視患者實際接受藥物注射劑量見表1。

表1 患者藥物使用劑量情況〔例（%）〕Table 1 Dosage of risperidone microspheres for injection （Ⅱ） at each visit

2.3 療效分析 單因素重復測量方差分析結(jié)果顯示，不同時間點患者PANSS 總分、陽性癥狀量表得分、陰性癥狀量表得分、一般精神病理量表得分及CGI-S 得分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；其中治療2、4、6、8 周末患者PANSS 總分、陽性癥狀量表得分、陰性癥狀量表得分、一般精神病理量表得分、CGI-S 得分低于基線，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.001），見表2。

表2 各訪視點時PANSS 量表及CGI-S 評分（FAS 集，±s，分）Table 2 Scores of PANSS and CGI-S at each visit

表2 各訪視點時PANSS 量表及CGI-S 評分（FAS 集，±s，分）Table 2 Scores of PANSS and CGI-S at each visit

注：a 表示與基線比較P<0.001；b 表示個別訪視點時數(shù)據(jù)有缺失；PANSS=陽性與陰性癥狀量表，CGI=臨床總體印象量表，CGI-S=CGI疾病嚴重程度。

用藥時間數(shù) PANSS 總分 陽性癥狀量表 陰性癥狀量表例一般精神病理量表 CGI-Sb基線 58 92.52±16.79 25.69±6.02 23.88±6.03 42.95±9.50 5.34±0.61 2 周末 58 80.12±18.40a 21.62±5.57a 21.16±5.96a 37.34±9.72a 4.84±0.72a 4 周末 58 66.41±16.74a 17.41±4.87a 17.21±5.46a 31.79±8.72a 4.05±0.77a 6 周末 58 57.03±18.03a 13.50±5.10a 15.57±5.87a 27.97±8.66a 3.27±1.03a 8 周末 58 53.81±18.71a 12.34±5.03a 14.86±5.66a 26.60±9.23a 3.00±0.92a F 值 178.857 154.948 103.829 127.222 125.308 P 值 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001

治療2、4、6、8 周末患者PANSS 總分減分率分別為（20.43±17.85）、（41.87±22.22）、（57.18±26.15）、（62.75±26.98）%。治 療2、4、6 周 及8 周 末 患 者PANSS 總分減分有效率分別為37.9%（22/58）、70.7%（41/58）、89.7%（52/58）、89.7%（52/58）。治療2、4、6、8 周末CGI-I 改善率為13.8%（8/58）、57.9%（33/57）、78.2%（43/55）及81.8%（45/55）。治療8 周末PSP 評分〔（71.00±14.99）分〕高于基線〔（46.28±15.43）分〕，差異有統(tǒng)計學意義（t配對=-11.638，P<0.001）。

2.4 藥物活性成分的血藥濃度 患者的平均血藥濃度在治療1、2、4、6、8 周末分別達到（12.94±8.47）、（13.23±10.86）、（21.09±13.04）、（23.64±14.23）、（29.08±19.51）μg/L。

2.5 安全性 研究中未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，無患者因不良反應(yīng)而脫落。根據(jù)UKU 結(jié)果，發(fā)生率>10%的可能與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)依次為：震顫29.3%（17/58）、便秘27.6%（16/58）、肌張力障礙25.9%（15/58）、體質(zhì)量增加24.1%（14/58）、衰弱/疲乏/易疲勞15.5%（9/58）、思睡/鎮(zhèn)靜15.5%（9/58）、靜坐不能13.8%（8/58）、睡眠時間增加13.8%（8/58）、強直12.1%（7/58）、緊張/內(nèi)心不安12.1%（7/58）、注意力集中困難10.3%（6/58）、唾液分泌減少（口干）10.3%（6/58）、情感淡漠10.3%（6/58）、閉經(jīng)10.3%（6/58）。上述不良反應(yīng)嚴重度均報告為輕度到中度。

治療8 周末，患者BMI、腰圍、PRL 水平較基線增高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）；治療前后TC、TG、HDL-C、LDL-L、FBG比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。注射部位僅有輕微疼痛，研究中患者VAS評估注射部位疼痛評分中位數(shù)為10（0，20）mm。治療8 周末時，94.3%（50/53）的患者對治療滿意。

表3 治療前后代謝指標及PRL 水平變化Table 3 Changes in metabolic indicators and prolactin levels before and after treatment

3 討論

精神分裂癥急性期癥狀豐富、不穩(wěn)定，有超過20%的患者表現(xiàn)出興奮激越，早期迅速有效地控制精神癥狀是精神分裂癥全病程治療的關(guān)鍵［13］。目前精神分裂癥急性期治療的一線用藥為第二代抗精神病藥，利培酮是繼氯氮平后第二個上市的二代抗精神病藥，臨床應(yīng)用30 年來，其對精神分裂癥急性期治療的療效及安全性已經(jīng)得到充分的驗證［14］。抗精神病藥長效針劑較口服制劑存在生物利用度更有保證且患者依從性佳的優(yōu)勢。研究顯示，患者在病程早期接受長效針劑治療能夠顯著降低入院率和治療中斷率［15］，且隨著首次診斷至使用長效針劑的時間間隔的縮短，患者住院率和治療花費均逐漸降低［16］。專家共識中推薦第二代抗精神病藥長效針劑作為急性期的一線治療策略［5］，如果患者處在急性期，推薦使用不需要在起始治療階段補充口服抗精神病藥物的長效針劑。注射用利培酮微球作為首個上市的二代抗精神病藥長效針劑，已有大量研究支持其急性期治療的療效及安全性［17-18］。但原有的注射利培酮微球針劑因存在藥物延遲釋放的問題，各劑量首次給藥后活性藥物濃度多不超過2 μg/L［19］，用藥早期需在首次注射的同時補充口服藥物，實際應(yīng)用中一定程度增加了患者的負擔，且藥物釋放的滯后也會增加未來換藥、合并用藥時藥代動力學方面的復雜性［20］。原有劑型的血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，25 mg 藥物注射3 針后總活性成分平均峰濃度為（13.0±2.3）μg/L，50 mg 藥物注射3 針后平均峰濃度為（26.5±11.1）μg/L［19］。本研究對患者使用注射用利培酮微球（Ⅱ）后的血藥濃度進行檢測，首次給藥1 周末總藥物濃度即可達（12.94±8.47）μg/L，提示藥物可快速釋放?？勺儎┝孔⑸? 針后，6 周末時總藥物濃度為（23.64±14.23）μg/L，注射第4 針后，8 周末時總藥物濃度可達（29.08±19.51）μg/L，提示藥物持續(xù)穩(wěn)定的釋放，符合其藥代動力學改良的優(yōu)勢特點。

根據(jù)本研究的療效評估結(jié)果顯示，治療2 周末，PANSS 總分較基線水平下降，且PANSS 量表的各個分量表評分也均較基線水平下降，PANSS 總分減分有效率為37.9%，提示注射用利培酮微球（Ⅱ）能夠快速改善急性期患者多維度精神癥狀、早期起效。而治療8 周末，PANSS 總分減分有效率進一步提升達89.7%，展示出較好的急性期治療效果。此外，本研究結(jié)果可見治療8 周末CGI-S 評分明顯低于基線，CGI-I 改善率在治療8 周末達到81.8%，同樣支持以上結(jié)論。本研究提示長效利培酮微球（Ⅱ）在劑型改良后，在簡化藥物使用方法的優(yōu)勢下，保持了利培酮微球長效針劑的良好療效。BARRIO 等［21］進行的一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)注射用利培酮微球在治療新發(fā)精神分裂癥患者的長期療效及社會功能差異方面優(yōu)于口服抗精神病藥物。KIM 等［22］發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者從口服抗精神病藥治療換為注射用利培酮微球治療26 周后，其社會功能在12 周時出現(xiàn)改善，并維持至研究終點。本研究患者經(jīng)注射用利培酮微球（Ⅱ）治療8 周后，其PSP 評分顯著提高，本研究結(jié)果與既往研究一致。

在安全性方面，本研究觀察到的不良反應(yīng)以錐體外系相關(guān)不良反應(yīng)常見，包括震顫、肌張力障礙等，但其嚴重度均為輕至中度，未出現(xiàn)因不良反應(yīng)而脫落者，提示注射用利培酮微球（Ⅱ）在錐體外系不良反應(yīng)方面耐受性良好，這本身與第二代抗精神病藥物的藥理特征有關(guān)，該結(jié)果也與既往原有劑型的注射用利培酮微球研究結(jié)果一致［23］。另外，相比于口服制劑，長效針劑血藥濃度的峰/谷波動更小，生物利用度高，藥物能持續(xù)平穩(wěn)釋放，可能也與其不良反應(yīng)相對輕微有關(guān)；已有研究發(fā)現(xiàn)注射用利培酮微球長效針劑的不良反應(yīng)可能較口服制劑更輕［24］。但鑒于抗精神病藥的錐體外系不良反應(yīng)風險與藥物劑量存在相關(guān)性，在臨床實踐中，特別是使用高劑量利培酮微球長效針劑時，應(yīng)對患者進行監(jiān)測，及時對癥干預，最大限度地降低用藥風險，提高患者依從性。本研究結(jié)果顯示治療8 周末患者PRL 水平較基線明顯升高。抗精神病藥物升高PRL 的作用與其對結(jié)節(jié)漏斗部的D2受體阻斷作用有關(guān)，而利培酮升高PRL的作用較為明顯［25］。但有研究發(fā)現(xiàn)，利培酮微球長效針劑升高PRL 的風險可能低于口服制劑，且使用過程中PRL 水平可能回落［23］。臨床使用利培酮微球（Ⅱ）時需注意對PRL 及相關(guān)不良反應(yīng)進行監(jiān)測，必要時予相應(yīng)處理。本研究發(fā)現(xiàn)患者在8 周末時BMI 及腰圍升高，其他代謝指標相較基線無統(tǒng)計學差異，提示注射用長效利培酮微球（Ⅱ）在急性期精神分裂癥的應(yīng)用中，代謝風險較低，與既往原有劑型利培酮微球長效針劑的短期研究結(jié)果一致［26］，但其長期應(yīng)用時對代謝指標的影響有待進一步考證。根據(jù)VAS 評分，提示注射用利培酮微球（Ⅱ）僅導致輕微疼痛，并未因劑型改良而增加注射部位疼痛。而較高的患者治療滿意度也提示注射用利培酮微球（Ⅱ）總體的療效及安全性較好。

本研究局限性：由于缺乏平行對照組，療效和安全性結(jié)果無法和其他抗精神病藥物進行直接比較；鑒于樣本量小，未來需要大樣本臨床試驗進一步驗證結(jié)果。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)注射用利培酮微球（Ⅱ）能夠在起始用藥未同時補充口服利培酮的情況下快速起效，顯著改善患者精神癥狀，加快患者社會功能恢復，且耐受性良好，有望為精神分裂癥的早期治療及全程管理帶來新的治療選擇，本研究也為進一步臨床研究和臨床實踐提供了理論和研究依據(jù)。

作者貢獻：李茜負責數(shù)據(jù)整理與分析，論文初稿撰寫；嚴保平、王健、王媛、秦英杰、孫俊偉、鄧懷麗、曲雪慧、周楠負責病例篩選、數(shù)據(jù)管理；張云淑、馬燕娟、那龍、任智勇、馬宏筠負責項目策劃，整體執(zhí)行和管理；司天梅負責項目總體設(shè)計、文章質(zhì)量控制和審校。

本文無利益沖突。