肺結(jié)核合并肺癌影像學(xué)評(píng)估方法現(xiàn)狀及進(jìn)展

溫立旻 侯代倫

結(jié)核病是第二大致死性傳染病,位列全球死因第13位;2022年世界衛(wèi)生組織報(bào)告顯示,我國(guó)是全球第三大結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家[1]。肺癌是因癌癥死亡的最常見原因[2]。據(jù)報(bào)道,肺結(jié)核患者較一般人群患肺癌的概率明顯增高[3],其原因有以下幾方面：首先,已有研究表明,結(jié)核病引起的炎癥和肺纖維化的遺傳損傷是肺部瘢痕形成的主要原因,從而增加罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn),特別是腺癌[4]。其次,結(jié)核病可能會(huì)削弱免疫系統(tǒng),促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[5]。再次,在結(jié)核病炎癥反應(yīng)中,柱狀上皮可能發(fā)生急性上皮化生,致癌物優(yōu)先集中在過(guò)度活躍的區(qū)域會(huì)引起瘤性改變和癌變[6]。最后,在世界衛(wèi)生組織的國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)提供的名單中,異煙肼目前被列入3類致癌物,但其是否會(huì)導(dǎo)致肺癌仍需更深入的研究[7]。此外,肺結(jié)核本身就是肺癌的一種危險(xiǎn)因素。同時(shí),肺結(jié)核和肺癌之間具有共同的危險(xiǎn)因素,如吸煙史和職業(yè)史等,這均進(jìn)一步增加肺結(jié)核和肺癌之間的相關(guān)性[8]。

Bayle于1810年首次報(bào)道了肺結(jié)核和肺癌共存[9],兩者的臨床表現(xiàn)具有相似性,如咯血、體質(zhì)量減輕、發(fā)熱、咳嗽、咳痰和厭食等[8],容易被混淆和誤診。雖然結(jié)核分枝桿菌痰培養(yǎng)是結(jié)核病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但其陽(yáng)性率較低[10]。同時(shí),腫瘤標(biāo)記物雖被廣泛用于癌癥的檢測(cè),然而,在肺結(jié)核等良性疾病中也可檢測(cè)到異常濃度的腫瘤標(biāo)記物,陽(yáng)性腫瘤標(biāo)志物特異度較低[11],確診肺癌與肺結(jié)核仍需通過(guò)病理學(xué)和微生物學(xué)試驗(yàn)。二者的影像學(xué)征象同樣具有相似性,如分葉征、腫塊、結(jié)節(jié)、空洞等[12],但影像學(xué)檢查作為胸部疾病的首選無(wú)創(chuàng)檢查,仍能對(duì)鑒別診斷提供一定價(jià)值。因此,應(yīng)重視影像學(xué)檢查,根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)可及早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)干預(yù),尤其是當(dāng)出現(xiàn)以下情況時(shí)應(yīng)考慮肺結(jié)核合并肺癌的可能：(1)老年患者的肺結(jié)核病灶出現(xiàn)軟組織腫塊,或肺門明顯增大;(2)趨于穩(wěn)定的肺結(jié)核病灶,復(fù)查時(shí)病灶不縮小反而增大,并出現(xiàn)分葉、毛刺等惡性征象時(shí);(3)長(zhǎng)期影像學(xué)動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)非活動(dòng)性肺結(jié)核患者新近出現(xiàn)結(jié)節(jié)或團(tuán)塊狀病灶;(4)抗結(jié)核治療過(guò)程中,出現(xiàn)血性胸腔積液或抽液后積液繼續(xù)增加[13]。

隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,客觀、準(zhǔn)確、無(wú)創(chuàng)診斷和識(shí)別肺結(jié)核、肺癌,以及肺結(jié)核合并肺癌已成為影像學(xué)研究的重點(diǎn)。筆者對(duì)肺結(jié)核合并肺癌影像學(xué)評(píng)估方法現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述和展望。

一、肺結(jié)核合并肺癌影像學(xué)評(píng)估方法

(一)X線攝影檢查在肺結(jié)核合并肺癌診斷中的研究現(xiàn)狀

X線攝影檢查是臨床上應(yīng)用較為廣泛的肺結(jié)核篩查和隨訪方法。Kim等[14]認(rèn)為肺結(jié)核合并肺癌具有如下影像學(xué)特征：(1)患者服用抗結(jié)核藥物時(shí)病變進(jìn)展;(2)肺浸潤(rùn)或肺不張?jiān)谙氯~基底段或上葉前段;(3)無(wú)支氣管充氣征的均勻浸潤(rùn)病灶,而不是斑索灶;(4)當(dāng)患者抗結(jié)核治療時(shí)心尖或心膈角處胸膜密度不均;(5)單側(cè)肺門增大;(6)直徑≥3 cm的單個(gè)肺結(jié)節(jié),邊緣及形狀不規(guī)則;(7)移位的葉間裂存在腫塊。

但僅通過(guò)X線攝影檢查肺結(jié)核,可能高估肺結(jié)核的患病率[15]。同時(shí),X線攝影檢查對(duì)直徑≤1 cm的細(xì)小病變顯示不佳,當(dāng)作為肺癌篩查方法時(shí),則既不敏感也不具有特異性,與其他疾病難以區(qū)分[16]。

(二)CT掃描在肺結(jié)核合并肺癌診斷中的研究現(xiàn)狀

CT掃描是利用精確準(zhǔn)直的射線并結(jié)合高敏感度探測(cè)器對(duì)人體進(jìn)行橫斷面掃描。研究表明,CT掃描與X線攝影檢查相比,可以更早地識(shí)別潛在的惡性病變,并能夠有效降低肺癌病亡率[16]。CT掃描在單獨(dú)區(qū)分肺結(jié)核與肺結(jié)核合并肺癌方面具有良好的應(yīng)用價(jià)值,對(duì)于肺結(jié)核合并肺癌的診斷準(zhǔn)確率達(dá)92%,可作為肺癌初級(jí)篩查診斷的鑒別工具,這大大縮短了檢測(cè)時(shí)間,避免了傳統(tǒng)病理檢測(cè)的局限性[17]。同時(shí),有數(shù)據(jù)表明肺結(jié)核合并肺癌組的分葉、毛刺、空洞檢出率明顯高于單純肺結(jié)核組。單純肺結(jié)核組的空洞多位于肺上葉及中葉,而肺結(jié)核合并肺癌組的空洞多位于肺下葉,并且空洞的大小和壁厚也有明顯差異。肺結(jié)核合并肺癌患者癌組織周圍胸膜粘連和胸膜凹陷較多,而肺結(jié)核患者縱隔淋巴結(jié)鈣化、周圍衛(wèi)星病變、縱隔淋巴結(jié)腫大較多。兩者在縱隔淋巴結(jié)腫大、縱隔淋巴結(jié)鈣化、周圍衛(wèi)星病變等方面的差異均明顯[17],并且肺結(jié)核合并肺癌患者支氣管狹窄或阻塞的發(fā)生率也明顯較多[7]。另有研究表明,肺結(jié)核病灶與腫瘤病灶大部分位于同葉同段(53%)或同側(cè)肺不同肺葉(25%),少數(shù)分布于兩側(cè)肺葉(16%)[18]。因此,CT掃描已成為肺結(jié)核隨訪、肺癌篩查及肺結(jié)核合并肺癌診斷的一種必要和重要的檢查方法。然而, CT平掃的主要缺點(diǎn)是特異性不高,對(duì)某些良性感染性病變,如肺結(jié)核、炎癥或其他原因引起的纖維化具有很高的假陽(yáng)性率[19]。惡性病灶往往邊緣不規(guī)則,周圍血管收縮,增強(qiáng)CT掃描病灶呈均勻或不均勻快進(jìn)快出強(qiáng)化方式,而良性病變?nèi)绶谓Y(jié)核病灶邊緣較清晰,多呈無(wú)強(qiáng)化或環(huán)形強(qiáng)化[20]。研究顯示,由纖維化和鈣化組成的穩(wěn)定型肺結(jié)核結(jié)節(jié)的非增強(qiáng)CT掃描值明顯高于肺癌結(jié)節(jié),當(dāng)以49 HU為臨界值時(shí),其診斷的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為68.4%、90.2%和87.3%。因此,在CT掃描檢查中應(yīng)同時(shí)考慮非增強(qiáng)CT值和病灶的強(qiáng)化方式來(lái)判定穩(wěn)定型肺結(jié)核患者是否合并肺癌,尤其是當(dāng)衰減值低于49 HU時(shí)[7]。此外,增強(qiáng)CT掃描中呈高密度的病變惡性概率較大,但肺結(jié)核和惡性病變之間可存在一定重疊。因此,單純依靠增強(qiáng)CT掃描并不能對(duì)肺結(jié)核合并肺癌實(shí)現(xiàn)明確診斷。

(三)MRI在肺結(jié)核合并肺癌診斷中的研究現(xiàn)狀

一般來(lái)說(shuō),胸部疾病較少使用MRI檢查,但近年來(lái)隨著MRI快速成像序列、呼吸及心電門控、增強(qiáng)MRI、功能MRI成像及計(jì)算機(jī)應(yīng)用技術(shù)的發(fā)展,MRI的成像速度及圖像質(zhì)量得到了明顯提升,在一次屏氣內(nèi)即可完成檢查,從而有效地消除了呼吸和心跳等影響[21]。同時(shí),由于MRI的多參數(shù)成像和較高的組織分辨率,能更準(zhǔn)確地顯示出肺結(jié)核累及的胸壁、胸膜、淋巴結(jié)和肺實(shí)質(zhì)內(nèi)干酪樣壞死、液化性壞死等[22],因此,MRI逐漸開始廣泛應(yīng)用于胸部疾病的檢查。

近年來(lái),眾多MRI研究將焦點(diǎn)放在彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)上,因?yàn)樗俏ㄒ豢稍诨铙w檢測(cè)水分子彌散狀態(tài)的檢查方法,并且將這一序列應(yīng)用于肺結(jié)核的結(jié)節(jié)、腫塊、空洞等特征[23]。表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)可以量化水分子在不同細(xì)胞和組織中的有限擴(kuò)散程度。在惡性腫瘤中,細(xì)胞分裂增殖加快,細(xì)胞異型性較突出,細(xì)胞核與核漿比例增大,致使水分子擴(kuò)散發(fā)生受限,DWI上呈高信號(hào),而ADC上呈低信號(hào),并且病變臨床分期越高,水分子擴(kuò)散受限程度越嚴(yán)重,ADC值越低[24]。Tondo等[25]將DWI序列應(yīng)用于胸部疾病檢查,得出肺癌與縱隔惡性病變的ADC值低于肺部良性病變的結(jié)論。此外,根據(jù)T2信號(hào)強(qiáng)度,MRI可預(yù)測(cè)肺結(jié)核病灶的不同病理分期或改變：(1)輕度高信號(hào)可能反映滲出性炎癥階段;(2)病灶內(nèi)高信號(hào)顯示液化性壞死;(3)病灶中央等信號(hào)、周圍高信號(hào),表示干酪樣壞死;(4)病灶內(nèi)相對(duì)低信號(hào)區(qū)域,表示細(xì)胞纖維化階段;(5)病灶低信號(hào)或周圍高信號(hào)中央低信號(hào),表示穩(wěn)定階段(如鈣化)[21]。

(四)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影CT在肺結(jié)核合并肺癌診斷中的研究現(xiàn)狀

18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影CT(18F-FDG PET/CT)成像已被確定為一種對(duì)惡性腫瘤的診斷、分期、治療反應(yīng)評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)的有效方法,PET的代謝特征與CT的解剖信息相結(jié)合,為影像診斷提供了互補(bǔ)的價(jià)值[26]。其可使用半定量參數(shù)評(píng)估葡萄糖代謝,最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(standardized uptake value maximum,SUVmax)已被確定為鑒別良惡性腫瘤的指標(biāo),其中,SUVmax<2.5對(duì)肺癌與肺結(jié)核鑒別具有較高的特異性,而SUVmax≥2.5對(duì)其鑒別具有較高的敏感性[27]。據(jù)報(bào)道,鑒別肺結(jié)核和肺癌的最佳SUVmax臨界水平為8.45,將18F-FDG PET/CT成像納入肺癌的常規(guī)檢查中,可以明顯提高肺癌的診斷和分期診斷[12]。但SUVmax不能單獨(dú)描述惡性腫瘤,如肺結(jié)核中淋巴結(jié)的FDG攝取增加會(huì)導(dǎo)致肺內(nèi)結(jié)核病灶的SUVmax升高而被誤診為惡性腫瘤,尤其在結(jié)核病流行地區(qū),活動(dòng)性結(jié)核病肉芽腫會(huì)導(dǎo)致明顯的假陽(yáng)性結(jié)果,使用18F-FDG PET/CT診斷肺癌是有異議的[28]。雙時(shí)間點(diǎn)18F-FDG PET/CT成像可能有助于活動(dòng)性和非活動(dòng)性結(jié)核病的鑒別診斷[29]?；顒?dòng)性結(jié)核病病灶的特征是中央壞死核被巨噬細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、多核朗格漢斯巨細(xì)胞和淋巴細(xì)胞包圍,這些細(xì)胞成分在周圍正常肺泡間隔中增殖和浸潤(rùn),其成分上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)有助于FDG在PET/CT上的積累。與活動(dòng)性結(jié)核病病灶不同,非活動(dòng)性病變含有更多的纖維細(xì)胞、瘢痕和較少的炎癥細(xì)胞,所以活動(dòng)性病變中的SUVmax明顯高于非活動(dòng)性病變[29]。

在18F-FDG PET/CT成像中,對(duì)直徑小的結(jié)節(jié)的診斷往往比大結(jié)節(jié)具有更高的特異性,而對(duì)較大結(jié)節(jié)則具有較高的敏感性和診斷準(zhǔn)確性,但在檢測(cè)直徑<1 cm的惡性病變方面低于CT[27]。PET/CT的高輻射劑量和高成本,使其不適合作為肺結(jié)核合并肺癌的基本篩查方法。

綜上所述,由于近些年國(guó)內(nèi)外關(guān)于肺結(jié)核合并肺癌的影像學(xué)特征及評(píng)估方法的文獻(xiàn)及研究相對(duì)較少,并且傳統(tǒng)影像學(xué)檢查方法在肺結(jié)核與肺癌的鑒別診斷方面存在諸多的局限性,因此,需要結(jié)合當(dāng)前的醫(yī)學(xué)發(fā)展趨勢(shì),多學(xué)科交叉融合,尋求更準(zhǔn)確和更先進(jìn)的研究方法。

二、人工智能在肺結(jié)核合并肺癌中的研究展望

人工智能(artificial intelligence,AI)是醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn),也是胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描的主要應(yīng)用領(lǐng)域。20世紀(jì)60年代計(jì)算機(jī)輔助檢測(cè)(computer aided diagnosis,CAD)這一概念問(wèn)世,目前CAD系統(tǒng)已成為輔助圖像讀取而開發(fā)的工具,被廣泛研究并用于肺癌的檢測(cè)和分類,特別是在大規(guī)模肺癌篩查時(shí),CAD可以提高檢測(cè)胸部X線攝片中遺漏肺癌的準(zhǔn)確性[30]。Chassagnon等[30]利用密度和紋理特征開發(fā)了一種CAD系統(tǒng),可以自動(dòng)解釋胸部檢查中的異常,減少報(bào)告時(shí)間。機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning,ML)是一門多領(lǐng)域交叉學(xué)科,專門研究計(jì)算機(jī)怎樣模擬或?qū)崿F(xiàn)人類的學(xué)習(xí)行為,以獲取新的知識(shí)或技能,重新組織已有的知識(shí)結(jié)構(gòu)使之不斷改善自身的性能,它是AI的核心,是使計(jì)算機(jī)具有智能的根本途徑。而深度學(xué)習(xí)(deep lear-ning,DL)是ML領(lǐng)域中一個(gè)新的研究方向,它的最終目標(biāo)是讓機(jī)器能夠像人一樣具有分析學(xué)習(xí)能力,能夠識(shí)別文字、圖像和聲音等數(shù)據(jù)。DL是一種復(fù)雜的機(jī)器學(xué)習(xí)算法,在圖像識(shí)別方面取得了效果,目前代表了ML中的先進(jìn)技術(shù)狀態(tài)。與有監(jiān)督學(xué)習(xí)算法相比,無(wú)監(jiān)督深度學(xué)習(xí)是更流行的方法,已被用于開發(fā)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural networks,CNN)的肺癌檢測(cè),且假陽(yáng)性率減少。因?yàn)樾枰念A(yù)處理較少,CNN結(jié)構(gòu)是病變分割和分類中應(yīng)用最廣泛的無(wú)監(jiān)督深度學(xué)習(xí)方法之一[31]。DL取代了特征提取的過(guò)程和傳統(tǒng)CAD系統(tǒng)的疾病分類,但需要大型數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練。在AI算法的輔助下,人們讀片的水平有所提高。Lakshmanaprabu等[32]開發(fā)了一種基于線性判別分析和最優(yōu)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的自動(dòng)檢測(cè)系統(tǒng),可以對(duì)CT掃描肺圖像中的肺癌進(jìn)行分類。因此,AI結(jié)合影像學(xué)檢查對(duì)肺結(jié)核合并肺癌實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診斷是未來(lái)臨床研究的新方向。

影像組學(xué)是一種新興的醫(yī)學(xué)成像工具,可以反映所分析的病變的生物學(xué)信息,其特征是可以捕獲不被醫(yī)生肉眼感知的圖像體素之間的關(guān)系。所選的特征可用于肺結(jié)節(jié)的良惡性分類,也可用于肺部惡性腫瘤的評(píng)估預(yù)后或?qū)χ委煼磻?yīng)的概率。影像組學(xué)將多模態(tài)醫(yī)學(xué)圖像的定性分析轉(zhuǎn)化為定量數(shù)據(jù)后,用圖像和提取的特征通過(guò)AI計(jì)算學(xué)習(xí),提高圖像分析效率,訓(xùn)練好的算法可以通過(guò)提取的特征提供輔助診斷或精確的定量信息[33]。通過(guò)結(jié)合組學(xué)水平的灰度圖像、灰度共現(xiàn)矩陣、灰度運(yùn)行矩陣及灰度面積矩陣的特征與肺癌之間的差異建立的鑒別診斷的預(yù)測(cè)模型,可在最大程度上預(yù)測(cè)結(jié)核病的診斷,有效、無(wú)創(chuàng)地提高混合病灶鑒別的準(zhǔn)確性[23]。Hu等[34]研究表明,結(jié)合基于CT掃描的影像組學(xué)特征和臨床變量可以提高鑒別包括結(jié)核病在內(nèi)的孤立性肉芽腫性結(jié)節(jié)和肺腺癌的預(yù)測(cè)性能。這些研究開辟了新的前景,但值得注意的是,混雜的病灶無(wú)法準(zhǔn)確分辨,是未來(lái)在臨床實(shí)踐中亟需解決的問(wèn)題。

目前,AI相關(guān)研究存在一定局限性。首先,樣本量較小,結(jié)果可能存在偏差;其次,AI在病變的最大層面劃分僅限于二維數(shù)據(jù)而不是三維體積數(shù)據(jù),這可能導(dǎo)致了組織成分的結(jié)構(gòu)和異質(zhì)性的偏差;第三,大部分研究為回顧性研究,而非前瞻性研究,需要通過(guò)擴(kuò)大樣本量和多中心臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果的可行性與準(zhǔn)確性[23]。

三、總結(jié)與展望

目前來(lái)說(shuō),肺結(jié)核合并肺癌的鑒別診斷較為困難,在現(xiàn)有的研究中沒(méi)有明確的影像診斷依據(jù),X線攝影檢查存在一定局限性,CT掃描是目前最佳的影像學(xué)檢查方法,但有關(guān)肺結(jié)核合并肺癌的研究仍然有限,其影像學(xué)特征的特異性需進(jìn)一步研究。肉眼可見的圖像特征對(duì)成像信息的利用還遠(yuǎn)沒(méi)有達(dá)到深度,并且容易丟失圖像的高精度信息,所以需要研究應(yīng)用AI識(shí)別圖像間的細(xì)微差別來(lái)輔助鑒別診斷肺結(jié)核和肺癌。隨著影像組學(xué)和AI技術(shù)的臨床應(yīng)用,肺部病灶的影像學(xué)診斷已經(jīng)超越了形態(tài)學(xué)評(píng)估,其精準(zhǔn)度也得到了顯著的提高。未來(lái)可將CT掃描圖像與影像組學(xué)及AI技術(shù)相結(jié)合,識(shí)別并比較肺結(jié)核合并肺癌的影像學(xué)特征,以證明CT掃描與影像組學(xué)在肺結(jié)核合并肺癌的影像特征差異中的潛在關(guān)鍵作用,對(duì)這兩種疾病進(jìn)行分級(jí),實(shí)現(xiàn)應(yīng)用其鑒別肺結(jié)核合并肺癌的可行性和有效性,以對(duì)肺結(jié)核合并肺癌進(jìn)行早期診斷和治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)溫立旻：文獻(xiàn)查閱和文章撰寫;侯代倫：文章審校