阿托伐他汀臨床應(yīng)用的藥物不良反應(yīng)及合理用藥分析

楊蘋(píng)

阿托伐他汀為新型羥甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑的一種, 也叫立普妥, 屬降脂常見(jiàn)藥物, 其優(yōu)點(diǎn)在于可同時(shí)使甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇降低, 具較強(qiáng)降脂效果, 且可以維持較長(zhǎng)時(shí)間, 因此在臨床中應(yīng)用較為廣泛, 常用于預(yù)防和治療心腦血管疾?。?］。隨著應(yīng)用逐步廣泛, 關(guān)于其ADR 的報(bào)道也逐漸增多, 本文主要分析、總結(jié)了相關(guān)ADR, 期望將有效參考提供給臨床用藥, 保證其合理性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院2021年12月～2022年12 月收治的68 例采用阿托伐他汀治療產(chǎn)生ADR 患者的臨床資料, 其中有4 例死亡。

1.2 方法 68 例患者均口服給藥, 4 例死亡患者給藥劑量為40 mg/d, 其余患者給藥劑量均為常規(guī)用量(10～20 mg/d), 均與說(shuō)明書(shū)給藥劑量符合。

1.3 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)歸納并分析阿托伐他汀ADR 患者年齡、性別分布；合并疾病以及聯(lián)合給藥種類分布；ADR 主要表現(xiàn)；ADR 預(yù)后情況［2］。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡、性別分布 68 例患者中, 男54 例,占比79.41%；女14 例, 占比20.59%。其中年齡≤40 歲2 例, 占比2.94%；年齡41～60 歲22 例, 占比32.25%；年齡61～80 歲32 例, 占比47.06%；年齡≥81 歲12 例, 占比17.65%。其中4 例死亡患者年齡均≥85 歲。年齡≥61 歲的老年患者占64.71%, 發(fā)生ADR 的幾率較高, 用藥應(yīng)謹(jǐn)慎。

2.2 聯(lián)合給藥種類、合并疾病分布 68 例患者中22 例伴高脂血癥, 占比32.35%；46 例伴慢性腎功能不全、糖尿病、冠心病、高血壓等其他疾病, 占比67.65%。聯(lián)合給藥種類共1～5 種, 其中聯(lián)合2～4 種32 例, 占比47.06%, 聯(lián)合應(yīng)用藥物主要含抗生素、降糖藥、心血管系統(tǒng)藥等。

2.3 ADR 主要表現(xiàn) 68 例患者ADR 累及骨骼肌肉系統(tǒng)32 例(47.06%)、消化系統(tǒng)22 例(32.35%)、免疫系統(tǒng)10 例(14.71%)、血液系統(tǒng)4 例(5.88%), 其中累及骨骼肌肉系統(tǒng)表現(xiàn)為RM 18 例, 肌炎4 例, 乏力、關(guān)節(jié)痛、肌痛10 例；累及消化系統(tǒng)表現(xiàn)為腹痛腹瀉2 例, 肝損害和藥物性肝炎10 例, 肝轉(zhuǎn)氨酶升高10 例；累及免疫系統(tǒng)表現(xiàn)為大皰性皮疹2 例, 過(guò)敏性休克2 例, 瘙癢、皮疹6 例；累及血液系統(tǒng)表現(xiàn)為T(mén)P 4 例。見(jiàn)表1。

表1 ADR 主要表現(xiàn)(n, %)

2.4 ADR 預(yù)后 68 例患者中, ADR 發(fā)生最短時(shí)間為給藥后1 h, 最長(zhǎng)為給藥后1 年, 大部分均在給藥后3 個(gè)月內(nèi), 此時(shí)發(fā)生率較為集中。ADR 發(fā)生后, 阿托伐他汀均停止應(yīng)用。4 例患者死亡, 2 例因RM 引發(fā)多器官衰竭, 從而致死；2 例因RM 影響腎功能, 使之惡化,進(jìn)而致死。其余患者在停藥接受對(duì)癥治療后, ADR 逐步減輕、消失。

3 討論

3.1 藥理機(jī)制 阿托伐他汀具有調(diào)節(jié)血漿膽固醇、脂蛋白的作用, 可對(duì)合成低密度脂蛋白產(chǎn)生有效抑制, 屬還原酶新型抑制劑, 2010 年成為銷售最多的一種藥物。該藥物可選擇性作用于肝細(xì)胞, 在HMG-CoA 轉(zhuǎn)化中發(fā)揮促進(jìn)效用, 減少甲基二羥戊酸數(shù)量, 阻止其合成總膽固醇, 顯著降低外周血中低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白b-100、甘油三酯水平等, 還可提高高密度脂蛋白膽固醇水平。所以, 臨床常以該藥物治療家族性高膽固醇血癥、混合型高脂血癥等［3］。

3.2 年齡、性別與ADR 關(guān)系 68 例患者中, 男54 例, 占比79.41%；女14 例, 占比20.59%, 性別分布差異較大, 因本文納入研究樣本量較小, 所以, 性別與阿托伐他汀ADR 間關(guān)系有待探尋。68 例ADR 患者中年齡≤40 歲2 例, 占比2.94%；年齡41～60 歲22 例,占比32.25%；年齡61～80 歲32 例, 占比47.06%；年齡≥81 歲12 例, 占比17.65%。其中4 例死亡患者年齡均≥85 歲。年齡≥61 歲的老年患者占64.71%, 發(fā)生ADR 的幾率較高, 提示相較而言, 老年患者ADR 發(fā)生率更高, 而高齡者預(yù)后相對(duì)較差。在陳雪梅［4］研究中收集了34 例阿托伐他汀相關(guān)ADR 案例, 其文中結(jié)果顯示, 男性ADR 患者27 例, 占比79.4%；女性ADR 患者7 例, 占比20.6%, 性別占比差異較大。經(jīng)分析, 34 例ADR 患者中, ≥61 歲老年患者22 例, 占比64.7%, 死亡2例, 年齡均≥85歲, 與本文結(jié)果基本一致,證實(shí)了本文的真實(shí)性。因肝細(xì)胞CYP3A4 同工酶為代謝阿托伐他汀主要途徑, 該酶代謝性較強(qiáng), 可代謝機(jī)體內(nèi)約一半以上藥物, 因老年患者自身存在多種基礎(chǔ)疾病, 需合用多種藥物, 自身肝腎功能相對(duì)較弱, 以致于改變了體內(nèi)藥動(dòng)力學(xué), 所以, 極易發(fā)生ADR 和藥物間互相作用。需注意的是, 應(yīng)用阿托伐他汀人群若為老年人, 應(yīng)強(qiáng)化監(jiān)測(cè)用藥, 保證其安全性。

3.3 ADR 類型 因阿托伐他汀所致ADR 表現(xiàn)主要為心肌損害、肝膽異常, 而后為免疫系統(tǒng)異常所致變態(tài)反應(yīng)、血液系統(tǒng)異常所致TP。本文中68 例患者ADR累及骨骼肌肉系統(tǒng)32 例(47.06%)、消化系統(tǒng)22 例(32.35%)、免疫系統(tǒng)10 例(14.71%)、血液系統(tǒng)4 例(5.88%)。其中累及骨骼肌肉系統(tǒng)表現(xiàn)為RM 18 例, 肌炎4 例, 乏力、關(guān)節(jié)痛、肌痛10 例；累及消化系統(tǒng)表現(xiàn)為腹痛腹瀉2 例, 肝損害和藥物性肝炎10 例, 肝轉(zhuǎn)氨酶升高10 例；累及免疫系統(tǒng)表現(xiàn)為大皰性皮疹2 例,過(guò)敏性休克2 例, 瘙癢、皮疹6 例；累及血液系統(tǒng)表現(xiàn)為T(mén)P 4 例。

3.3.1 骨骼肌肉系統(tǒng) 與骨骼肌肉異常類肌損害包含：有肌病癥狀(乏力、關(guān)節(jié)痛、肌痛), 肌酸激酶(CK)不增高；肌炎；有肌病癥狀且CK 增高。RM：有肌病癥狀且CK 增高顯著, 所謂顯著是指較正常值上限高出10 倍, 通常已損害腎臟, 常伴肌球蛋白血癥、肌球蛋白尿, 重者可引發(fā)腎衰竭, 進(jìn)而致死。藥品說(shuō)明書(shū)將RM、肌炎劃為罕見(jiàn)病癥, 然而本文經(jīng)統(tǒng)計(jì), 發(fā)現(xiàn)68 例患者中含22 例上述癥狀, 說(shuō)明可能臨床研究數(shù)據(jù)計(jì)算的ADR 被低估, 所以, 在使用阿托伐他汀時(shí)應(yīng)格外重視給藥安全性, 針對(duì)高危人群, 如老年患者, 特別是年齡>80 歲的患者, 因多系統(tǒng)病癥、圍術(shù)期、身體瘦小等因素, 需配伍多種類藥物使用, 此時(shí), 應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡治療獲益比、治療危險(xiǎn)性, 防止發(fā)生嚴(yán)重ADR。給藥期間,還需密切監(jiān)測(cè)CK、肌病癥狀, 患者若在給藥期間產(chǎn)生肌病癥狀, 馬上停藥, 對(duì)CK 實(shí)施有效監(jiān)測(cè), 并遵醫(yī)囑給予輔酶Q10。有關(guān)文獻(xiàn)顯示, 輔酶Q10 可使他汀類藥物所致ADR 有效改善, 且并不會(huì)影響其降低膽固醇的作用。在CK 正常或癥狀好轉(zhuǎn)后, 可更換不同他汀類藥物, 或選擇阿托伐他汀(小劑量)+依澤替米貝, 依澤替米貝為膽固醇吸收抑制劑, 給藥后還需持續(xù)觀察,關(guān)注CK 變化、是否再次出現(xiàn)癥狀。在合用多種藥物時(shí),盡可能選取他汀類代謝途徑不同的藥物。例如瑞舒伐他汀無(wú)需經(jīng)CYP3A4 代謝, 以原形經(jīng)腸道和腎代謝, 代謝程度可達(dá)90%, 剩余10%代謝經(jīng)CYP2C9 系統(tǒng), 合并使用心血管其他常見(jiàn)藥物時(shí), 幾乎藥物間不會(huì)產(chǎn)生互相作用, 可能性最小。當(dāng)纖維酸衍生物(吉非貝齊)、CYP3A4 抑制劑(克拉霉素、紅霉素、環(huán)孢菌素等以及柚子汁等)與阿托伐他汀合用時(shí), 藥物極易發(fā)生互相作用, 升高阿托伐他汀的血藥濃度, RM 危險(xiǎn)性明顯增加。RM 發(fā)生后, 阿托伐他汀應(yīng)馬上停用, 并給予對(duì)癥支持療法, 如堿化尿液、補(bǔ)液等, 患者若出現(xiàn)急性腎衰竭,馬上開(kāi)展血液透析。謹(jǐn)慎、合理配伍, 可減少ADR 發(fā)生率［5］。

3.3.2 消化系統(tǒng) 肝膽異常為其主要表現(xiàn), 包括肝損害、藥物性肝炎、肝轉(zhuǎn)氨酶升高。肝損害、藥物性肝炎可升高肝轉(zhuǎn)氨酶, 同時(shí)伴凝血酶原時(shí)間(PT)延長(zhǎng)、膽紅素升高、肝腫大等。治療開(kāi)始前首先應(yīng)檢查肝功能,并定期復(fù)查肝功能各指標(biāo)。若有肝臟損害體征或癥狀提示, 則應(yīng)明確肝功能具體情況, 患者轉(zhuǎn)氨酶若升高,則應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè), 直至正常, 若升高超出正常值水平的3 倍以上, 需馬上停止給藥, 若有必要可服用保肝藥物。早期發(fā)現(xiàn)、馬上停藥為避免發(fā)生相關(guān)性肝損傷。給藥期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)各項(xiàng)肝功能, 含γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、堿性磷酸酶、膽紅素、肝轉(zhuǎn)氨酶。因阿托伐他汀所致腹瀉腹痛較為少見(jiàn), 通常停藥后, 患者癥狀即可逐步恢復(fù), 無(wú)須過(guò)多干預(yù)［6］。

3.3.3 免疫系統(tǒng) 變態(tài)反應(yīng)為免疫系統(tǒng)常見(jiàn)異常表現(xiàn), 皮疹、皮膚瘙癢最為常見(jiàn), 大皰性皮疹、過(guò)敏性休克相對(duì)少見(jiàn)。給藥期間, 應(yīng)注意臨床體征的觀察, 若察覺(jué)問(wèn)題, 馬上停藥, 并施以有效、及時(shí)對(duì)癥治療, 避免危及患者生命。

3.3.4 血液系統(tǒng) 經(jīng)本文分析顯示4 例患者出現(xiàn)TP,均因合用了華法林, 可能是因阿托伐他汀可對(duì)華法林代謝產(chǎn)生抑制作用, 增高了華法林血藥濃度, 增強(qiáng)其活性, 延長(zhǎng)t1/2。說(shuō)明合用香豆素類抗凝血藥、阿托伐他汀時(shí), 應(yīng)及時(shí)調(diào)整抗凝藥劑量, 并檢測(cè)血小板、PT 的變化, 避免出血危險(xiǎn)［7］。在陳雪梅［4］研究也有2 例患者出現(xiàn)TP, 原因均為合用華法林, 與本文結(jié)果基本一致, 證實(shí)了本文可靠性。

3.4 合理性用藥

3.4.1 消化系統(tǒng) 消化系統(tǒng)屬ADR 主要類型, 在服用阿托伐他汀前, 首先應(yīng)全面檢查肝功能, 避免患者在肝功能異常的基礎(chǔ)上接受此藥物治療。治療期間, 若有肝損傷表現(xiàn)或有類似狀況出現(xiàn), 此時(shí), 一定要復(fù)查肝功能各指標(biāo), 結(jié)果若顯示轉(zhuǎn)氨酶升高, 則需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者, 并給予相應(yīng)手段, 促使轉(zhuǎn)氨酶水平降低, 使之恢復(fù)正常范圍內(nèi)。還需特別注意的是, 在阿托伐他汀應(yīng)用期間, 若轉(zhuǎn)氨酶檢測(cè)結(jié)果較正常水平高出2 倍以上, 且長(zhǎng)時(shí)間保持此水平, 則應(yīng)馬上停止給藥。該藥引發(fā)腹瀉等情況的幾率較少, 若有腹瀉情況出現(xiàn), 馬上停止給藥, 即可使腹瀉ADR 消除［8-10］。

3.4.2 骨骼肌肉系統(tǒng) 在服用阿托伐他汀期間, 骨骼肌肉類ADR 極易產(chǎn)生, 而預(yù)防、控制此類ADR 常被忽視。所以, 日后在治療時(shí)若選擇阿托伐他汀, 則需重視此類ADR, 一旦察覺(jué)馬上給予有效、積極的手段干預(yù),并展開(kāi)監(jiān)測(cè)。例如在RM 發(fā)生時(shí), 應(yīng)及時(shí)停止用藥, 并開(kāi)展對(duì)癥治療。治療期間, 患者若有急性腎衰竭出現(xiàn),需馬上給予血液透析。有關(guān)文獻(xiàn)指出, 聯(lián)合使用多種藥物與骨骼肌肉類ADR 間關(guān)系很大。聯(lián)合給藥期間, 應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)選擇搭配藥物, 進(jìn)而盡可能減少骨骼肌肉損傷發(fā)生［11-14］。

3.4.3 免疫系統(tǒng) 免疫系統(tǒng)類ADR 中, 較為常見(jiàn)的即皮疹、皮膚瘙癢等, 屬變態(tài)反應(yīng)的一種。針對(duì)此類ADR, 治療期間應(yīng)給予患者密切關(guān)注, 對(duì)其體征予以監(jiān)測(cè), 若見(jiàn)發(fā)生此類ADR 的現(xiàn)象或趨勢(shì)出現(xiàn), 馬上停止用藥, 并施以對(duì)癥治療［15-17］。

3.4.4 血液系統(tǒng) 有關(guān)資料［18］分析了發(fā)生血液系統(tǒng)類ADR 患者3 例, 并經(jīng)各類數(shù)據(jù)分析顯示, 3 例患者用藥形式均為聯(lián)合給藥, 均為華法林與阿托伐他汀聯(lián)合, 在分析其原因后, 文章認(rèn)為可能是與阿托伐他汀可抑制華法林代謝有關(guān)。所以, 治療時(shí)若聯(lián)合阿托伐他汀香豆素類抗凝血類藥, 應(yīng)合理調(diào)整抗凝藥量, 并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血小板、PT 改變情況, 避免出血危險(xiǎn)發(fā)生。

綜上所述, 在阿托伐他汀治療期間, 合用多類藥物為主要危險(xiǎn)因素, 可引發(fā)阿托伐他汀ADR。給藥前應(yīng)考慮藥物互相作用, 強(qiáng)化監(jiān)測(cè)用藥, 同時(shí)需要與患者當(dāng)下實(shí)際情況、年齡等一般資料結(jié)合, 經(jīng)合理給藥, 患者安全得到保證, 避免或減少發(fā)生ADR, 療效提升。