第三代表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展

成志楠，賈曉瓊，楊瑾，藺春楊

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，呼和浩特 010020

全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，肺癌發(fā)病率、病死率分別居全部惡性腫瘤的第二位和第一位[1]。在中國(guó)，肺癌是發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤[2-3]。根據(jù)組織學(xué)類(lèi)型肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），其中NSCLC 約占全部肺癌的85%[4]。肺癌患者就診時(shí)往往已是晚期，治療手段有限，且預(yù)后較差，5年生存率＜15%[5]。肺癌的治療方法主要包括手術(shù)切除、放療、化療、靶向治療等。靶向治療具有選擇性高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的到來(lái)，靶向治療在腫瘤領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用，是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一種酪氨酸激酶受體，EGFR突變是NSCLC 中最常見(jiàn)的一種致癌驅(qū)動(dòng)突變，該基因突變后會(huì)顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂能力，約15%的白種人和50%的亞洲晚期NSCLC 患者中存在EGFR突變[6-8]。在EGFR突變中，第19 號(hào)外顯子缺失和第21 號(hào)外顯子L858R 點(diǎn)突變占90%[9]。針對(duì)這一特異性靶點(diǎn)所研發(fā)的抗腫瘤藥物，極大地改變了NSCLC 患者的治療方式和預(yù)后。

針對(duì)EGFR 靶點(diǎn)的治療藥物即表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI），主要分為第一代、第二代和第三代，第四代還處于研發(fā)階段[10]。第一代和第二代EGFR-TKI用于治療EGFR敏感突變的晚期NSCLC。第一代EGFR-TKI 主要包括吉非替尼、厄洛替尼等，是一種可逆抑制劑，與腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。第二代EGFR-TKI 主要包括阿法替尼、達(dá)克替尼等，與靶點(diǎn)結(jié)合更牢固，是一種不可逆抑制劑，對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的阻斷更全面、更持久，療效較第一代EGFR-TKI 更好，但會(huì)給患者帶來(lái)腹瀉、皮疹等嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此在使用中受到了限制。盡管第一代和第二代EGFRTKI 治療的客觀緩解率（objective response rate，ORR）非常高，可達(dá)到60%～70%，但大多數(shù)患者在治療8～14 個(gè)月后出現(xiàn)耐藥，平均無(wú)進(jìn)展生存期為9～15 個(gè)月[11]。其中最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制是EGFRT790M 突變，約占NSCLC 患者所有EGFR-TKI 耐藥機(jī)制的50%，為了克服這一障礙，人們研發(fā)了第三代EGFR-TKI[12-13]。第三代EGFR-TKI 主要包括奧希替尼、阿美替尼、拉澤替尼等，主要抑制EGFR敏感突變和EGFRT790M 突變。目前，已有多種EGFR-TKI 上市，其中在中國(guó)批準(zhǔn)上市的有3 種，分別為奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼[8]。本文就以上藥物作為一線(xiàn)治療和二線(xiàn)治療時(shí)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行療效和安全性總結(jié)，希望能為臨床治療及科學(xué)研究提供新的思路和參考依據(jù)。

1 第三代EGFR-TKI

1.1 奧希替尼（osimertinib，AZD9291）

奧希替尼是全球第一個(gè)上市的第三代EGFRTKI，由美國(guó)研發(fā)。該藥物主要針對(duì)具有EGFR敏感突變和EGFRT790M 突變的NSCLC 患者。此外，奧希替尼對(duì)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）轉(zhuǎn)移的患者也有良好的效果[14]。2015年11月，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)奧希替尼用于既往EGFR-TKI 治療進(jìn)展的EGFRT790M 突變NSCLC 患者[15]。2017年3月，奧希替尼在中國(guó)批準(zhǔn)上市[16]。2018年11月，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NSCLC 指南將奧希替尼列為EGFR突變陽(yáng)性NSCLC 患者的一線(xiàn)治療方案[17]。隨后，2020年12月，奧希替尼被批準(zhǔn)用于腫瘤切除后NSCLC 的輔助治療[18]。

AURA17（NCT02442349）試驗(yàn)[19]在亞太人群中進(jìn)行，是一項(xiàng)單臂、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了奧希替尼作為二線(xiàn)治療在既往EGFR-TKI 治療后進(jìn)展或化療后進(jìn)展的EGFRT790M 突變NSCLC 患者中的療效和安全性。根據(jù)歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）亞洲2018年大會(huì)上的數(shù)據(jù)報(bào)告，奧希替尼治療NSCLC 患者的ORR 為62%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為88%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（median duration of response，mDoR）為9.9 個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）為9.7 個(gè)月，中位總生存期（median overall survival，mOS）為23.2 個(gè)月。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腹瀉（35%）和皮疹（30%）。以上數(shù)據(jù)與AURA2[20]、AURA3[21]試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)類(lèi)似，而AURA2 和AURA3 均為全球多中心試驗(yàn)，說(shuō)明可以借鑒其他國(guó)家的經(jīng)驗(yàn)來(lái)加強(qiáng)和完善奧希替尼在中國(guó)的臨床應(yīng)用。

FLAURA（NCT02296125）試驗(yàn)[22]是一項(xiàng)多中心、Ⅲ期、雙盲臨床試驗(yàn)，比較了奧希替尼與吉非替尼或厄洛替尼作為一線(xiàn)治療在局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR敏感突變陽(yáng)性NSCLC 患者中的療效和安全性。FLAURA 中國(guó)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，與第一代EGFR-TKI 相比，奧希替尼在各個(gè)方面都有顯著提高，mPFS 由第一代EGFR-TKI 的9.8 個(gè)月延長(zhǎng)至17.8 個(gè)月，mDoR 由10.9 個(gè)月延長(zhǎng)至16.4 個(gè)月，ORR 由70.8%提高至76.1%，DCR 由95.4%提高至97.2%，mOS 由25.7 個(gè)月延長(zhǎng)至33.1 個(gè)月，3 級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率由54%降低至28%。奧希替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少（41%）、貧血（38%）、皮疹（37%）等。除上述不良反應(yīng)外，間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）是一種潛在的致命不良反應(yīng)，但發(fā)生率僅為3.3%（本試驗(yàn)中ILD 發(fā)生率為3.0%），進(jìn)展為危及生命狀態(tài)的概率僅為0.5%，有報(bào)道及記載的更是少數(shù)[23]。此外，奧希替尼治療CNS 轉(zhuǎn)移的NSCLC 患者的ORR 為66%，DCR 為90%[24]。以上數(shù)據(jù)表明，在一線(xiàn)治療中奧希替尼作為第三代靶向藥物發(fā)揮出的優(yōu)勢(shì)遠(yuǎn)大于第一代靶向藥物。對(duì)于晚期EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC 患者，奧希替尼以其更好的療效、更低的毒性、對(duì)CNS 轉(zhuǎn)移患者更好的滲透活性，奠定了其在NSCLC 靶向治療界不可撼動(dòng)的地位。FLAURA試驗(yàn)的受試人群來(lái)自多中心、不同國(guó)家、不同種族，試驗(yàn)結(jié)果可信度較高，更具說(shuō)服力。FLAURA試驗(yàn)中國(guó)隊(duì)列的整體數(shù)據(jù)與全球數(shù)據(jù)呈一致趨勢(shì)，這對(duì)奧希替尼在中國(guó)的臨床應(yīng)用和科學(xué)研究有著極大的借鑒作用。

1.2 阿美替尼（almonertinib，HS-10296）

阿美替尼是中國(guó)自主研發(fā)的首個(gè)第三代靶向藥物，于2020年3月上市，用于EGFR敏感突變和EGFRT790M 突變NSCLC 患者的二線(xiàn)治療，2021年12月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準(zhǔn)阿美替尼用于EGFR突變NSCLC 患者的一線(xiàn)治療[25]。

APPLLO（NCT02981108）試驗(yàn)[26-27]是中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)單臂、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了阿美替尼作為二線(xiàn)治療在第一代和第二代EGFR-TKI 治療后疾病進(jìn)展的EGFRT790M 突變NSCLC 患者中的療效和安全性。該研究中，阿美替尼治療后患者的ORR 為68.9%，DCR 為93.4%，mDoR 為15.1 個(gè)月，mPFS 為12.4 個(gè)月。不良反應(yīng)中最常見(jiàn)的是血肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase，CPK）升高（20.9%）、皮疹（13.9%）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高（12.3%）等，其中16.4%的患者發(fā)生≥3 級(jí)不良反應(yīng)。此外，阿美替尼也有著良好的血腦屏障滲透效果，對(duì)于CNS 轉(zhuǎn)移的患者有著很好的療效，ORR 為60.9%，DCR 為91.3%，mDoR 為12.5 個(gè)月，mPFS 為11.8 個(gè)月。這項(xiàng)研究的局限性在于參與者的種族單一，且缺乏對(duì)照組，因此還需進(jìn)一步研究。

AENEAS（NCT03849768）試驗(yàn)[28-30]是中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了阿美替尼與吉非替尼作為EGFR突變陽(yáng)性NSCLC 患者一線(xiàn)治療的療效與安全性。阿美替尼組患者的ORR和DCR 分別為73.8%和93.0%，與吉非替尼組患者的72.1%和96.7%相似，但阿美替尼顯著延長(zhǎng)了患者的mPFS 和mDoR，mPFS 由吉非替尼組的9.9 個(gè)月延長(zhǎng)至19.3 個(gè)月，mDoR 由吉非替尼組的8.3 個(gè)月延長(zhǎng)至18.1 個(gè)月，兩者都延長(zhǎng)了近10 個(gè)月。不良反應(yīng)中最常見(jiàn)的是血CPK 升高（35.5%）、AST 升高（29.9%）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高（29.4%）等，其中，阿美替尼組≥3 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為36.4%，吉非替尼組為35.8%，兩者相似。此外，阿美替尼對(duì)于CNS 轉(zhuǎn)移的患者也有很好的療效，mPFS 為15.3 個(gè)月，較吉非替尼組的8.2 個(gè)月延長(zhǎng)了7 個(gè)多月，為患者贏得了更長(zhǎng)的生存期和更多的治療機(jī)會(huì)。以上數(shù)據(jù)表明，在一線(xiàn)治療時(shí)，阿美替尼能夠比第一代靶向藥物吉非替尼發(fā)揮出更大的優(yōu)勢(shì)。該試驗(yàn)的局限在于參與人群種族單一，不同國(guó)家、種族之間可能存在一定差異，若要全球推廣，還有待后續(xù)擴(kuò)大研究。

1.3 伏美替尼（furmonertinib，AST2818）

伏美替尼是不可逆的第三代EGFR-TKI，由中國(guó)自主研發(fā)，用于EGFR敏感突變和EGFRT790M突變NSCLC 患者的治療。該藥物于2021年3月由NMPA 批準(zhǔn)上市，用于治療第一代或第二代靶向藥物治療后出現(xiàn)耐藥，經(jīng)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)存在EGFRT790M 突變的NSCLC 患者[27]。2022年6月，伏美替尼被批準(zhǔn)用于NSCLC 患者的一線(xiàn)治療。

ALSC003（NCT03452592）試驗(yàn)[31]是中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)單臂、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了伏美替尼作為二線(xiàn)治療在EGFRT790M 突變晚期NSCLC 患者中的有效性和安全性。研究結(jié)果顯示，伏美替尼治療后患者的ORR 為74%，DCR 為94%，mPFS 為9.6個(gè)月，mDoR 為8.3 個(gè)月。對(duì)于CNS 轉(zhuǎn)移的患者，伏美替尼同樣有良好的療效，ORR 為66%，DCR 為100%。在治療過(guò)程中，26%的患者出現(xiàn)3 級(jí)及以上不良反應(yīng)，其中最常見(jiàn)的是心電圖QT 間期延長(zhǎng)（15%）、AST 升高（15%）、ALT 升高（14%）等。以上數(shù)據(jù)表明，伏美替尼作為第一代或第二代靶向藥物治療后進(jìn)展的NSCLC 患者的二線(xiàn)治療有著很好的療效和安全性。該試驗(yàn)的局限性在于缺乏對(duì)照組，且受試人群?jiǎn)我?，不同?guó)家和種族之間可能會(huì)存在差異，還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

FURLONG（NCT03787992）試驗(yàn)[32-33]是中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，比較了伏美替尼和吉非替尼作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC 患者一線(xiàn)治療的療效和安全性。伏美替尼組患者的mPFS 為20.8 個(gè)月，吉非替尼組為11.1 個(gè)月，伏美替尼組mPFS 較吉非替尼組延長(zhǎng)了近10 個(gè)月。伏美替尼組中，11%的患者出現(xiàn)了≥3 級(jí)不良反應(yīng)，而吉非替尼組為18%。此外，伏美替尼對(duì)于CNS 轉(zhuǎn)移的患者也有極好的效果，ORR 為89%，DCR 為96%，mDoR 為19.7 個(gè)月，mPFS 為18.0 個(gè)月。以上數(shù)據(jù)表明，伏美替尼對(duì)于晚期EGFR突變陽(yáng)性NSCLC 患者的療效顯著，對(duì)于CNS 轉(zhuǎn)移的患者也有著良好的效果，且不良反應(yīng)較吉非替尼有所降低，為近年來(lái)EGFR突變陽(yáng)性NSCLC 患者的治療提供了一種新興的方案。該研究的局限與阿美替尼AENEAS 試驗(yàn)相似，存在受試人群?jiǎn)我坏膯?wèn)題，還有待進(jìn)一步擴(kuò)大研究。

1.4 其他

ELUXA1（NCT02485652）試驗(yàn)[34]是一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了奧莫替尼在一線(xiàn)EGFR-TKI 治療失敗后EGFRT790M 陽(yáng)性NSCLC 患者中的療效和安全性，該試驗(yàn)中，奧莫替尼治療后患者的ORR為51.9%，DCR 為86.4%，mDoR 為12.7 個(gè)月，mPFS為9.4 個(gè)月，mOS 為19.7 個(gè)月。以上數(shù)據(jù)說(shuō)明奧莫替尼的療效尚可，但有48.2%的患者出現(xiàn)了≥3 級(jí)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，由于較高的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重的皮膚毒性（包括中毒性表皮壞死松解癥和史-約綜合征），進(jìn)一步的ELUXA試驗(yàn)已經(jīng)停止[35]。LASER201（NCT03046992）試驗(yàn)[36-37]是一項(xiàng)單臂Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了拉澤替尼在EGFR-TKI 治療后EGFRT790M 陽(yáng)性NSCLC 患者中的療效和安全性。結(jié)果顯示，拉澤替尼治療后患者的ORR 為55.3%，DCR 為89.5%，mDoR 為17.7 個(gè)月，mPFS 為11.1 個(gè)月，顱內(nèi)病變患者的ORR 為85.7%，DCR 為100%，mDoR 為15.1 個(gè)月，mPFS 為26.0 個(gè)月。以上數(shù)據(jù)中最讓人驚嘆的是有顱內(nèi)病變患者的mPFS 超過(guò)了2年，可見(jiàn)拉澤替尼有著非常好的血腦屏障滲透效果。

2 藥物療效比較及臨床方案建議

奧希替尼AURA17、阿美替尼APPLLO 和伏美替尼ALSC003 試驗(yàn)同為單臂、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，且都是藥物作為NSCLC 二線(xiàn)治療的研究。通過(guò)比較三者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，阿美替尼治療后患者的mDoR 和mPFS 較奧希替尼和伏美替尼治療都有很大延長(zhǎng)，特別是mDoR，較奧希替尼治療延長(zhǎng)了5.2 個(gè)月，較伏美替尼治療延長(zhǎng)了6.8 個(gè)月。此外，阿美替尼在試驗(yàn)過(guò)程中3 級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率在3 種藥物中最低，較奧希替尼降低了8.6%，較伏美替尼降低了近10%。對(duì)于存在CNS的患者，三者數(shù)據(jù)相似。

在中國(guó)NSCLC 的二線(xiàn)治療中，阿美替尼以其精準(zhǔn)、高效、低毒的優(yōu)勢(shì)，有望成為治療后進(jìn)展且EGFRT790M 突變患者的首選。此外，拉澤替尼在LASER201 試驗(yàn)中顯示出極好的血腦屏障滲透效果，若后續(xù)更大規(guī)模試驗(yàn)可呈現(xiàn)重復(fù)結(jié)果，拉澤替尼或許可為腦轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)更大的福音，成為這類(lèi)患者的首選，中國(guó)也可以考慮引進(jìn)拉澤替尼并應(yīng)用于國(guó)內(nèi)患者。

奧希替尼FLAURA、阿美替尼AENEAS 和伏美替尼FURLONG 試驗(yàn)同為Ⅲ期、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，且都是藥物作為一線(xiàn)治療的研究。三種試驗(yàn)的相似之處在于，試驗(yàn)組都是第三代靶向藥物，對(duì)照組都是第一代靶向藥物，結(jié)果表明，第三代靶向藥物在療效、安全性、CNS 滲透活性等方面都有著更好的效果、更大的優(yōu)勢(shì)。通過(guò)比較三者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，三者數(shù)據(jù)相似、療效相當(dāng)。對(duì)于CNS 轉(zhuǎn)移的患者，無(wú)論是ORR、DCR，還是mDoR 和mPFS，伏美替尼的試驗(yàn)數(shù)據(jù)都有很大的提高，ORR 較奧希替尼提高了22%，mPFS 較阿美替尼延長(zhǎng)了1.5 個(gè)月，顯示出了獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)。除此之外，伏美替尼在降低不良反應(yīng)方面也有著顯著的成績(jī)，較奧希替尼降低了17.0%，較阿美替尼降低了25.4%。

因此，在NSCLC 一線(xiàn)治療的患者中，三種藥物都可，在出現(xiàn)CNS 轉(zhuǎn)移和有基礎(chǔ)疾病不能耐受不良反應(yīng)的患者中，伏美替尼是更好的選擇。由于不同試驗(yàn)間數(shù)據(jù)交叉比較存在一定的局限，還有待進(jìn)一步的研究和驗(yàn)證。

3 小結(jié)和展望

綜上所述，眾多試驗(yàn)已證明第三代EGFR-TKI較第一代EGFR-TKI 有著絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)，在中國(guó)已上市的3 種第三代EGFR-TKI 在EGFR敏感突變和EGFRT790M 突變晚期NSCLC 患者的治療中均有著良好的療效、可控的安全性，以及對(duì)CNS 較強(qiáng)的藥物活性，但每種藥物也各有優(yōu)劣，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選擇合適的藥物。此外，多種第三代EGFR-TKI，如利米替尼（limertinib，ASK120067）、納扎替尼（nazartinib，EGF816）、阿比替尼（abivertinib，AC0010）等，也都在進(jìn)行研究中，未來(lái)一定會(huì)有更多更有效的靶向藥物出現(xiàn)，為NSCLC 患者提供更多的選擇，期待NSCLC 的靶向治療能夠再創(chuàng)輝煌。但無(wú)論是第一代、第二代還是第三代EGFR-TKI，在用藥一段時(shí)間后，都會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，關(guān)于第三代藥物耐藥機(jī)制的研究目前主要集中在奧希替尼，對(duì)于其他藥物耐藥機(jī)制的研究極少，因此耐藥機(jī)制的研究以及耐藥后的應(yīng)對(duì)策略成為當(dāng)下急需攻克的難題，有待醫(yī)務(wù)人員及科研人員的進(jìn)一步研究和摸索，為腫瘤個(gè)體化、精準(zhǔn)化治療提供更優(yōu)解。