運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)代謝相關(guān)性脂肪肝免疫標(biāo)志物的影響

陳紅霞 孟忠吉

代謝相關(guān)性脂肪肝(MAFLD)包括單純脂肪變性、脂肪性肝炎(NASH)和纖維化在內(nèi)的一系列肝臟病變[1]。脂肪變性通常無害,但以小葉炎癥為特征的NASH被認(rèn)為是MAFLD進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)力。NASH涉及的先天免疫反應(yīng)包括Kuffer細(xì)胞活化及WBC等募集到達(dá)肝臟。反之,這些細(xì)胞通過釋放細(xì)胞、趨化因子和活性氧(ROS)等導(dǎo)致炎癥產(chǎn)生。肝細(xì)胞內(nèi)游離脂肪酸(FFA)不僅引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和脂毒性,且通過激活JNK1和JNK2產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子和微泡,從而刺激巨噬細(xì)胞激活。研究發(fā)現(xiàn),來自氧化應(yīng)激的抗原可引發(fā)免疫反應(yīng)[2]。本文就運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)MAFLD炎癥相關(guān)免疫標(biāo)志物影響的最新研究進(jìn)展作一綜述,以期為MAFLD患者的運(yùn)動(dòng)治療方案制定及慢病管理提供參考和臨床借鑒。

一、運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)MAFLD免疫標(biāo)志物的影響

MAFLD與肥胖、2型糖尿病(T2DM)密切相關(guān),已成為世界范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。代謝和免疫系統(tǒng)存在生理學(xué)上的關(guān)鍵聯(lián)系,原因在于肥胖者更易感染傳染性和自身免疫性疾病[3]?！睹绹眢w活動(dòng)指南》[4]指出,MAFLD慢病患者應(yīng)每周至少進(jìn)行150 min的中等強(qiáng)度或75 min的高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng),以改善健康狀況。進(jìn)行體育鍛煉消耗能量,產(chǎn)生ROS并激活免疫系統(tǒng),既會(huì)產(chǎn)生積極影響,也會(huì)產(chǎn)生有害影響,取決于激活免疫系統(tǒng)響應(yīng)的類型和程度。中等強(qiáng)度有規(guī)律的鍛煉可增強(qiáng)身體的抗炎狀態(tài),長(zhǎng)遠(yuǎn)來看還可防止慢病的發(fā)展。劇烈的體育鍛煉可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),即通過將免疫細(xì)胞瞬時(shí)重新分布到周圍組織而導(dǎo)致免疫監(jiān)視、免疫調(diào)節(jié)狀態(tài)的提高,從而增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力[5]。運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)免疫標(biāo)志物產(chǎn)生影響包括以下幾個(gè)方面。

1.對(duì)天然免疫細(xì)胞的影響:天然殺傷(NK)和吞噬細(xì)胞是抵抗病毒感染先天免疫系統(tǒng)的第一防線,對(duì)短時(shí)有氧運(yùn)動(dòng)具有高度的反應(yīng)能力[6]。脂肪和線粒體吞噬分別選擇性去除過多的脂質(zhì)和功能異常的線粒體,運(yùn)動(dòng)會(huì)誘導(dǎo)自噬從而發(fā)揮MAFLD的有益作用。多項(xiàng)研究表明,運(yùn)動(dòng)可對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響[7]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn),8周的高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練(HIIT)可改善T2DM小鼠肝臟炎癥和脂質(zhì)代謝紊亂,巨噬細(xì)胞M1/M2極化和線粒體動(dòng)力學(xué)可能參與這一過程[8]。

定期短時(shí)的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)有利于宿主的免疫防御,特別是對(duì)老年和慢病患者。急、慢性運(yùn)動(dòng)會(huì)改變先天免疫系統(tǒng)細(xì)胞的數(shù)量和功能。急性運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞數(shù)增加,其大小與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間相關(guān)。運(yùn)動(dòng)會(huì)影響單核細(xì)胞CD14+的表型、細(xì)胞表面蛋白和細(xì)胞因子的表達(dá)。高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可減少TLR配體刺激的IL-6、IL-1α和腫瘤壞死因子(TNF)-α的產(chǎn)生。中高強(qiáng)度短時(shí)運(yùn)動(dòng)對(duì)吞噬作用、抗腫瘤活性、ROS等均能產(chǎn)生有效刺激。運(yùn)動(dòng)可增加循環(huán)樹突狀細(xì)胞(DC)數(shù)量,但對(duì)DC功能是否產(chǎn)生影響尚未明確。NK細(xì)胞對(duì)急性運(yùn)動(dòng)反應(yīng)最為靈敏,可作為評(píng)價(jià)鍛煉與健康狀況之間聯(lián)系的有效標(biāo)志物。NK細(xì)胞亞群表型CD56亮細(xì)胞表達(dá)豐富的血管生成生長(zhǎng)因子,是定期鍛煉的標(biāo)志性生理適應(yīng)反應(yīng)。NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性(NKCC)是NK活性的主要功能指標(biāo)。一次中等強(qiáng)度或力竭運(yùn)動(dòng)后,NKCC可增加50%～100%。運(yùn)動(dòng)引起的NKCC升高主要?dú)w因于NK細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)量和百分比含量的增加。隊(duì)列研究證實(shí),久坐MAFLD患者瘦素和WBC水平之間存在關(guān)聯(lián),提示體育鍛煉通過調(diào)節(jié)小生境改變?cè)煅杉?xì)胞和祖細(xì)胞的有益作用,從而導(dǎo)致炎性WBC的全身供應(yīng)減少[9]。

2.對(duì)獲得性免疫細(xì)胞的影響:短時(shí)運(yùn)動(dòng)可引起淋巴細(xì)胞數(shù)量呈特征性瞬時(shí)兩相變化。短時(shí)劇烈運(yùn)動(dòng)會(huì)使獲得性免疫功能的多個(gè)指標(biāo)暫時(shí)性降低。運(yùn)動(dòng)過程中和運(yùn)動(dòng)后觀察到淋巴細(xì)胞增多,且與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間成正比,恢復(fù)早期T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞數(shù)量均低于運(yùn)動(dòng)前水平,且在24 h內(nèi)恢復(fù)到正常值。運(yùn)動(dòng)會(huì)刺激T淋巴細(xì)胞亞群在體內(nèi)對(duì)促有絲分裂原和抗原刺激的應(yīng)答中激活,可通過增加細(xì)胞凋亡的速率而不是降低T淋巴細(xì)胞增殖速率來改變體外T淋巴細(xì)胞功能。高強(qiáng)度極速運(yùn)動(dòng)會(huì)抑制抗體的產(chǎn)生[如抗鑰孔戚血藍(lán)蛋白(KLH)Ig],中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可在面對(duì)壓力和衰老時(shí)恢復(fù)最佳的抗體反應(yīng)。由于免疫功能對(duì)于宿主存活至關(guān)重要,很難確定必須喪失或獲得多少免疫功能才能揭示宿主易感性的變化。運(yùn)動(dòng)會(huì)使免疫測(cè)量值降低15%～25%,但如此大的變化是否足以改變宿主的防御能力及易感性仍未明確。

3.對(duì)Ig的影響:經(jīng)短暫或長(zhǎng)時(shí)運(yùn)動(dòng),血清Ig水平保持不變或略有增加,絲裂素刺激的IgM水平響應(yīng)運(yùn)動(dòng)而增加,與T或B淋巴細(xì)胞數(shù)量的變化無關(guān)。分泌型IgA(SIgA)的產(chǎn)生是黏膜免疫系統(tǒng)功能的主要效應(yīng)器,為病原體提供“第一道防線”。研究發(fā)現(xiàn),血清IgA水平升高在非酒精性脂肪肝病(NAFLD)患者中很常見,且是晚期肝纖維化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[10]。運(yùn)動(dòng)干預(yù)是否會(huì)降低NASH患者血清中IgA目前未見相關(guān)報(bào)道。

目前已將唾液SIgA作為黏膜免疫的標(biāo)志物,唾液中其他抗菌蛋白(α-淀粉酶、乳鐵蛋白和溶菌酶)的重要性也得到了關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn),運(yùn)動(dòng)以強(qiáng)度依賴性方式增加α-淀粉酶活性水平[11]。短時(shí)中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)黏膜免疫力的影響很小,長(zhǎng)時(shí)運(yùn)動(dòng)和持續(xù)強(qiáng)化訓(xùn)練會(huì)導(dǎo)致唾液SIgA分泌減少。短時(shí)運(yùn)動(dòng)時(shí)黏膜免疫標(biāo)志物改變的潛在機(jī)制與交感神經(jīng)系統(tǒng)的活化及其對(duì)唾液蛋白胞吐作用和IgA轉(zhuǎn)胞作用的影響有關(guān)。強(qiáng)化訓(xùn)練和慢性壓力下,唾液中SIgA的分泌降低,可能與下丘腦-垂體-腎上腺軸活性改變有關(guān)。

4.對(duì)炎性調(diào)節(jié)因子的影響:小鼠模型證實(shí)運(yùn)動(dòng)可減少小膠質(zhì)細(xì)胞海馬的增殖、免疫相關(guān)基因的海馬表達(dá)、NF-κB激活及促炎細(xì)胞因子的表達(dá)。長(zhǎng)期鍛煉的抗炎作用涉及不同的細(xì)胞因子反應(yīng)[12],表現(xiàn)為IL-6水平升高,伴隨IL-1ra和IL-10水平升高及TNF生成受到抑制,運(yùn)動(dòng)個(gè)體血液促炎介質(zhì)IL-18、C反應(yīng)蛋白(CRP)、TNF-α和IL-1β水平降低,抗炎IL-10水平增加可抵消促炎細(xì)胞因子的作用,并通過減少ICAM-1水平消除免疫細(xì)胞組織浸潤。

肌動(dòng)蛋白是由肌纖維產(chǎn)生、表達(dá)和釋放并發(fā)揮旁或內(nèi)分泌作用的細(xì)胞因子和其他肽類,直接調(diào)節(jié)脂肪代謝,間接發(fā)揮抗炎作用[13]。目前發(fā)現(xiàn)的肌動(dòng)蛋白有IL-6、IL-8、IL-15、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)等。IL-6是運(yùn)動(dòng)釋放的第一個(gè)細(xì)胞因子,其水平呈指數(shù)適應(yīng)性增加,并在運(yùn)動(dòng)后下降。腎上腺素、皮質(zhì)醇、生長(zhǎng)激素、催乳素和其他具有免疫調(diào)節(jié)作用的因子水平也會(huì)明顯增加[14]。預(yù)防效應(yīng)可歸因于通過規(guī)律運(yùn)動(dòng)減少內(nèi)臟脂肪量和減少內(nèi)臟脂肪介導(dǎo)的抗炎作用。通過增加抗炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生抗炎環(huán)境。運(yùn)動(dòng)對(duì)抗慢性炎癥最為有效,甚至可預(yù)防某些癌癥,還可增強(qiáng)抗腫瘤免疫力并減少炎癥介質(zhì)分泌這一觀點(diǎn)已達(dá)成共識(shí)。IL-15是在骨骼肌中表達(dá)、促進(jìn)肌肉生長(zhǎng)的合成代謝因子,亦作用于脂質(zhì)代謝。規(guī)律性力量訓(xùn)練后,骨骼肌中IL-15 mRNA水平上調(diào),表明定期訓(xùn)練會(huì)導(dǎo)致IL-15在肌肉內(nèi)積聚;進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),軀干脂肪含量與血漿IL-15水平之間呈負(fù)相關(guān)[15]。BDNF會(huì)增加骨骼肌腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)依賴的脂肪氧化,T2DM患者血漿中低水平BDNF與IR嚴(yán)重程度相關(guān),表明BDNF可調(diào)控外周代謝,在IR和能量平衡中發(fā)揮作用[16]。

短時(shí)和長(zhǎng)時(shí)運(yùn)動(dòng)會(huì)對(duì)慢性炎癥患者產(chǎn)生不同反應(yīng)。與對(duì)照組相比,慢性阻塞性肺病患者經(jīng)中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)干預(yù)后,血漿TNF-α水平異常升高。因此,需對(duì)慢性炎癥患者具有抗炎作用但不增加潛在風(fēng)險(xiǎn)的運(yùn)動(dòng)干預(yù)模式進(jìn)行深入研究[17]。

5.對(duì)心血管(CV)免疫指標(biāo)的影響:與生活方式相關(guān)的危險(xiǎn)因素(超重/肥胖、久坐不動(dòng))與免疫系統(tǒng)之間的緊密聯(lián)系日益清晰,對(duì)CV健康的影響也日益明顯。巨噬細(xì)胞、WBC屬于天然免疫系統(tǒng)的一部分,其與周圍環(huán)境緊密互動(dòng)[18]。病變過程中,巨噬細(xì)胞逐漸累積并適應(yīng)增強(qiáng)炎癥過程,導(dǎo)致組織表型的破壞。巨噬細(xì)胞可激活周圍環(huán)境,并釋放炎性趨化因子和細(xì)胞因子,從而將更多的WBC募集到病變部位。

運(yùn)動(dòng)與單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量降低相關(guān),減重可減少單核細(xì)胞增多和中性粒細(xì)胞減少[19]。長(zhǎng)期規(guī)律運(yùn)動(dòng)有免疫抑制作用,會(huì)降低單核和淋巴細(xì)胞數(shù)量。鍛煉可減少單核細(xì)胞耗氧量和乳酸產(chǎn)生,通過增強(qiáng)細(xì)胞代謝,減弱免疫反應(yīng)[20]。通過科學(xué)運(yùn)動(dòng),可在不影響機(jī)體正常免疫防御功能前提下發(fā)揮抗炎作用,防止MAFLD患者CV不良事件的發(fā)生。

二、結(jié)語與展望

定期中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的免疫力改善歸因于炎癥減輕、胸腺質(zhì)量維持、免疫細(xì)胞組成改變、免疫監(jiān)視增強(qiáng)和心理壓力減輕[21]。對(duì)改善老年、肥胖及MAFLD患者的免疫和健康狀況,運(yùn)動(dòng)是一種強(qiáng)有力的行為干預(yù)措施。運(yùn)動(dòng)對(duì)免疫力的影響效應(yīng)表現(xiàn)為U型[22],何種鍛煉類型、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間效果最佳,亦深受學(xué)者關(guān)注。有證據(jù)表明,COVID-19通過誘導(dǎo)WBC減少和促炎介質(zhì)增加而損害免疫系統(tǒng)反應(yīng)[23]。如何對(duì)MAFLD患者開展精準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)運(yùn)動(dòng)干預(yù),制定個(gè)性化的運(yùn)動(dòng)處方,同時(shí)開展代謝組學(xué)方面的研究,尋找可反映干預(yù)效果,尤其是能特異地反映免疫功能變化的生物標(biāo)志物,是今后的研究方向。