抗MDA5-DM合并快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺病的預(yù)后預(yù)測(cè)因素研究進(jìn)展

王 楠 劉紅菊

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，湖北武漢 430022

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一種累及皮膚、肌肉及內(nèi)臟器官的全身性自身免疫性疾病，表現(xiàn)為特征性皮疹、近端肌無(wú)力、關(guān)節(jié)痛、間質(zhì)性肺病（interstitial lung disease，ILD）等?？购谏亓龇只嚓P(guān)基因5（melanoma differentiation associated gene 5，MDA5）抗體陽(yáng)性DM 作為其特殊亞型，以亞洲人群例如中國(guó)和日本最為常見(jiàn)[1]?？焖龠M(jìn)展性間質(zhì)性肺病（rapidly progressive interstitial disease，RP-ILD）可定義為1 個(gè)月內(nèi)發(fā)生呼吸困難和低氧血癥并伴放射學(xué)表現(xiàn)的進(jìn)展，或呼吸道癥狀發(fā)作后3 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)急進(jìn)性呼吸衰竭[2]，是抗MDA5-DM 最易發(fā)且致命的并發(fā)癥，東亞人群的發(fā)病率為39%～100%，發(fā)病后的前6 個(gè)月死亡率為50%左右[3]，病情進(jìn)展迅速，治療困難，病死率高。因此，早期識(shí)別和量化風(fēng)險(xiǎn)因素并進(jìn)行有效干預(yù)顯得尤為重要。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者從患者年齡、臨床特征、肺功能、影像學(xué)、血清學(xué)指標(biāo)等方面對(duì)抗MDA5-DM合并RP-ILD 預(yù)后的預(yù)測(cè)因素進(jìn)行了研究，現(xiàn)就這些研究成果進(jìn)行綜述。

1 個(gè)人因素

1.1 年齡

由于老年患者基礎(chǔ)疾病復(fù)雜，機(jī)體功能退化，疾病抵抗力弱，且偏向于選擇保守的治療方案，所以更容易出現(xiàn)急性并發(fā)癥和不良結(jié)局。Yamaguchi 等[4]研究發(fā)現(xiàn)＞60 歲的抗MDA5-DM 患者更易發(fā)生RP-ILD，發(fā)生RP-ILD 后也更易出現(xiàn)病情進(jìn)一步惡化，且采用了相同治療方案后＞60 歲的患者死亡率更高。青少年DM 特指患有DM 的＜14 歲的青少年，6%～38%的患者體內(nèi)有抗MDA5 抗體，但RP-ILD 在兒童中并不常見(jiàn)[5]。

1.2 臨床表現(xiàn)

抗MDA5-DM 患者具有DM 的共同臨床特征，但也有其特異性，除了可能具有特定的皮膚表現(xiàn)外，肌肉病變很少或不存在，并且肺間質(zhì)病變進(jìn)展迅速?？筂DA5-DM 最常見(jiàn)的特征性皮疹為Gottron 征、向陽(yáng)疹、V 字征、技工手及皮膚或指端潰瘍等。研究表明[6]，潰瘍性Gottron 丘疹與抗MDA5-DM 合并RP-ILD 患者的發(fā)病率增加和存活率降低相關(guān)。Gui 等[7]發(fā)現(xiàn)急性ILD 組和慢性ILD 組的抗MDA5-DM 患者在發(fā)熱、Gottron 征和肌無(wú)力這些癥狀比較方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Li 等[8]認(rèn)為甲周紅斑是預(yù)測(cè)抗MDA5-DM 合并RP-ILD 患者預(yù)后的保護(hù)性因子，表明有甲周紅斑的患者可能有更高的生存率。童奕等[9]提出疾病初期血氧飽和度低是合并RP-ILD 及不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。值得注意的是，現(xiàn)有很多病例報(bào)道，患者僅表現(xiàn)為非典型皮疹、輕微呼吸道癥狀甚至單純鼻周或眼瞼水腫，后續(xù)病情急速惡化。故Gottron 丘疹及指甲周圍的潰瘍、低氧血癥等臨床表現(xiàn)作為醫(yī)師最先注意到的指標(biāo)，應(yīng)受到充分重視，臨床醫(yī)師應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)此類患者病史并行全面體格檢查，進(jìn)行盡早干預(yù)。

2 肺部相關(guān)檢查

2.1 肺功能檢查

肺功能檢查是診斷呼吸系統(tǒng)疾病的必要手段，對(duì)于確定病變部位，鑒別呼吸困難病因，評(píng)估疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后等均有重要指導(dǎo)意義。Wu 等[10]研究發(fā)現(xiàn)基線用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比≥50%是抗MDA5-DM-ILD 患者生存的有利預(yù)后因素，Liang 等[11]研究表明，入院時(shí)一氧化碳彌散量降低是DM 患者發(fā)生RP-ILD 的危險(xiǎn)因素。用力肺活量、一氧化碳彌散量等可反映肺部受損程度，說(shuō)明隨著疾病進(jìn)展肺通氣和換氣功能均受到嚴(yán)重影響，由于肺功能檢查要求患者配合度高，應(yīng)在疾病早期完善檢查并對(duì)異常指標(biāo)提高警惕。

2.2 肺部影像學(xué)檢查

肺CT 可在疾病早期清晰地顯示病變部位、范圍及性質(zhì)，并呈動(dòng)態(tài)變化。多項(xiàng)研究認(rèn)為抗MDA5-DM合并ILD 患者CT 多表現(xiàn)為雙肺多發(fā)彌漫性的實(shí)變影、磨玻璃影及肺紋理增粗，模式上則以機(jī)化性肺炎和/或非特異性ILD 為主，且若同時(shí)顯示兩種模式，進(jìn)展為RP-ILD 可能性大[7，12]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，肺小葉葉周出現(xiàn)模糊影并短時(shí)間進(jìn)展為小葉間隔增厚甚至實(shí)變是抗MDA5-DM 合并RP-ILD 的主要CT 表現(xiàn)[13]，這可能與選定人群樣本量小或肺CT 檢查時(shí)間的選擇有關(guān)。Wang 等[14]利用計(jì)算機(jī)圖像輔助分析技術(shù)建立了有效肺通氣面積比，通過(guò)計(jì)算肺間質(zhì)以外肺組織區(qū)域比例來(lái)反映肺間質(zhì)病變嚴(yán)重程度，值越高意味間質(zhì)病變范圍越小，通氣量高，結(jié)局佳，為根據(jù)肺CT 定量分析病變提供了依據(jù)。此外，國(guó)外的研究表明PET-CT 在量化肺部局灶性炎癥方面也具有價(jià)值[15]，但由于此項(xiàng)檢查花費(fèi)巨大，耗時(shí)長(zhǎng)，國(guó)內(nèi)在不考慮惡性腫瘤的情況下一般很少采用。

3 血清學(xué)標(biāo)志物

3.1 抗MDA5 抗體

MDA5 是視黃酸誘導(dǎo)基因樣受體家族的關(guān)鍵成員，是抗病毒宿主免疫反應(yīng)不可或缺的蛋白，被激活后可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生Ⅰ型干擾素識(shí)別病毒雙鏈RNA，不僅可用于診斷，其滴度水平也可用于預(yù)測(cè)患者預(yù)后。Sakamoto 等[16]發(fā)現(xiàn)抗MDA5 抗體高滴度（≥100 IU/ml）與RP-ILD 導(dǎo)致的死亡有關(guān)，其預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度的準(zhǔn)確性更高，但與慢性ILD 無(wú)明顯關(guān)系。另外，抗MDA5-DM 患者中抗Ro52 抗體共存率很高，有學(xué)者指出，此兩抗體雙重陽(yáng)性患者更易合并RP-ILD，生存率更低[17]。西班牙也曾報(bào)告1 例抗PL-7 和抗MDA5雙抗體的DM-ILD 患者，病情急速進(jìn)展最終導(dǎo)致死亡。因此肌炎抗體譜的檢查對(duì)預(yù)測(cè)病情有很大指導(dǎo)意義，針對(duì)抗體滴度水平高或同時(shí)共存多種抗體的患者應(yīng)予以更快更早更強(qiáng)效的治療。

3.2 腫瘤標(biāo)志物細(xì)胞角蛋白19 片段（cytokeratin 19 fragment，CYF21）

CYF21 主要表達(dá)于肺泡和支氣管上皮細(xì)胞，與上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和修復(fù)有關(guān)，臨床上通常作為非小細(xì)胞肺癌的特異性標(biāo)志物。Gui 等[7]通過(guò)比較26 例抗MDA5-DM 合并RP-ILD 及47 例抗MDA5-DM 合并慢性ILD 患者的血清CYF21 水平，發(fā)現(xiàn)抗MDA5-DM合并RP-ILD 患者CYF21 水平明顯更高，且CYF21＞7.73 ng/ml 時(shí)患者生存率更低，死亡風(fēng)險(xiǎn)更大。涎液化糖鏈抗原-6（krebs von den lungen-6，KL-6）是在腺上皮細(xì)胞表達(dá)和定位的黏液糖蛋白，可作為肺癌、乳腺癌等腫瘤的標(biāo)志物，肺泡細(xì)胞受損后Ⅱ型上皮細(xì)胞過(guò)量表達(dá)KL-6，不僅會(huì)降低肺順應(yīng)性，還會(huì)加速肺纖維化進(jìn)程，導(dǎo)致肺功能受損。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究表明，KL-6 參與抗MDA5-DM-ILD 的病理進(jìn)展過(guò)程，研究人員經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)2 年的隨訪發(fā)現(xiàn)，病情緩解組患者KL-6 水平下降，而急性加重組患者KL-6 水平上升，且KL-6＞792 U/ml 時(shí)疾病預(yù)后更差[18]。鐵蛋白不僅可用于判斷機(jī)體是否缺鐵或鐵負(fù)荷過(guò)量，其也是ILD中的標(biāo)志物。2010 年Gono 等[19]首次將鐵蛋白作為劃分抗MDA5-DM 嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)因素，鐵蛋白水平的增高也有助于早期診斷急性ILD，此后也陸續(xù)有研究證明，抗MDA5-DM 患者血清鐵蛋白水平升高可能與RP-ILD 進(jìn)展和預(yù)后不良有關(guān)[17，20]。癌胚抗原是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，高炎癥狀態(tài)下也會(huì)升高，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)CADM 合并RP-ILD 患者體內(nèi)癌胚抗原水平顯著高于慢性ILD 和未發(fā)生ILD 患者[21]。

綜上所述，許多腫瘤標(biāo)志物不僅用于惡性腫瘤診治，也可能與ILD 的發(fā)生相關(guān)，在排除惡性腫瘤的可能性后，CYF21、KL-6、Fer、癌胚抗原等腫瘤標(biāo)志物水平的升高可能是抗MDA-DM 患者預(yù)后不佳的重要信號(hào)。

3.3 炎癥標(biāo)志物

3.3.1 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophilto-lymphocyte ratio，NLR）中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞均參與機(jī)體炎癥及免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)，中性粒細(xì)胞多于感染及應(yīng)激時(shí)呈現(xiàn)高表達(dá)，淋巴細(xì)胞具有對(duì)抗感染和細(xì)胞變異的功能。NLR 是指兩種細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)比值，可更好地評(píng)估機(jī)體的全身炎癥狀態(tài)，現(xiàn)已被用于預(yù)測(cè)癌癥、重大心臟事件和膿毒癥等的死亡率。一項(xiàng)多中心研究通過(guò)比較分析47 例抗MDA5-DM 合并RP-ILD 患者和69 例無(wú)RP-ILD 患者的NLR 值，發(fā)現(xiàn)合并RP-ILD 患者的NLR 平均值顯著增高，NLR＞7 時(shí)發(fā)生RP-ILD 的風(fēng)險(xiǎn)更大[22]。另一項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)195 例抗MDA5-DM-ILD 患者回顧性分析，認(rèn)為NLR＜4.86 是生存期延長(zhǎng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[23]，目前關(guān)于預(yù)測(cè)值的最佳截?cái)帱c(diǎn)暫未統(tǒng)一，但NLR 可因其檢測(cè)方便、花費(fèi)低等優(yōu)勢(shì)作為預(yù)測(cè)因素在臨床使用。

3.3.2 巨噬細(xì)胞活化物 CD206 是表達(dá)在巨噬細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白，可溶性CD206（solubility CD206，sCD206）可在血清檢測(cè)到，在膿毒癥、肝臟疾病和自身免疫性疾病等不同疾病狀態(tài)下水平升高，被認(rèn)為是巨噬細(xì)胞激活標(biāo)志物[24]。最近一項(xiàng)研究通過(guò)比較抗MDA5-DM 合并ILD 組與健康對(duì)照組人群的血清sCD206 水平，發(fā)現(xiàn)病例組血清sCD206 水平高于對(duì)照組，其中有10 例患者因不可逆的呼吸衰竭死亡，尸檢發(fā)現(xiàn)他們肺臟中有大量CD206 陽(yáng)性巨噬細(xì)胞，研究認(rèn)為過(guò)度炎癥反應(yīng)可使此細(xì)胞聚集肺部，參與疾病從早期發(fā)展至RP-ILD 的過(guò)程，sCD206 可作為RP-ILD的早期預(yù)警指標(biāo)[25]。血清殼三糖苷酶是種幾丁質(zhì)酶，由活化的巨噬細(xì)胞分泌，最初在遺傳性疾病Gaucher病中發(fā)現(xiàn)。其參與細(xì)胞結(jié)構(gòu)中含幾丁質(zhì)的病原體的固有免疫應(yīng)答反應(yīng)，在病原體尤其是真菌的防御過(guò)程中發(fā)揮重要作用，同時(shí)，殼三糖苷酶還參與調(diào)節(jié)肺部疾病的氣道組織修復(fù)。Fujisawa 等[26]發(fā)現(xiàn)，血清殼三糖苷酶＞23.5ng/ml 時(shí)患者存活率明顯降低，可能是預(yù)測(cè)抗MDA5-DM 合并ILD 患者預(yù)后不良的潛在生物標(biāo)志物。另一種幾丁質(zhì)酶樣蛋白YKL-40 可參與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖和組織修復(fù)等病理生理過(guò)程，研究發(fā)現(xiàn)抗MDA5-DM 合并RP-ILD 患者YKL-40 水平高于無(wú)RP-ILD 患者，治療反應(yīng)更差，YKL-40＞80 ng/ml 時(shí)6個(gè)月生存率顯著降低[27]。由于檢測(cè)手段復(fù)雜、耗材貴等原因，臨床上暫未將巨噬細(xì)胞活化物的檢測(cè)作為常規(guī)手段，但鑒于巨噬細(xì)胞活化乃至噬血反應(yīng)的發(fā)生可能參與抗MDA5-DM 合并RP-ILD 的發(fā)病機(jī)制，此類血清標(biāo)志物作為預(yù)測(cè)疾病預(yù)后因素仍有較高的潛在價(jià)值。

3.3.3 細(xì)胞因子 白細(xì)胞介素是由體內(nèi)外刺激誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生的低分子蛋白質(zhì)，在免疫反應(yīng)、造血及炎癥過(guò)程中起重要調(diào)節(jié)作用。目前國(guó)內(nèi)外許多研究已表明，白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-15、白細(xì)胞介素-18 等在抗MDA5-DM 相關(guān)的肺部受累中擔(dān)任重要角色，抗MDA5-DM 合并ILD 的死亡患者體內(nèi)白細(xì)胞介素處于高水平狀態(tài)，可作為預(yù)測(cè)發(fā)生RP-ILD 的有用標(biāo)志物[28-29]。目前抗MDA5-DM 合并RP-ILD 的發(fā)病機(jī)制并不完全明確，考慮遺傳、環(huán)境和免疫機(jī)制多因素同時(shí)作用，白細(xì)胞介素、干擾素等細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號(hào)通路是當(dāng)今研究熱點(diǎn)，細(xì)胞因子不僅是重要的預(yù)后因素，也為發(fā)病機(jī)制的探索提供了方向。

3.4 酶類標(biāo)志物

超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是一種抗氧化的金屬酶，阻止自由基傷害機(jī)體細(xì)胞并予以修復(fù)，可反映機(jī)體氧化應(yīng)激的狀態(tài)。Huang 等[30]通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，抗MDA5-DM-ILD 患者體內(nèi)SOD 水平明顯降低，且治療后病情未能改善的患者SOD 低于治療前，而病情改善的患者SOD 升高。氧化應(yīng)激在該疾病進(jìn)展中發(fā)揮作用，低水平SOD 與疾病嚴(yán)重程度及不良預(yù)后密切相關(guān)，并且如何有效抗氧化也為該病的治療方案提供新的思路。

4 臨床預(yù)測(cè)模型

目前臨床已開(kāi)發(fā)出多種預(yù)測(cè)模型，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究“FLAIR 評(píng)分”，將鐵蛋白、乳酸脫氫酶、抗MDA5、高分辨率CT、RP-ILD 聯(lián)合起來(lái)用于預(yù)測(cè)CADM-ILD的死亡率[31]，也有研究將持續(xù)時(shí)間、發(fā)熱、胸腔積液、CT 評(píng)分、谷草轉(zhuǎn)氨酶聯(lián)合作為抗MDA5-DM-ILD 預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)，預(yù)測(cè)模型可以綜合考慮危險(xiǎn)因素的數(shù)量及等級(jí)來(lái)更全面劃分疾病風(fēng)險(xiǎn)分層及評(píng)估預(yù)后，但現(xiàn)在尚未有模型大規(guī)模應(yīng)用于臨床，還需多中心、大樣本、長(zhǎng)時(shí)間地對(duì)預(yù)測(cè)模型效果的驗(yàn)證。

5 小結(jié)

綜上所述，抗MDA5-DM 合并RP-ILD 起病急，很快便進(jìn)入疾病終末期，盡管后期強(qiáng)化治療死亡率也極高。因此盡早評(píng)估病情，予以積極臨床干預(yù)，對(duì)于提高患者的生存率及后續(xù)生活質(zhì)量具有重大的意義。筆者對(duì)近幾年研究予以總結(jié)，以期可為該疾病的早期識(shí)別提供臨床依據(jù)。不同分類的預(yù)測(cè)因素可以從多個(gè)方面來(lái)評(píng)估患者疾病的嚴(yán)重程度，個(gè)人因素體現(xiàn)患者身體素質(zhì)及耐受能力，影像學(xué)、肺功能等可以直觀反映患者肺部的病變部位及程度，血清學(xué)標(biāo)志物等可以動(dòng)態(tài)反映病情進(jìn)展，敏感性高，且檢測(cè)手段簡(jiǎn)單方便，臨床上極易獲得。然而，這些指標(biāo)在臨床實(shí)踐中也有一定局限性，例如受檢測(cè)機(jī)器及人員專業(yè)素質(zhì)影響，部分檢查費(fèi)用高，多項(xiàng)因素聯(lián)合分析未經(jīng)過(guò)大量實(shí)踐。因此，如何發(fā)掘更全面、局限性更小的檢測(cè)手段及指標(biāo)，如何將現(xiàn)有的多種指標(biāo)有效聯(lián)合起來(lái)進(jìn)行分級(jí)分層，如何開(kāi)發(fā)出更準(zhǔn)確和簡(jiǎn)便的預(yù)測(cè)模型，來(lái)指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇最有利于改善患者預(yù)后的個(gè)體化治療方案，降低死亡率，仍是今后此類研究需要繼續(xù)努力的方向。