右佐匹克隆的臨床應(yīng)用研究進展

王耀振,盧澤原,王司允,陳俊俊

0 引言

失眠(Insomnia)是最常見的睡眠障礙,10%～15%的患者有影響日間活動的失眠癥狀,6%～10%符合失眠障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]。失眠的特點是就寢時間難以入睡,入睡后易驚醒、早醒,睡眠缺乏恢復(fù)力或睡眠質(zhì)量差。同時,失眠還包括日間癥狀,如疲勞、認(rèn)知功能障礙及情緒障礙等[1,3]。長期失眠(超過4周)也被歸為慢性失眠,降低工作效率及生活質(zhì)量,其通常合并其他疾病,約40%的成人失眠患者還存在可診斷的精神障礙,尤其是抑郁癥和焦慮癥[4-5]。

1 藥物概述

右佐匹克隆是第3代新型NBZDs,包含單一手性中心,為外消旋體佐匹克隆的S異構(gòu)體,于2004年12月獲得美國FDA批準(zhǔn),也是首個被FDA批準(zhǔn)可用于短暫性和慢性失眠患者(18歲及以上)入睡和睡眠維持障礙的催眠藥,市場上提供1 mg、2 mg、3 mg的薄膜衣片,國內(nèi)同樣提供這3種規(guī)格的片劑。

2 藥學(xué)特征

2.3 藥代動力學(xué) 右佐匹克隆口服吸收迅速,廣泛分布于全身組織,生物利用度數(shù)據(jù)暫缺,可參考佐匹克隆(80%);單劑量口服7.5 mg達峰時間(Tmax)為1.6 h,半衰期(t1/2)為6.5 h,血漿蛋白結(jié)合率為52%～59%[22-23]。高脂飲食可使右佐匹克隆吸收減慢,Tmax延遲約1 h,Cmax減少21%,而藥時曲線下面積(AUC)與t1/2保持不變,提示高脂飲食會減弱右佐匹克隆對入睡的作用[23]。右佐匹克隆主要經(jīng)肝臟CYP3A4與CYP2E1代謝,生成(S)-N-去甲基佐匹克隆與(S)-N-氧化佐匹克隆[24],并且對CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1與CYP3A4等多種同工酶無抑制作用[23]。右佐匹克隆主要以代謝物的形式經(jīng)腎臟排泄,少于10%的藥物以原型排泄,原型藥物還可經(jīng)唾液和乳汁分泌[23,25]。老年患者(≥65歲)肝臟代謝能力減弱,可使右佐匹克隆t1/2延長至9 h,提示老年患者的起始劑量應(yīng)為1 mg[23,26]。嚴(yán)重肝損傷患者右佐匹克隆的AUC可增加2倍,Cmax與Tmax保持不變,因此,服藥劑量不應(yīng)超過2 mg,而輕中度肝損傷患者無需調(diào)整劑量[23,25]。腎損傷患者(輕、中、重度)不需調(diào)整劑量[23]。

針對我國健康受試者的藥代動力學(xué)研究表明,右佐匹克隆單次服用1.5、3、6 mg或每日服用3 mg連續(xù)7 d的Tmax、t1/2、Cmax與AUC0-24(3 mg)相近,在1.5～6 mg劑量范圍內(nèi)呈現(xiàn)線性藥代動力學(xué)特征,提示藥物不發(fā)生蓄積[27]。

2.4 藥物相互作用 CYP3A4介導(dǎo)的N-去甲基化是右佐匹克隆的主要代謝途徑,CYP3A4誘導(dǎo)劑如卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉和利福平等可能會減弱右佐匹克隆的藥效,而CYP3A4抑制劑如胺碘酮、紅霉素、西咪替丁、唑類抗真菌藥和葡萄柚汁等可能會增強右佐匹克隆的藥效。同時服用CYP3A4強抑制劑的患者,右佐匹克隆起始劑量建議為1 mg,必要時可調(diào)整為2 mg[23]。

乙醇與奧氮平等中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物可能與右佐匹克隆發(fā)生藥物相互作用,合并使用時應(yīng)謹(jǐn)慎[23]。右佐匹克隆與華法林或地高辛合用時,不需調(diào)整二者劑量[28-29]。

3 臨床應(yīng)用

右佐匹克隆作為首個FDA批準(zhǔn)的用于慢性失眠的藥物,其療效已由臨床試驗研究充分證實。應(yīng)用基于報告或問卷的主觀評價如失眠嚴(yán)重程度指數(shù)量表、睡眠日記與抑郁量表等,睡眠實驗室檢查如多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(Polysomnography,PSG)等,其他檢查手段如數(shù)字符號轉(zhuǎn)換測試(Digit symbol substitution test,DSST)與數(shù)字廣度測試(Digital span test,DST)等,可以獲得睡眠參數(shù)如總睡眠時間(Total sleep time,TST)、入睡潛伏期(Latency to persistent sleep,LPS)、入睡后覺醒時間(Wake time after sleep onset,WASO)、覺醒次數(shù)(Number of awakenings,NAW)、日間功能及睡眠結(jié)構(gòu)等,以及多種評價不良反應(yīng)等藥物安全性的結(jié)果。

3.1 失眠 右佐匹克隆對各類失眠具有顯著的治療作用,尤其在改善入睡和維持睡眠方面均有良好療效,并且不良反應(yīng)發(fā)生率較低且輕微,患者耐受良好。一篇納入4 732例受試者的Meta分析中,納入右佐匹克隆短期治療(≤4周,6項)、中期治療(>4周且≤6個月,6項)及長期治療(>6個月,2項)的14項隨機對照試驗,受試者主要為18～64歲的非老年患者,僅有3項試驗針對64～85歲的老年患者;7項涉及原發(fā)性失眠,其余試驗為患有共病的繼發(fā)性失眠。結(jié)果表明,右佐匹克隆可顯著改善睡眠質(zhì)量(LPS、WASO縮短,TST延長,第2日警覺性提高等)。在推薦劑量下,與安慰劑相比,不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異[30]。

一項單中心、隨機、雙盲、非劣效性試驗對比了右佐匹克隆與佐匹克隆的療效,199例慢性失眠患者分別服用右佐匹克隆(3 mg,97例)或佐匹克隆(7.5 mg,102例)4周,結(jié)果表明,右佐匹克隆組TST顯著延長,睡眠效率顯著提高[12]。另一項在65例原發(fā)性失眠患者(21～64歲)中進行的多中心隨機交叉試驗表明,與安慰劑相比,各劑量右佐匹克隆(1～3 mg)均可顯著縮短LPS并提高睡眠效率,3 mg右佐匹克隆還可顯著延長TST,縮短WASO并減少NAW,而唑吡坦(10 mg)未顯著減少WASO。此外,右佐匹克隆組患者耐受良好,其中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率低于唑吡坦組[31]。一項Meta分析納入43項對照試驗(44項研究),共14 535例患者,評價氟西泮、夸西泮、替馬西泮、三唑侖、右佐匹克隆、扎來普隆、唑吡坦、蘇沃雷生、瑞美替昂及多慮平等多種類型催眠藥,結(jié)果表明,右佐匹克隆在改善LPS、TST及睡眠質(zhì)量方面療效最高,并且退出率最低。臨床應(yīng)用中需考慮個體化治療,以滿足不同的臨床需求[32]。

3.1.1 短暫性失眠 睡眠正常的受試者在睡眠實驗室的第一晚會發(fā)生失眠,利用這種首夜效應(yīng)可以建立有效的短暫性失眠模型[33]。在一項多中心、隨機、雙盲安慰劑對照試驗中,436例無睡眠實驗室經(jīng)歷的健康受試者隨機分為5組(安慰劑組98例,1 mg右佐匹克隆組47例,2 mg右佐匹克隆組97例,3 mg右佐匹克隆組98例,3.5 mg右佐匹克隆組96例),結(jié)果表明,右佐匹克隆(2～3.5 mg)可顯著縮短LPS并延長TST,3～3.5 mg可顯著減少NAW,各劑量均可顯著縮短WASO并提高睡眠效率,患者自述的睡眠質(zhì)量與睡眠深度同樣顯著優(yōu)于安慰劑組,并且次日DSST評分無明顯變化。此外,除3.5 mg外,其余劑量未見對睡眠結(jié)構(gòu)的明顯影響。盡管會出現(xiàn)令人不悅的味道、嗜睡、頭痛與頭暈等不良反應(yīng),患者普遍耐受良好[34]。

3.1.2 原發(fā)性失眠 在一項針對67例非老年原發(fā)性失眠患者(21～64歲)的隨機、雙盲、安慰劑交叉試驗中,右佐匹克隆(2 mg、3 mg)可顯著改善患者睡眠質(zhì)量(WASO縮短,TST延長,NAW減少,非快動眼睡眠N2階段延長,睡眠效率與日間功能提高等),并且患者普遍耐受良好,最常見的不良反應(yīng)為輕度味覺障礙[35]。

一項隨機雙盲安慰劑對照試驗納入308例非老年原發(fā)性失眠患者(21～64歲),治療6周,結(jié)果顯示,右佐匹克隆(2 mg或3 mg)可顯著縮短LPS,延長TST,提高睡眠效率、睡眠深度及睡眠質(zhì)量;3 mg右佐匹克隆還可顯著縮短WASO。此外,患者對右佐匹克隆耐受良好,DSST評分未降低,停藥后未出現(xiàn)反跳性失眠[36]。另一項在21～69歲原發(fā)性失眠患者中進行的為期6個月的多中心、隨機、雙盲安慰劑對照試驗(3 mg右佐匹克隆組593例,安慰劑組195例)及12個月的開放標(biāo)簽延長試驗(382例21～64歲原發(fā)性失眠患者最終完成了開放標(biāo)簽階段)同樣得出了類似的結(jié)論[37-38]。

對于老年患者,一項在231例65～85歲原發(fā)性失眠患者中進行的為期2周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明,2 mg右佐匹克隆可顯著改善睡眠質(zhì)量(LPS、WASO縮短,TST延長,日間功能提高等),而1 mg右佐匹克隆僅可顯著縮短LPS。此外,三組(右佐匹克隆1 mg、2 mg,對照組)不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義,患者耐受良好[39]。在另一項為期12周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中,143例與144例65～85歲原發(fā)性失眠患者分別服用安慰劑與右佐匹克隆(2 mg)12周,結(jié)果表明,右佐匹克隆可顯著改善睡眠質(zhì)量(TST延長,LPS、WASO縮短,日間功能提高等),停藥后未出現(xiàn)反跳性失眠,患者耐受良好,提示右佐匹克隆對于老年患者失眠的長期治療同樣安全有效[40]。

一篇納入6項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗(共2 809例原發(fā)性失眠患者)的Meta分析證實了上述研究結(jié)果[41]。其納入2周～6個月的臨床試驗研究,其中18～64歲患者每晚給予3 mg右佐匹克隆,≥65歲患者給予2 mg右佐匹克隆。結(jié)果表明,右佐匹克隆可顯著改善各時間點(1周、2周、1個月、3個月及6個月5個時間點)的睡眠質(zhì)量(LPS、WASO縮短,TST延長,NAW減少等),提高日間功能、警覺性及身體舒適感;老年組最常見的不良反應(yīng)為令人不悅的味道與頭暈,而非老年患者可能更易出現(xiàn)感染、咽炎、嗜睡、令人不悅的味道和口干等不良反應(yīng),提示右佐匹克隆是治療原發(fā)性失眠安全有效的藥物,特別是對老年患者。

3.2 阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive sleep apnea,OSA) OSA也指阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS),是多種病理因素相互作用的結(jié)果,尤其是上氣道塌陷和擴張肌反應(yīng)性差等解剖學(xué)因素及高環(huán)路增益和低呼吸覺醒閾值等非解剖學(xué)因素。持續(xù)氣道正壓通氣(Continuous positive airway pressure,CFAP)是最常用的治療手段,可降低環(huán)路增益,但患者耐受差,并且單一治療手段難以有效解決OSA。對于不依賴微覺醒的氣道開放,低覺醒閾值可能會增加睡眠不穩(wěn)定性而加重OSA,因此,CFAP聯(lián)合可提高覺醒閾值的催眠藥對治療OSA具有重要意義[42-43]。在20例輕、中度OSA患者中進行的隨機、單盲、交叉試驗表明,40%氧氣聯(lián)合右佐匹克隆(3 mg),可顯著改善睡眠質(zhì)量(TST延長,非快動眼睡眠及其N2階段延長等),減少呼吸暫停低通氣指數(shù),增加血氧飽和度,減少阻塞性呼吸暫停持續(xù)時間,減少覺醒時通氣量,降低環(huán)路增益及增加覺醒閾值等,提示該聯(lián)合治療可顯著改善上氣道解剖學(xué)結(jié)構(gòu)未嚴(yán)重受損患者的OSA[44]。在一篇納入6項對照試驗與2項回顧性研究的Meta分析中,NBZDs(右佐匹克隆、唑吡坦、扎來普隆)可顯著增加OSA患者CFAP依從性(每晚使用時間延長,使用天數(shù)增加)。此外,在3種NBZDs中,右佐匹克隆對CFAP依從性的影響最為顯著[45]。

3.3 共病性失眠 失眠雖然可作為原發(fā)疾病獨立存在,但常常與其他軀體或精神疾病同時發(fā)生。抑郁與焦慮是與失眠同時發(fā)生的常見精神疾病,而常見軀體疾病如慢性疼痛及心血管、呼吸、消化、泌尿、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等與失眠關(guān)系密切。源于共存疾病的繼發(fā)性失眠更應(yīng)對因治療,然而,對于某些精神疾病,失眠可能會先于其發(fā)生,失眠與大部分共病間的因果關(guān)系也尚不明確[46]。

3.3.1 重度抑郁癥 納入18例伴有失眠(BZDs無效)的重度抑郁癥患者的隨機、開放標(biāo)簽試驗表明,右佐匹克隆(2 mg或3 mg)治療4周,可顯著改善睡眠情況(失眠嚴(yán)重程度指數(shù)量表日本版評分減少)、減輕抑郁癥狀并提高記憶認(rèn)知能力(貝克抑郁量表與廣泛性焦慮障礙量表評分減少,DST與DSST得分增加等)[47]。在納入6項隨機對照試驗共計2 089例重度抑郁癥患者的Meta分析中,平均試驗時間10.5周(4、4、8、8、8、31周),與單純抗抑郁藥(112例)或安慰劑聯(lián)合抗抑郁藥(930例)相比,右佐匹克隆聯(lián)合抗抑郁藥(642例)可顯著改善抑郁(緩解率增加,漢密爾頓抑郁量表評分減少),雖然響應(yīng)率顯著增加但存在異質(zhì)性。此外,患者服用右佐匹克隆耐受良好,除頭暈外,嗜睡、頭痛、口干、惡心、消化不良、腹瀉和感染等不良反應(yīng)無顯著差異[48]。

3.3.2 阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD) 針對96例老年AD伴失眠患者的隨機對照試驗表明,治療4周,與阿普唑侖(0.4 mg)相比,右佐匹克隆(3 mg)可顯著縮短LPS、延長TST、增加睡眠效率并提高日間功能等,提示睡眠質(zhì)量得到顯著改善。同時,右佐匹克隆可顯著延長快動眼睡眠潛伏期、縮短睡眠周期、延長非快動眼及快動眼睡眠時間等,提示睡眠結(jié)構(gòu)得到顯著改善。對于精神癥狀,右佐匹克隆可顯著減輕幻覺、恐懼性焦慮及精神障礙等。此外,右佐匹克隆可顯著提高方向感、注意力、記憶力、計算力及語言能力等,提示認(rèn)知功能得到顯著改善。最后,右佐匹克隆組基礎(chǔ)性日常生活活動能力(如廁、吃飯、穿衣等)與工具性日常生活活動能力(洗衣、做飯、打電話等)均得到顯著改善[49]。

3.3.3 帕金森病(Parkinson′s disease,PD) 在30例PD伴失眠患者中進行的一項為期6周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明,盡管右佐匹克隆(<65歲3 mg,≥65歲2 mg)未能顯著延長TST,但可顯著減少NAW、增加臨床療效總評量表得分與李克特量表得分,提示睡眠質(zhì)量得到顯著改善。而大部分PD伴失眠患者表現(xiàn)出難以維持睡眠而非入睡困難,因此,右佐匹克隆比短效的NBZDs如唑吡坦與扎來普隆更具優(yōu)勢[50]。

3.3.4 精神分裂癥 一項隨機、雙盲、安慰劑對照交叉試驗納入26例精神分裂癥患者與29例健康受試者,其中右佐匹克隆(3 mg)可顯著改善睡眠質(zhì)量(TST延長,NAW減少等)。雖然右佐匹克隆可增加紡錘波密度,但減少了皮層慢波振蕩及其與紡錘波的同步,未能改善睡眠依賴性的程序性記憶鞏固,提示單純增強紡錘波不足以改善記憶鞏固[51]。在另一項針對36例精神分裂癥伴失眠患者的隨機雙盲安慰劑對照試驗中,右佐匹克隆(第1周2 mg以評價嗜睡情況,第2～8周3 mg)組失眠嚴(yán)重程度指數(shù)顯著減少,盡管其他睡眠參數(shù)有所改善但無顯著差異。同時,認(rèn)知功能評分及生活質(zhì)量與滿意程度評估問卷評分無明顯變化,但右佐匹克隆可顯著改善工作記憶。第9～10周的單盲、安慰劑試驗顯示,停藥后睡眠仍有改善,但難以維持工作記憶改善[52]。然而,Meta分析表明,與安慰劑組相比,NBZDs在精神分裂癥癥狀、TST、WASO及藥物安全性方面無顯著差異。盡管該Meta分析未能顯示NBZDs對治療精神分裂癥有顯著益處,但短期使用右佐匹克隆是一種治療精神分裂癥患者持續(xù)失眠的可取方法[53]。

3.3.5 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(Posttraumatic stress disorder,PTSD) 在24例PTSD患者中進行的一項前瞻性、隨機、雙盲安慰劑對照交叉試驗表明,服用右佐匹克隆(3 mg)3周,可顯著改善PTSD癥狀與睡眠質(zhì)量,其本身可能具有不依賴于催眠的改善PTSD的作用[54]。

3.3.6 圍絕經(jīng)期與絕經(jīng)期后 隨機、雙盲、安慰劑對照交叉試驗顯示,治療11周,46例伴失眠、抑郁和/或焦慮癥狀的圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性患者,服用右佐匹克隆(3 mg)后,睡眠質(zhì)量顯著提高(失眠嚴(yán)重程度指數(shù)減少,LPS縮短,TST延長,WASO縮短等),絕經(jīng)相關(guān)癥狀顯著減輕(蒙哥馬利抑郁量表評分減少,貝克焦慮量表評分減少,圍絕經(jīng)期生存質(zhì)量量表評分增加,夜間潮熱減少等),但日間潮熱未得到顯著改善[55]。另一項對410例圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后早期女性失眠患者(40～60歲)進行的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明,服用右佐匹克隆(3 mg)4周,可顯著提高睡眠質(zhì)量(LPS縮短,TST延長等),總NAW與因潮熱NAW顯著減少,情緒、生活質(zhì)量與圍絕經(jīng)期癥狀得到顯著改善(蒙哥馬利抑郁量表與格林圍絕經(jīng)期量表評分減少,圍絕經(jīng)期生存質(zhì)量量表評分增加等)[56]。然而,納入43項隨機對照試驗(共32 271例絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性睡眠障礙患者)的Meta分析表明,雌激素-孕激素療法可顯著改善血管舒縮綜合征相關(guān)的絕經(jīng)期睡眠障礙而催眠藥無明顯作用,并且右佐匹克隆或右佐匹克隆聯(lián)合激素治療可能會導(dǎo)致更高的不良反應(yīng)相關(guān)停藥率,提示絕經(jīng)可能是絕經(jīng)期共病性失眠的源頭之一,并且更需關(guān)注對癥治療[57]。

3.3.7 慢性下背痛 隨機、雙盲、安慰劑對照試驗(n=52)顯示,右佐匹克隆(3 mg)聯(lián)合萘普生(500 mg,bid)組與安慰劑聯(lián)合萘普生(500 mg,bid)組相比,慢性下背痛伴失眠患者睡眠質(zhì)量提高(TST延長,LPS縮短,NAW減少等),疼痛減輕(疼痛視覺模擬評分減少),抑郁改善(漢密爾頓抑郁量表評分減少)[58]。

3.3.8 注意力缺陷多動障礙 隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明,486例伴失眠多動癥患兒服用右佐匹克隆(6～11歲1 mg或2 mg,11～17歲2 mg或3 mg)12周,LPS未顯著縮短。盡管臨床療效總評量表得分有顯著差異,但根據(jù)分層分析統(tǒng)計方法,由于主要終點無統(tǒng)計學(xué)意義,次要終點被認(rèn)為不顯著。此外,后續(xù)為期1年的開放標(biāo)簽試驗顯示,右佐匹克隆在多動癥兒童患者中耐受性良好[59]。

4 安全性

右佐匹克隆最常見的不良反應(yīng)為令人不悅的苦味,并且該不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量相關(guān)。其他不良反應(yīng)包括頭痛、頭暈、嗜睡、口干、感染、背痛、皮疹、皮膚瘙癢、消化不良、惡心、嘔吐和腹瀉等。尚無證據(jù)表明右佐匹克隆對生命體征、實驗室指標(biāo)等產(chǎn)生藥物相關(guān)的不利影響[36,39]?；颊邔τ易羝タ寺∑毡槟褪芰己?少數(shù)患者會由于不良反應(yīng)而停藥,其中大部分由于嗜睡與苦味等停藥,極少數(shù)由于胃腸功能紊亂與胸痛等嚴(yán)重不良反應(yīng)停藥[37,39]。FDA的一項Meta分析數(shù)據(jù)顯示,右佐匹克隆可能會降低免疫功能,從而增加感染風(fēng)險[60]。

盡管在臨床試驗中未觀察到濫用右佐匹克隆的現(xiàn)象,且沒有證據(jù)表明其在無藥物濫用史的個體中存在潛在成癮性,但因這些人群具有濫用或依賴鎮(zhèn)靜催眠藥的風(fēng)險,制造商警告應(yīng)密切觀察右佐匹克隆在酗酒、藥物濫用史或精神疾病的個體中是否存在濫用或依賴現(xiàn)象[25,61]。長達1年的右佐匹克隆臨床試驗未顯示依賴性的證據(jù)[37,62]。應(yīng)用概念框架和算法分析鎮(zhèn)靜催眠藥相對濫用傾向的研究結(jié)果表明,在19種常見催眠藥中,右佐匹克隆具有中等程度的濫用可能性,評分低于戊巴比妥、地西泮、勞拉西泮等,與扎來普隆相當(dāng),高于佐匹克隆與唑吡坦等,但在評分中的實際濫用情況一項中,右佐匹克隆缺乏數(shù)據(jù),而佐匹克隆與唑吡坦已存在輕度的濫用,這種現(xiàn)象與當(dāng)時藥物的使用范圍和時間可能有關(guān)[63]。對于其外消旋體佐匹克隆,一項基于歐洲藥品管理局有關(guān)“Z藥”可疑藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫的分析報告指出,與唑吡坦相比,佐匹克隆濫用率更低,但依賴性的風(fēng)險相似;與扎來普隆相比,其濫用率更低,但依賴性的風(fēng)險更高[64]。在一項針對具有BZDs濫用史患者的研究中,6 mg與12 mg的右佐匹克隆可產(chǎn)生與20 mg地西泮相似的欣快感[65]。

記憶障礙是BZDs常見的典型不良反應(yīng)。對慢性失眠患者進行為期6個月的右佐匹克隆(3 mg)雙盲、安慰劑對照試驗,結(jié)果表明,右佐匹克隆組(593例)有8例(1.3%)患者發(fā)生了記憶障礙,未發(fā)生嚴(yán)重記憶障礙,5例為中度,其中4例報告于治療第1周且未復(fù)發(fā);安慰劑組(195例)無記憶障礙報告[37]。針對非老年原發(fā)性失眠患者的臨床試驗(n=308)表明,治療 6周,2 mg右佐匹克隆組(104例)、3 mg右佐匹克隆組(105例)的記憶障礙發(fā)生率均為1%,安慰劑組(99例)為0%[36]。對于老年患者,2 mg右佐匹克隆組(136例)與安慰劑組(128例)記憶障礙的報告率分別為1.5%與0%[66]?；贒SST評分與患者對日間功能的報告顯示,右佐匹克隆不僅未降低DSST評分,還顯著改善了日間功能[36]。在436例睡眠正常受試者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明,右佐匹克隆組(1～3.5 mg)DSST評分未降低[34]。在青中年健康志愿者與原發(fā)性失眠患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑交叉試驗表明,晚間服用3 mg右佐匹克隆不會損害次日駕駛技能(制動反應(yīng)時間)與認(rèn)知記憶功能(閃光融合臨界頻率、選擇反應(yīng)時間與斯滕伯格短時記憶提取實驗等)[67]。結(jié)果表明,右佐匹克隆不但不影響認(rèn)知記憶功能,還可改善失眠患者日間功能,并且無后遺效應(yīng)。

臨床試驗中未觀察到右佐匹克隆的嚴(yán)重戒斷癥狀。有報道,6周臨床試驗后期,停用右佐匹克隆并更換服用安慰劑2晚,可產(chǎn)生不復(fù)雜的鎮(zhèn)靜催眠藥戒斷癥狀(發(fā)生率<2%),如焦慮、做夢異常、感覺過敏及惡心、反胃等[36]。在該試驗中,3 mg右佐匹克隆組在停藥2 d內(nèi)未發(fā)生反跳性失眠,且仍可顯著縮短第2晚LPS并增加睡眠效率;2 mg右佐匹克隆組第2晚的LPS未發(fā)生明顯變化,第1晚睡眠效率顯著減少并且WASO顯著延長,而這些在第2晚時恢復(fù),提示3 mg右佐匹克隆組患者未發(fā)生反跳性失眠[36]。

多項針對長期使用右佐匹克隆的臨床研究均表明,該藥在長期使用中對各項睡眠參數(shù)的作用未發(fā)生改變,藥物未產(chǎn)生耐受性[36-38]。

右佐匹克隆為妊娠C類藥物,目前其在妊娠婦女中的應(yīng)用尚未進行充分研究,僅當(dāng)潛在收益超過潛在風(fēng)險時使用。尚不明確右佐匹克隆是否可經(jīng)乳汁排泄,而在乳汁中可檢測到相當(dāng)量的外消旋體佐匹克隆,因此,哺乳期婦女應(yīng)謹(jǐn)慎使用。且目前尚未確定右佐匹克隆在18歲以下人群中的安全性及有效性[61]。

與BZDs相比,環(huán)吡咯酮類藥物在發(fā)揮催眠效果的同時不產(chǎn)生明顯的抗焦慮和肌松作用[13]。一項在健康受試者中開展的小規(guī)模隨機對照試驗表明,高達7 mg劑量的右佐匹克隆未顯示出呼吸抑制作用[68]。早期針對其外消旋體的臨床試驗表明,長期服用佐匹克隆未損害嚴(yán)重慢性阻塞性呼吸功能不全患者的呼吸功能[69]。在上市后監(jiān)測中,罕見其外消旋體佐匹克隆過量致死的案例[61]。

5 結(jié)語

右佐匹克隆兼具改善入睡及睡眠維持障礙的作用,其優(yōu)越性不僅體現(xiàn)在作用機制上,還依賴于口服吸收快、生物利用度較高和半衰期適中等藥動學(xué)特征。大量臨床試驗研究和Meta分析顯示,右佐匹克隆可顯著改善多項睡眠參數(shù),提高患者睡眠及生活質(zhì)量,其不僅對成人(非老年及老年患者)原發(fā)性失眠具有顯著療效,還對多種共病性失眠表現(xiàn)出較好的治療作用。同時,右佐匹克隆不良反應(yīng)發(fā)生率低,患者普遍耐受良好,在長期應(yīng)用中未見藥物耐受性、依賴性與反跳性失眠等發(fā)生。盡管還需更多的臨床試驗進一步評價右佐匹克隆對原發(fā)性失眠、共病性失眠的療效和安全性,及與其他催眠藥的對比研究,但現(xiàn)有證據(jù)提示在推薦劑量下應(yīng)用右佐匹克隆是治療失眠安全有效的方式。