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    帶量采購前后左乙拉西坦片的應用及血藥濃度分析

    2023-08-05 03:34:20余靜潔柳思宇張向輝夏夢凡張抗懷
    實用藥物與臨床 2023年7期
    關(guān)鍵詞:原研左乙拉西

    余靜潔,史 蕾,柳思宇,劉 婷,沈 倩,張向輝,夏夢凡,張抗懷

    0 引言

    為深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革,完善藥品價格形成機制,2018年11月14日,在開展仿制藥一致性評價基礎上,中央全面深化改革委員會第五次會議審議通過《國家組織藥品集中采購試點方案》,明確了國家組織、聯(lián)盟采購、平臺操作的總體思路,以北京、上海、西安等11個城市為試點開展帶量采購工作。雖然中選品種均通過一致性評價,但二者能否互相替代、慢病患者能否安全轉(zhuǎn)換等問題仍存疑[1-2]。臨床藥師作為藥學與臨床的橋梁,能夠利用藥學相關(guān)技術(shù)開展多維度研究,利用真實世界研究多角度驗證中選與原研品種的臨床一致性,幫助醫(yī)生及患者合理轉(zhuǎn)換藥物。

    原研藥左乙拉西坦片(開浦蘭)于1999年首次被FDA批準在美國上市,于2007年進入中國市場,自專利到期以來已有多個仿制藥品種上市。抗癲癇藥物屬于低治療指數(shù)/嚴格劑量藥物(NTI/CD Drugs),因血藥濃度出現(xiàn)微小變化即可導致藥代動力學出現(xiàn)顯著變化,因此在臨床使用過程中需進行治療藥物濃度監(jiān)測(Therapeutic drug monitoring,TDM)。部分研究表明,相當比例的患者在更換為仿制藥后,癲癇發(fā)作控制不佳或不良反應增加,迫使其重新使用原研制劑[3-4],而血藥濃度是癲癇控制效果及不良反應發(fā)生的重要影響因素之一[5]。一致性評價工作開展以來已取得明顯進展,但目前主要集中在經(jīng)濟性、臨床療效、安全性等方面,且對于左乙拉西坦的相關(guān)研究較少,尚無原研與中選品種血藥濃度對比的報道[6-7]。本研究對帶量采購政策實施前后左乙拉西坦用藥情況進行統(tǒng)計分析,采用傾向性評分匹配(Propensity score matching,PSM)矯正患者基線,探索在真實診療環(huán)境下原研與中選品種血藥濃度的一致性,為慢病藥物合理轉(zhuǎn)換、進一步推進帶量采購政策提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 通過西安交通大學第二附屬醫(yī)院HIS系統(tǒng)調(diào)取左乙拉西坦片進入帶量采購目錄前2年(即2017年3月25日-2019年3月24日)和進入目錄后3年(即2019年3月25日-2022年3月24日)門急診和住院部中選品種及原研藥品使用相關(guān)數(shù)據(jù),包括藥品名稱、規(guī)格、數(shù)量、金額等。本次調(diào)查中原研藥品為左乙拉西坦片(UCB Pharma S.A.,國藥準字HJ20160253,開浦蘭,0.25 g×30片),帶量采購中選品種為左乙拉西坦片(浙江京新藥業(yè)股份有限公司,國藥準字H20143177,吉易克,0.25 g×30片)。

    收集2019年4月-2021年1月西安交通大學第二附屬醫(yī)院小兒內(nèi)科施行集采政策后使用中選及原研左乙拉西坦片患兒的性別、年齡、體重、日劑量、血藥濃度、聯(lián)合用藥等基本信息。納入標準:①診斷為癲癇;②4~17歲;③體重<50 kg;④服用左乙拉西坦達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度;⑤1個月內(nèi)未更換過藥物廠家者。排除標準:①診斷為癲癇綜合征的患者;②血藥濃度超過監(jiān)測下限;③非谷濃度;④聯(lián)合使用2種以上抗癲癇藥物;⑤聯(lián)合使用卡馬西平及苯巴比妥者。晨起給藥前采集血樣2~3 ml作為血藥濃度監(jiān)測樣本,共收集中選品種血樣191份,原研組血樣226份。

    1.2 方法 用藥頻度(DDDs)=藥品消耗量/限定日劑量(DDD),左乙拉西坦的DDD為1.5 g[7]。DDDs反映了藥品的使用頻率,DDDs越高,使用頻率越高,選擇的傾向性越大。將藥品價格轉(zhuǎn)換為日均費用(Daily drug cost,DDC),DDC=藥品的用藥金額/DDDs,DDC反映了藥品的平均日費用情況,DDC越高說明患者經(jīng)濟負擔越重。

    采用高效液相色譜方法,以甲硝唑為內(nèi)標,對全血中左乙拉西坦?jié)舛冗M行分析。通過方法學考察確立檢測條件,得到血藥濃度(C,μg/ml),根據(jù)體重計算每千克體重日劑量(D,mg/kg),對比兩組血藥濃度/劑量比[C/D,(μg/ml)/(mg/kg)]是否存在顯著差異。

    為減少回顧性研究的偏差和混雜變量的影響,對原研組和中選組數(shù)據(jù)進行處理,通過入組篩選剔除合并癥及聯(lián)合用藥對左乙拉西坦?jié)舛鹊挠绊?采用PSM法對使用原研與中選品種的患兒進行組間基線校正。PSM納入的協(xié)變量包括年齡、體重、左乙拉西坦給藥劑量(mg/kg)。按1∶1最鄰近匹配和匹配容差0.02進行匹配。

    2 結(jié)果

    2.1 左乙拉西坦消耗量和DDDs 2019年3月實施帶量采購政策前,國產(chǎn)左乙拉西坦片消耗量占總消耗量的17.88%,政策實施后占比為69.04%,與2017年未施行政策相比,2022年中選左乙拉西坦消耗量提高630.49%,DDDs增加6倍余,見表1。

    表1 中選及原研左乙拉西坦消耗量和DDDs

    2.2 左乙拉西坦用藥金額和DDC 2019年3月實施帶量采購政策前,國產(chǎn)左乙拉西坦片用藥金額占總金額的10.88%,政策實施后占比逐年提升,最高為57.59%,與2017年未施行政策相比,2022年左乙拉西坦用藥金額下降24.58%,DDC降至11.47元,降幅35.42%,見表2。

    表2 中選及原研左乙拉西坦用藥金額和DDC

    2.3 中選及原研左乙拉西坦片濃度劑量(C/D)比 本研究共納入中選左乙拉西坦片血藥濃度191人次,原研濃度226人次。采用PSM前患兒年齡及體重差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),導致兩組患兒左乙拉西坦平均日劑量有明顯區(qū)別,中選品種平均日劑量為(850.03±333.70)mg/d,進口品種平均日劑量為(707.67±267.27)mg/d。按照1∶1的比例成功匹配123例患者,匹配后兩組患者年齡、體重、平均日劑量比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性,匹配后的每日公斤體重劑量及兩組濃度劑量比差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。

    3 討論

    藥物至今仍是癲癇的首選治療方式。最新數(shù)據(jù)顯示,全球約有7 000萬癲癇患者,我國已超過千萬人,且每年新增癲癇患者達65~70萬,癲癇在世界疾病負擔排名中位居第四[8-9]。Begley等[10]對全球約5 251萬癲癇患者人均費用回顧分析顯示,約80%的癲癇患者生活在低收入和中等收入國家,各國抗癲癇平均年花費從低收入國家的204美元到高收入國家的11 432美元不等。王冰玉等[11]對我國不同地區(qū)門診癲癇患者的經(jīng)濟負擔現(xiàn)狀進行分析,收入最低的家庭中,癲癇患者年度門診診療費用已占其人均年收入的71.7%。多項研究顯示,我國帶量采購政策的實施切實降低了部分患者的經(jīng)濟負擔,中選品種在治療過程中存在巨大的經(jīng)濟優(yōu)勢,在降低醫(yī)療成本的同時優(yōu)化了醫(yī)保費用結(jié)構(gòu)[12-14]。本研究通過對比實施帶量采購政策前后左乙拉西坦片數(shù)量、金額等數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦片作為國家首批及第一個抗癲癇帶量采購藥品,在政策實施后,患者及醫(yī)務人員接受度及執(zhí)行率逐年升高,截至2022年3月,中選品種使用量提升至近70%,原研品種使用量逐漸下降。左乙拉西坦日均治療費用由2017年的17.76元降至11.47元,截至2022年3月政策實施3年后,其治療費用降幅達35.42%,與楊黎等[7]政策實施近1年后DDC降幅23.22%相比,經(jīng)濟優(yōu)勢更加明顯。中選左乙拉西坦片的推廣使得部分癲癇患者經(jīng)濟負擔明顯下降,同時減少了醫(yī)保相關(guān)支付壓力。

    抗癲癇藥物的仿制藥替換一直備受爭議,近年來國內(nèi)外多項研究及報道均顯示,抗癲癇仿制藥替換可增加癲癇復發(fā)和發(fā)作的頻率,甚至有可能是癲癇復發(fā)的獨立危險因素[15-16],且我國目前尚無左乙拉西坦原研與仿制品種濃度對比的報道,考慮兒童患者劑量需根據(jù)體重進行計算,因此本研究針對中選與原研左乙拉西坦片濃度劑量比進行比較。采取PSM減少兩組患者年齡、體重、給藥劑量差異的影響,結(jié)果證實,在左乙拉西坦說明書推薦適應人群及用法用量下,無論癲癇患兒年齡與體重是否有統(tǒng)計學差異,濃度劑量比差異均無統(tǒng)計學意義,與Reimers等[5]和Contin等[17]研究結(jié)論一致。同時,本研究結(jié)果也與此前本院小兒內(nèi)科一項前瞻性自身對照研究結(jié)果一致,50例癲癇患兒由左乙拉西坦原研轉(zhuǎn)換為中選品種,其臨床有效率、公斤體重劑量及濃度劑量比差異均無統(tǒng)計學意義,提示中選品種臨床療效并不劣于原研藥。

    本研究基于真實世界臨床數(shù)據(jù)回顧性研究左乙拉西坦原研與中選品種濃度劑量比差異,同時采取PSM盡量減少組間基礎數(shù)據(jù)偏差,具有一定可信度。但也存在一些局限:研究樣本量較小,為單中心研究,數(shù)據(jù)代表性有限;僅就濃度劑量數(shù)據(jù)層面進行對比,未對患者進行有效性及安全性評價,無法從結(jié)論推斷二者具有臨床等效性,還需進一步擴大樣本深入研究。

    基于本研究結(jié)果,對于兒童癲癇患者采用中選左乙拉西坦片替換原研品種,濃度劑量比無明顯差異,而在經(jīng)濟性方面存在明顯優(yōu)勢,初步證實了中選品種替換方案值得推廣,但仍需要更大規(guī)模的隨機、雙盲、對照、前瞻性研究,結(jié)合臨床療效、安全性及血藥濃度來進一步證實。

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