腦脊液降鈣素原對顱內(nèi)感染診斷價值的meta分析*

劉 濤,王 鑫,裴文文

(山西省運(yùn)城市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科 044000)

顱內(nèi)感染是由細(xì)菌、病毒、真菌或寄生蟲引起的炎癥性疾病,可造成不同程度的腦組織損傷,引起癲癇發(fā)作、顱內(nèi)高壓、意識障礙等。顱內(nèi)感染病情進(jìn)展迅速,治療困難,預(yù)后較差。因此,顱內(nèi)感染的早期診斷對緩解病情、降低并發(fā)癥的發(fā)生率有重要意義。降鈣素原(PCT)是一種炎癥介質(zhì),在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病鑒別診斷中具有較高的靈敏度(SEN)和特異度(SPE)[1],但腦脊液降鈣素原(CSF-PCT)對于顱內(nèi)感染的診斷價值還存在爭議。本研究對以往發(fā)表的CSF-PCT對顱內(nèi)感染診斷價值的文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

中文數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方期刊數(shù)據(jù)庫、中國臨床試驗(yàn)注冊中心,英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase、Web of Science(WOS)、Cochrane Library、ClinicalTrails。檢索時間為建庫至2021年7月。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究目的為評價CSF-PCT對顱內(nèi)感染診斷的價值;(2)有明確的顱內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)研究類型為隊(duì)列研究(包括前瞻性研究或回顧性研究)和病例對照研究;(4)能提取用于匯總分析數(shù)據(jù);(5)有顱內(nèi)感染病原菌統(tǒng)計(jì)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非診斷試驗(yàn);(2)研究對象為腦卒中、腦梗死等;(3)樣本中含有顱內(nèi)感染以外部位感染;(4)個案、文摘、綜述類文獻(xiàn)及動物實(shí)驗(yàn);(5)統(tǒng)計(jì)方法不嚴(yán)謹(jǐn)(如樣本量過小、統(tǒng)計(jì)無P值結(jié)果、研究設(shè)計(jì)過于簡單等)。語言限定為中英文。

1.3 檢索策略

中文檢索策略:(中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 or 中樞神經(jīng)感染 or 顱內(nèi)感染 or CNSI or 顱骨感染 or 硬膜外感染 or 硬膜下感染 or 腦內(nèi)感染 or 腦膜炎 or 腦炎) and (腦脊液降鈣素原 or 脊液PCT or CSF PCT or CSF降鈣素原) and (診斷試驗(yàn),常規(guī) or 診斷實(shí)驗(yàn) or 診斷試驗(yàn) or 診斷性試驗(yàn) or 診斷性實(shí)驗(yàn) or 診斷性研究 or 診斷研究 or 診斷 or 診斷方法 or 診斷價值 or 診斷技術(shù))。英文檢索策略:(Central nervous system infection or Infections,Central Nervous System or CNS Infections or CNS Infection or Infection,CNS or Infections,CNS or Central Nervous System Infection or Intracranial infection or epidural infection or subdural infection or intracerebral infection or Meningitis or Encephalitis or Brain abscess) AND (Cerebrospinal Fluid or CSF or Cerebrospinal Fluids or Fluid,Cerebrospinal or Fluids,Cerebrospinal or Cerebro Spinal Fluid or Cerebro Spinal Fluids or Fluid,Cerebro Spinal or Fluids,Cerebro Spinal or Spinal Fluid,Cerebro or Spinal Fluids,Cerebro) AND (Procalcitonin or PCT or Calcitonin Precursor Polyprotein or Calcitonin-1 or Calcitonin 1 or Calcitonin Related Polypeptide Alpha or Pro-Calcitonin) AND (sensitiv*or sensitivity and specificity or Predictive AND value*or predictive value of tests or accuracy*)。

1.4 文獻(xiàn)資料篩選

由1名研究人員對檢索的文獻(xiàn)篩選剔除重復(fù)文獻(xiàn),排除meta分析、系統(tǒng)評價及綜述類文獻(xiàn)。然后由2名研究人員對剩余文獻(xiàn)根據(jù)標(biāo)題及摘要,初步篩選研究內(nèi)容不吻合的文獻(xiàn),最后獲取全文,精讀后最終確定納入研究的文獻(xiàn)。如有分歧則和第3名研究人員共同討論,達(dá)成一致意見。

1.5 文獻(xiàn)資料的提取

一般信息包括作者、發(fā)表年限、研究類型、CSF-PCT閾值及檢測方法等信息;診斷參數(shù)信息包括真陽性值(TP)、假陽性值(FP)、真陰性值(TN)、假陰性值(FN),并計(jì)算SEN、SPE、陽性似然比(PLR)、陰性似然比(NLR)和診斷比值比(DOR)等。納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)單位不一致時換算成一致單位(如μg統(tǒng)一換算成ng,L統(tǒng)一換算成mL)。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件提供的QUADAS-2風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)以雙盲形式對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。QUADAS-2風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)由4部分組成:(1)病例的選擇;(2)待評價試驗(yàn);(3)金標(biāo)準(zhǔn);(4)病例流程和進(jìn)展情況。根據(jù)相關(guān)的標(biāo)志性問題回答是、否或不確定,可對應(yīng)將偏倚風(fēng)險等級判定為低、高或不確定。臨床適用性評價僅對病例選擇、待評價試驗(yàn)、金標(biāo)準(zhǔn)這3個部分進(jìn)行評價,其判定方法與偏倚風(fēng)險相同。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Meta-Disc1.4軟件對納入文獻(xiàn)所提取的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。meta分析獲取診斷準(zhǔn)確性指標(biāo)的匯總值及其95%CI,對于文獻(xiàn)中報(bào)道不同臨界值時,選擇約登指數(shù)(即靈敏度+特異度-1)最大時最佳臨界值的四格表數(shù)據(jù)。若I2≤50%、P≥0.1,說明研究間存在的異質(zhì)性可以接受,進(jìn)行固定效應(yīng)模型分析;若I2>50%、P<0.1,說明研究間的異質(zhì)性較大,進(jìn)行隨機(jī)效應(yīng)模型分析,并進(jìn)一步分析異質(zhì)性的來源。在診斷試驗(yàn)中,引起異質(zhì)性的原因主要有閾值效應(yīng)和非閾值效應(yīng)。當(dāng)存在閾值效應(yīng)時,SEN和SPE呈負(fù)相關(guān),其結(jié)果在集成受試者工作特征曲線(SROC曲線)平面圖上呈典型“肩臂狀”分布。非閾值效應(yīng)采用DOR的Cochran-Q檢驗(yàn)來檢測。繪制SROC曲線,并計(jì)算曲線下面積(AUC)及診斷試驗(yàn)的綜合準(zhǔn)確率Q*值,其反映了SROC曲線與左上角接近的程度,數(shù)值越大表示診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確度越高。應(yīng)用Stata14.0軟件進(jìn)行敏感性分析,若結(jié)果變化穩(wěn)定,說明納入文獻(xiàn)的穩(wěn)定性較好,反之納入文獻(xiàn)的穩(wěn)定性較差。繪制Deeks漏斗圖,評價納入的文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)

共納入15篇文獻(xiàn)[2-16],其中病例對照研究5篇,回顧性隊(duì)列研究4篇,前瞻性隊(duì)列研究6篇,共計(jì)1 224例患者,篩選流程圖見圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征及評價指標(biāo)見表1、2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入文獻(xiàn)的診斷參數(shù)

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

15篇文獻(xiàn)中研究對象均為顱內(nèi)感染患者,在入院期間均進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)診斷并檢測CSF-PCT,除文獻(xiàn)[2,12]外,其余文獻(xiàn)均詳細(xì)描述了CSF-PCT的檢測方法。但納入文獻(xiàn)仍存在一定風(fēng)險,研究者對是否遵循盲法并未明確描述。文獻(xiàn)質(zhì)量評價見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量風(fēng)險評估結(jié)果

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1異質(zhì)性檢驗(yàn)

本次研究的15篇文獻(xiàn),經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn),I2= 62.10%P=0.001,文獻(xiàn)之間存在中度異質(zhì)性,選擇隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行meta分析。

2.3.2合并效應(yīng)量

隨機(jī)效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示,總SEN為0.77(95%CI:0.73～0.80)、SPE為0.87(95%CI:0.84～0.89)、PLR為5.37(95%CI:4.09～7.05)、NLR為0.24(95%CI:0.16～0.34)、DOR為27.65(95%CI:15.41～49.61)、AUC為0.919 6和Q*指數(shù)為0.852 9,見圖3～8。

圖3 CSF-PCT診斷顱內(nèi)感染SEN的森林圖

圖4 CSF-PCT診斷顱內(nèi)感染SPE的森林圖

圖5 CSF-PCT診斷顱內(nèi)感染PLR的森林圖

圖6 CSF-PCT診斷顱內(nèi)感染NLR的森林圖

圖7 CSF-PCT診斷顱內(nèi)感染DOR的森林圖

圖8 CSF-PCT診斷顱內(nèi)感染SROC曲線圖

2.3.3敏感性分析

敏感性分析顯示,沒有對異質(zhì)性影響較大的研究,見圖9。

圖9 納入文獻(xiàn)的敏感性分析結(jié)果

2.3.4異質(zhì)性原因

觀察SROC曲線平面圖,未發(fā)現(xiàn) ROC曲線呈典型“肩臂狀”分布,不存在閾值效應(yīng),見圖8。進(jìn)一步計(jì)算Spearman相關(guān)系數(shù)為-0.146(P=0.603),不存在閾值效應(yīng)。排除閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性后,為進(jìn)一步尋找異質(zhì)性來源,本研究對納入文獻(xiàn)的患者病例數(shù)(<50、≥50)、閾值設(shè)定(<0.1、0.1～0.45、>0.45)進(jìn)行了meta回歸分析。研究間異質(zhì)性與閾值設(shè)定有關(guān)(DOR=1.80,95%CI:1.09～2.98,P=0.026),閾值設(shè)定合理的研究,其診斷準(zhǔn)確性是其他研究的1.8倍。

2.3.5亞組分析

對CSF-PCT的閾值設(shè)定進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示CSF-PCT的閾值設(shè)定為0.10～0.45 ng/mL時,研究間存在的異質(zhì)性最小,結(jié)果更可靠。PCT臨界值為0.10～0.45 ng/mL的8篇文獻(xiàn)的數(shù)據(jù),SEN、SPE、PLR、NLR、DOR的I2值分別為52.2%(P=0.040 9)、33.3%(P=0.162 1)、30.2%(P=0.187 1)、48.8%(P=0.057 6)、42.8%(P=0.093 0),見表3。

表3 閾值設(shè)定亞組分析

2.3.6發(fā)表偏倚

Deek漏斗圖顯示P=0.34,說明漏斗圖基本對稱,不存在明顯偏倚,見圖10。

圖10 納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚分析圖

3 討 論

顱內(nèi)感染具有較高的病死率和后遺癥發(fā)生率。傳統(tǒng)指標(biāo)如腦脊液細(xì)胞學(xué)和生化檢查等特異度不高,而金標(biāo)準(zhǔn)——腦脊液培養(yǎng)特異度高,但培養(yǎng)時間長、檢出率低,且培養(yǎng)前臨床上抗生素的經(jīng)驗(yàn)用藥使假陰性率上升[17]。因此,尋找靈敏度和特異度更高的檢測目標(biāo),對診斷顱內(nèi)感染類型和指導(dǎo)臨床治療均有重要意義。

PCT是降鈣素的前肽,在健康人群體內(nèi)含量較低,當(dāng)病原體感染時可刺激機(jī)體大量產(chǎn)生,故可作為患者細(xì)菌性感染的重要診斷指標(biāo)之一。因?yàn)镻CT的高靈敏度和特異度,使其廣泛用作判斷患者早期感染的炎癥標(biāo)志物,還可以評估感染的嚴(yán)重程度及預(yù)后[6]。

本研究納入15篇已發(fā)表的CSF-PCT對顱內(nèi)感染診斷價值的文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析,綜合評定CSF-PCT在顱內(nèi)感染中的診斷價值。SROC AUC是衡量某一診斷方法準(zhǔn)確性的效應(yīng)指標(biāo),AUC越接近1,說明診斷效果越好。AUC在0.5～0.7時提示有較低的準(zhǔn)確性,在>0.7～0.9時有一定的準(zhǔn)確性,>0.9時有較高的準(zhǔn)確性。本研究結(jié)果顯示,CSF-PCT診斷顱內(nèi)感染的SEN、SPE、DOR、SROC AUC和Q*指數(shù)分別為0.77、0.87、27.65、0.919 6和0.852 9,提示CSF-PCT具有較高的診斷準(zhǔn)確性。

正常生理情況下,體內(nèi)的PCT水平<0.1 ng/mL,基本無法檢測到[18]。而且PCT屬于大分子物質(zhì),不易通過血腦屏障,因此CSF中亦無法檢測到[19]。目前國內(nèi)外針對顱內(nèi)感染患者CSF-PCT的研究不多,且研究結(jié)果也不盡相同,對于其在顱內(nèi)感染的診斷價值存在爭議。本研究亞組分析顯示,將CSF-PCT陽性臨界值設(shè)定為0.10～0.45 ng/mL時,I2值下降明顯,異質(zhì)性最低,SEN、SPE、DOR、SROC AUC和Q*指數(shù)分別為0.82、0.86、31.24、0.918 1、0.851 2,此時結(jié)果最可靠,故此為CSF-PCT最佳閾值。

本研究納入的文獻(xiàn)僅包括中英文資料,研究類型均為期刊文獻(xiàn),未納入其他類型研究(如圖書文獻(xiàn)、會議論文、畢業(yè)論文等),且這些研究可能對本研究的分析結(jié)果造成影響。PCT的升高同樣存在于外傷、手術(shù)、燒傷和腫瘤等非感染性疾病中,顱內(nèi)感染的診斷復(fù)雜且存在一定的主觀性。這些都會對本研究結(jié)果造成一定的偏倚。

綜上所述,本研究認(rèn)為CSF-PCT比傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有更高的敏感度和特異度,可作為顱內(nèi)診斷和鑒別診斷的一項(xiàng)重要參考指標(biāo)。但仍應(yīng)結(jié)合患者的病史、癥狀、其他檢查指標(biāo)綜合分析,以減少誤診率和漏診率。