藥師參與CRE血流感染藥物治療的實(shí)踐與體會(huì)

張寒娟 于麗 郭琳

（鄭州市第七人民醫(yī)院 1.藥學(xué)部；2.重癥醫(yī)學(xué)科 鄭州 450016）

近年來(lái)由于不合理的抗菌藥物使用等原因，耐碳青霉烯類藥物的腸桿菌科細(xì)菌（carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE）感染日益增多，并在全球范圍內(nèi)流行[1]。CRE 感染病死率高[2]，使臨床抗感染治療面臨極大的困難，嚴(yán)重威脅了患者的生命[3]。由于CRE為多重耐藥菌，目前臨床上可選用的藥物有限，其血流感染通常需要大劑量、聯(lián)合用藥，部分治療藥物有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，故治療方案的選擇和用藥過(guò)程監(jiān)護(hù)尤為重要。藥師參與多重耐藥菌感染治療的用藥過(guò)程，并利用掌握的藥學(xué)專業(yè)知識(shí)，幫助醫(yī)生優(yōu)化個(gè)體化給藥方案，減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，提高抗感染治療水平[4]。本研究在1 例CRE 血流感染治療過(guò)程中，藥師參與用藥方案的選擇、劑量的確定，治療藥物監(jiān)測(cè)、用藥不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)等，最終獲得較好的治療效果?，F(xiàn)分析如下。

1 病例介紹

患者，男性，65 歲，體質(zhì)量70 kg。因“胸部疼痛8 h”入院。有高血壓病史20 余年。增強(qiáng)CT 示：主動(dòng)脈夾層A 型。入院診斷：主動(dòng)脈夾層A 型。入院后急診行“升主動(dòng)脈置換、全主動(dòng)脈弓人工血管置換并予支架象鼻手術(shù)（Sun’s 手術(shù)）、主動(dòng)脈竇部成形術(shù)”，手術(shù)時(shí)間2018 年12 月26 日3：43 ～10：35。圍術(shù)期用藥：術(shù)前30 min 和術(shù)中3 h 分別給予靜脈滴注頭孢呋辛1.5 g。術(shù)后繼續(xù)給予頭孢呋辛1.5 g，ivgtt，q8h 預(yù)防感染。

術(shù)后第1 天（d1），患者體溫37.6 ℃。鎮(zhèn)靜狀態(tài)，氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）12.8×109/L，中性粒細(xì)胞比例（N%）89.3%，血紅蛋白（Hgb）105 g/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）140×109/L；腎功能：肌酐（Cr）161 μmol/L，肌酐清除率（Ccl）40 mL/min。

術(shù)后第2 天（d2），患者體溫37.5 ℃。神志清，脫呼吸機(jī)后拔除氣管插管。血常規(guī)：WBC 21.3×109/L，N%93.9%，Hgb 107 g/L，PLT 162×109/L；腎功能：Cr 224μmol/L。

術(shù)后第5 天（d5），患者突發(fā)寒戰(zhàn)高熱，體溫最高40.0 ℃，無(wú)咳嗽咳痰等癥狀。血常規(guī)：WBC 19.2×109/L，N% 89.3%；肝功能基本無(wú)異常；腎功能：Cr 337 μmol/L；降鈣素原（PCT）8.43 ng/mL。留取血培養(yǎng)，冰毯物理降溫。

術(shù)后第6 天（d6），患者神志清，冰毯物理降溫下體溫恢復(fù)正常。持續(xù)高流量吸氧，間斷無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸，雙肺聽診呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音。血常規(guī)：WBC 29.36×109/L，N% 79.2%，Hgb 142 g/L，PLT 112×109/L；PCT ＞100 ng/mL；中心靜脈導(dǎo)管血和外周血均檢出革蘭陰性桿菌，細(xì)菌鑒定和藥敏結(jié)果未回。遂停用頭孢呋辛，更換為美羅培南2.0 g，ivgtt，q8h。

術(shù)后第8 天（d8），患者體溫正常，尿量少。血常規(guī)：WBC 27.8×109/L，PLT 69×109/L，Hgb 125 g/L；腎功能：Cr 569 μmol/L；PCT>100 ng/mL。予連續(xù)腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）。繼續(xù)應(yīng)用美羅培南抗感染治療。

術(shù)后第10 天（d10），患者神志清，精神飲食一般，血壓125/65 mmHg，四肢末梢冷，雙下肢末梢花斑明顯。輔助檢查：血常規(guī)：WBC 29.9×109/L，N% 89.2%，Hgb 92 g/L，PLT 104×109/L，PCT 76.75 ng/mL；肝功能：白蛋白（ALB）28.8 g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）4 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）23 U/L；腎功能：Cr 153 μmol/L；血培養(yǎng)：肺炎克雷伯菌肺炎亞種（CRE）；藥敏結(jié)果：氨芐西林、阿米卡星、環(huán)丙沙星、頭孢唑林、頭孢西丁、亞胺培南、美羅培南（最低抑菌濃度MIC=8 μg/mL）、復(fù)方新諾明、哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉維酸、氨曲南、頭孢曲松、頭孢吡肟、慶大霉素、左氧氟沙星、妥布霉素均耐藥。暫停CRRT 治療。藥師建議拔出深靜脈置管，給予替加環(huán)素100 mg，ivgtt，q12h（負(fù)荷劑量200 mg），多黏菌素B 100 mg，ivgtt，q12h（負(fù)荷劑量150 mg），美羅培南原劑量使用，每瓶滴注時(shí)間3 h，停CRRT 后查美羅培南谷濃度。

術(shù)后第13 天（d13），患者體溫正常，血培養(yǎng)陰性，美羅培南谷濃度19.58 μg/mL?；颊叻磸?fù)無(wú)明顯誘因出現(xiàn)呼吸停止，繼而引起血壓下降及意識(shí)改變，予以氣管插管呼吸機(jī)輔助后，短時(shí)間內(nèi)血壓、氧合穩(wěn)定，意識(shí)恢復(fù)。藥師建議美羅培南用量調(diào)整為1 g，ivgtt，q6h，余用藥不變，繼續(xù)監(jiān)測(cè)美洛培南谷濃度，根據(jù)谷濃度調(diào)整用量（圖1）。

圖1 美羅培南谷濃度和用量調(diào)整

術(shù)后第22 天（d22），血常規(guī)：WBC 14.3×109/L，N% 80.2%；PCT 3.95 ng/mL。因多次試脫呼吸機(jī)患者均出現(xiàn)呼吸暫停，藥師建議停用多黏菌素B，美羅培南和替加環(huán)素繼續(xù)用藥。經(jīng)過(guò)治療，患者成功脫機(jī)，體溫正常，感染指標(biāo)逐漸下降，血培養(yǎng)未再出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。

術(shù)后第27 天（d27），血常規(guī)WBC 9.1×109/L，N%69.1%；PCT 0.1 ng/mL。停用所有抗菌藥物，轉(zhuǎn)回普通病房。

2 討論

2.1 CRE 治療方案的選擇

該患者術(shù)后發(fā)熱寒戰(zhàn)，最高體溫40 ℃，血常規(guī)WBC 29.9×109/L，N% 89.2%，PCT ＞100 ng/mL， 四肢末梢冷。中心和外周血培養(yǎng)均提示肺炎克雷伯菌亞群（CRE）生長(zhǎng)，可確診耐碳青酶烯類肺炎克雷伯菌（CR-KP）血流感染。根據(jù)美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）《血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染診斷和處理臨床指南》[5]，外周靜脈血和經(jīng)導(dǎo)管血培養(yǎng)均為同一陽(yáng)性結(jié)果，陽(yáng)性時(shí)間差（DTP）≥2 h，可考慮導(dǎo)管相關(guān)血流感染（CRBSI）[6]。藥師建議拔除中心靜脈置管，同時(shí)給予抗感染治療。

根據(jù)《廣泛耐藥革蘭陰性菌感染的實(shí)驗(yàn)診斷、抗菌治療及醫(yī)院感染控制：中國(guó)專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱《中國(guó)專家共識(shí)》）[7]，判斷該患者的血培養(yǎng)藥敏結(jié)果CRE 為廣泛耐藥革蘭陰性菌（XDR-GNB）。XDR-GNB 感染的抗菌治療原則為盡量按照藥敏結(jié)果選用對(duì)細(xì)菌敏感的藥物、聯(lián)合用藥、根據(jù)抗菌藥物PD/PK 優(yōu)化治療方案[7]。

該患者藥敏結(jié)果對(duì)所有試驗(yàn)藥物均耐藥，無(wú)法按照藥敏結(jié)果選擇用藥。在我國(guó)CR-KP 以產(chǎn)KPC-2 耐藥基因?yàn)橹鱗8]，新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑阿維巴坦可以對(duì)抗KPC-2[9]，但我院暫無(wú)此藥。根據(jù)《中國(guó)專家共識(shí)》[7]和相關(guān)文獻(xiàn)[1]，目前用于CRE 的聯(lián)合治療方案一般為二藥或三藥聯(lián)合，二藥聯(lián)合主要是以替加環(huán)素為基礎(chǔ)或多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥，三藥聯(lián)合推薦為替加環(huán)素+多黏菌素+碳青霉烯類抗菌藥。

替加環(huán)素是新型甘氨酰胺類廣譜抗菌藥物，不被β-內(nèi)酰胺酶水解[10]。但替加環(huán)素單藥治療CRE 所致嚴(yán)重感染的療效差，反而具有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。多黏菌素B 因其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制和高效抗菌活性等優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)逐漸應(yīng)用于耐藥革蘭陰性菌感染的治療[11-12]。多黏菌素對(duì)CRE 雖然具有良好的體外抗菌活性，但存在異質(zhì)性耐藥現(xiàn)象，影響體內(nèi)療效，且單藥治療在微生物學(xué)清除、臨床治愈率及不良反應(yīng)發(fā)生率方面均劣于聯(lián)合治療[1]。由于CRE 對(duì)碳青霉烯類藥物耐藥，不推薦將碳青霉烯類藥物單獨(dú)用于CRE 感染治療，當(dāng)MIC=8 μg/mL時(shí)治療的成功率為66.7%～72.4%，通過(guò)優(yōu)化給藥方案，可以使這類藥物用于CRE 感染的聯(lián)合治療[1]。有研究顯示，多黏菌素B 和美羅培南聯(lián)用有一定協(xié)同效應(yīng)，聯(lián)用后兩者的MIC50與MIC90明顯下降[11]。該患者美羅培南MIC=8 μg/mL，美羅培南可以作為CRE 治療的聯(lián)合用藥之一。

綜上，該患者診斷為CRE 血流感染，結(jié)合患者體征和輔助檢查，藥師建議選擇替加環(huán)素、多黏菌素B 和美羅培南三藥聯(lián)合治療。

2.2 用法用量調(diào)整及優(yōu)化

該患者腎功能不全，用藥期間CRRT 治療，均可能對(duì)藥物的PK/PD 產(chǎn)生影響。在用藥過(guò)程中，藥師結(jié)合患者的病理生理特點(diǎn)對(duì)用藥劑量進(jìn)行優(yōu)化。

2.2.1 多黏菌素B 的劑量?jī)?yōu)化

《多黏菌素的最佳應(yīng)用國(guó)際共識(shí)指南》[13]推薦嚴(yán)重感染時(shí)多黏菌素B 的負(fù)荷劑量為2.0 ～2.5 mg/kg，維持劑量為每12 h 25 ～1.5 mg/kg，輸注1 h 以上。多黏菌素B 主要經(jīng)非腎臟途徑排泄，且不被腎臟替代治療清除。因此，腎功能不全患者無(wú)論是否進(jìn)行腎臟替代治療，給藥劑量均不需要調(diào)整[13-14]。綜上，該患者體質(zhì)量70 kg，藥師建議多黏菌素B 用量為100 mg，ivgtt，q12h，首次150 mg。

2.2.2 替加環(huán)素的劑量?jī)?yōu)化

替加環(huán)素靜脈滴注常用劑量為50 mg/次，每12 h 1次，首劑100 mg[10]。由于替加環(huán)素組織滲透廣泛，其血藥濃度較低，治療血流感染很難達(dá)到有效的治療濃度[1]。研究表明，與碳青霉烯類聯(lián)用治療碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌引起的血流感染時(shí)，提高替加環(huán)素劑量(100 mg，q12h)，療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量(50 mg，q12h)，且耐受性良好[1]。替加環(huán)素藥代動(dòng)力學(xué)也不受腎功能障礙和腎臟替代治療的影響[10]，因此，建議替加環(huán)素用法用量100 mg，ivgtt，q12h，首劑200 mg。

2.2.3 美羅培南的劑量調(diào)整

美羅培南為時(shí)間依賴性抗菌藥物，常以給藥間隔內(nèi)血藥濃度超過(guò)致病菌MIC 的持續(xù)時(shí)間（T>MIC）作為PK/PD 參數(shù)[15]。為了達(dá)到理想的PK/PD 指標(biāo)，可采用增加給藥劑量，延長(zhǎng)輸注時(shí)間等措施，24 h 持續(xù)輸注法是治療方案之一[15]。但美羅培南易分解或氧化，穩(wěn)定性較差，針對(duì)ICU 重癥患者，美羅培南輸注時(shí)間延長(zhǎng)至3 h 可提高患者臨床治愈率和生存率，且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率[16]。因此，建議美羅培南每瓶滴注時(shí)間3 h。

美羅培南主要經(jīng)腎臟清除，腎功能不全和CRRT 均會(huì)影響其PK/PD，造成抗菌藥物劑量選擇困難[15]。危重患者美羅培南的體內(nèi)過(guò)程存在較大的個(gè)體差異[16]，有必要在用藥過(guò)程中進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）。由于美羅培南即使?jié)舛冗_(dá)到較高水平也較少發(fā)生藥物不良反應(yīng)，因此，其濃度上限沒有嚴(yán)格的要求[16]。根據(jù)蒙特卡羅模擬以及既往臨床研究證實(shí)，美羅培南T>MIC 超過(guò)40%可實(shí)現(xiàn)有效的殺菌效應(yīng)；對(duì)于危重患者，大部分學(xué)者認(rèn)為T ＞MIC 超過(guò)100%目標(biāo)靶值更加適當(dāng)[17]。當(dāng)美羅培南濃度達(dá)到4 ～5 倍MIC 時(shí)，升高濃度，抗菌療效不會(huì)再增加[17]。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度考慮，不建議谷濃度超過(guò)5 倍MIC。該患者CR-KP 美羅培南MIC=8 μg/mL，如圖表1 所示，用藥過(guò)程中監(jiān)測(cè)其谷濃度，根據(jù)谷濃度調(diào)整用藥劑量并維持谷濃度在8 μg/mL 以上。

2.3 患者出現(xiàn)呼吸停止的原因分析及對(duì)策

術(shù)后第13 天，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)呼吸停止，給予氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸治療。至術(shù)后第22 天經(jīng)多次試脫機(jī)均不成功?；颊呤状纬霈F(xiàn)呼吸停止時(shí)CRE 抗感染治療3 d，患者體溫正常，呼吸異常不能用感染加重解釋。術(shù)后第22 天，藥師建議停用多黏菌素B 后，患者成功脫機(jī)。多黏菌素B 有神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為肌無(wú)力，感覺異常，眩暈和言語(yǔ)模糊等，嚴(yán)重者可因發(fā)生神經(jīng)肌肉麻痹導(dǎo)致心臟呼吸停止。因此，考慮患者出現(xiàn)呼吸停止與多黏菌素B 的神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用有關(guān)。

多黏菌素B 引起的呼吸停止除了機(jī)械通氣等支持性護(hù)理措施外無(wú)其他有效措施[12]，在用藥過(guò)程中應(yīng)密切關(guān)注，盡早發(fā)現(xiàn)潛在的神經(jīng)肌肉阻滯作用，便于及時(shí)采取停藥和機(jī)械通氣等干預(yù)，以避免呼吸心跳停止等嚴(yán)重后果的發(fā)生。

3 小結(jié)

CRE 等多重耐藥菌引起的感染對(duì)人類健康和生命的威脅越來(lái)越大，其治療可選擇藥物很少，單一抗菌藥物治療的成功率非常低，只有多種抗菌藥物聯(lián)合使用才能提高成功率[8]。常用的多黏菌素和替加環(huán)素等藥物說(shuō)明書常規(guī)用量無(wú)法達(dá)到較好的療效[1]，且具有肝腎毒性等較大的不良反應(yīng)，用量不易控制。因此，CRE 感染已經(jīng)成為臨床治療上的難題。藥師具備系統(tǒng)的藥學(xué)專業(yè)知識(shí)，在CRE 感染治療過(guò)程中，可以充分發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢(shì)，結(jié)合抗菌藥物的PK/PD，從用藥方案的制訂、用法用量?jī)?yōu)化、不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)等方面協(xié)助醫(yī)師制定個(gè)體化給藥方案，提高治療水平。