傳統(tǒng)中藥制劑備案中藥學(xué)研究常見問題及對其向中藥新藥轉(zhuǎn)化的影響分析

牟娜 吳斌 鄒任賢

（上海藥品審評核查中心 上海 201210）

中醫(yī)藥作為我國傳統(tǒng)特色醫(yī)療資源，在保障廣大人民群眾健康、防治疾病方面起著很重要的作用。近年來，為了大力發(fā)展中醫(yī)藥，我國繼修訂《中華人民共和國中醫(yī)藥法》[1]后，又接連發(fā)布了《中共中央 國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》[2]、國務(wù)院《關(guān)于加快中醫(yī)藥特色發(fā)展的若干政策措施》[3]等文件，黨的二十大還作出了“促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展”的戰(zhàn)略部署，這些都在引領(lǐng)我國中醫(yī)藥發(fā)展邁進(jìn)新時代。2023 年1 月，國家藥監(jiān)局也印發(fā)了《關(guān)于進(jìn)一步加強中藥科學(xué)監(jiān)管促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的若干措施》[4]通知，其中明確要積極發(fā)揮醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的作用，支持將療效確切、特色優(yōu)勢明顯、不良反應(yīng)少的醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑品種向新藥轉(zhuǎn)化。新近公布的《中藥注冊管理專門規(guī)定》[5]還明確了醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化時可豁免申報部分技術(shù)資料。醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑經(jīng)過長期的臨床使用，安全性、有效性已得到初步的驗證，其向中藥新藥轉(zhuǎn)化具有獨特的、突出的優(yōu)勢。

本文通過梳理法規(guī)和政策文件中對醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑、中藥新藥的藥學(xué)研究要求，結(jié)合上海市醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑備案中藥學(xué)研究的實際情況，分析醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑備案及備案變更申請中的常見藥學(xué)問題，并討論這些問題對醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化的影響，為醫(yī)療機構(gòu)研發(fā)特色中藥制劑并進(jìn)一步開展向中藥新藥轉(zhuǎn)化的工作提供參考。

1 法規(guī)和政策文件梳理

按照法規(guī)和政策文件要求，醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的藥學(xué)研究質(zhì)量如何，對其能否順暢地轉(zhuǎn)化為中藥新藥有直接的影響。

1.1 醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑

2005 年6 月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法（試行）》[6]，這是我國首次針對醫(yī)療機構(gòu)制劑出臺的注冊管理辦法，其中提出了對醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊申報藥學(xué)資料的相關(guān)要求。2018 年2 月發(fā)布的《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于對醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告》[7]中指出，應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制的中藥制劑向省級藥品監(jiān)管部門備案即可配制，這大大促進(jìn)了醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的發(fā)展。該公告也提出了對此類制劑備案藥學(xué)資料的基本要求，相比于注冊需要提交的資料，除常規(guī)要求申報的工藝路線、所有工藝參數(shù)、設(shè)備和工藝研究資料外，著重強調(diào)了應(yīng)加強對源頭和過程工藝的控制，要求明確藥材的基原及鑒定依據(jù)、前處理、炮制工藝等。

1.2 中藥新藥

自1985 年7 月《中華人民共和國藥品管理法》[8]實施以來，國家藥品監(jiān)督管理部門針對中藥的特點和研制規(guī)律，不斷探索和完善中藥審批管理制度。尤其是2008年1 月原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥注冊管理補充規(guī)定》[9]，更是對中醫(yī)藥和民族藥的發(fā)展起到了積極的推動作用。2019 年10 月發(fā)布的《中共中央 國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》中指出，應(yīng)優(yōu)化基于醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑等具有人用經(jīng)驗的中藥新藥審評技術(shù)要求。2020 年1 月國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布了《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》[10]；同年12 月發(fā)布的《國家藥監(jiān)局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見》[11]中提出，“探索引入真實世界證據(jù)用于支持中藥新藥注冊上市”。2022 年9 月國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布的《基于人用經(jīng)驗的中藥復(fù)方制劑新藥藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》[12]中明確指出，基于人用經(jīng)驗的中藥復(fù)方制劑新藥，其人用經(jīng)驗所用藥物的藥學(xué)關(guān)鍵信息一般包括處方藥味（包括藥材基原、藥用部位、炮制工藝等）及其用量、輔料、制備工藝、劑型、用法用量等，應(yīng)可溯源；申請注冊的中藥復(fù)方制劑新藥的藥學(xué)關(guān)鍵信息應(yīng)與人用經(jīng)驗所用藥物的藥學(xué)關(guān)鍵信息基本一致，以確保中藥復(fù)方制劑新藥的質(zhì)量與人用經(jīng)驗所用藥物的質(zhì)量基本一致，若工藝參數(shù)、生產(chǎn)規(guī)模、輔料種類及其用量等發(fā)生改變的，可參照《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[13]對中藥復(fù)方制劑新藥與人用經(jīng)驗所用藥物進(jìn)行橋接研究。該技術(shù)指導(dǎo)原則為利用人用經(jīng)驗支持醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化指明了藥學(xué)研究的實施路徑。2023 年2 月國家藥監(jiān)局發(fā)布的《中藥注冊管理專門規(guī)定》中再次強調(diào)，基于人用經(jīng)驗申報的制劑的藥學(xué)關(guān)鍵信息應(yīng)與人用經(jīng)驗所用藥物基本一致，同時指出對于來源于醫(yī)療機構(gòu)制劑的中藥新藥，在提供藥學(xué)研究資料的基礎(chǔ)上，可不提供劑型選擇、工藝路線篩選、包材研究等研究資料，這將進(jìn)一步推進(jìn)醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化的進(jìn)程。

2 上海市傳統(tǒng)中藥制劑備案及備案變更申報中的藥學(xué)資料分析

自2018 年7 月發(fā)布《上海市食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于對本市醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實施備案管理的通告》[14]起，上海開始對醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑實施備案管理。至2023 年4 月，上海市藥監(jiān)局共收到傳統(tǒng)中藥制劑備案申請370 件，準(zhǔn)予備案60 件，其中58 件為顆粒劑，另外兩件分別為洗劑和散劑；收到備案變更申請82 件，準(zhǔn)予備案變更33 件。

2.1 備案申請的藥學(xué)資料的基本情況及存在的主要問題

在尚未順利完成備案的310 件傳統(tǒng)中藥制劑備案申報資料中，有170 余件存在藥學(xué)研究相關(guān)問題，主要集中在以下方面。

1）申報品種使用非傳統(tǒng)工藝配制，不屬于備案范疇。例如，部分申報品種使用乙醇提取，丸劑進(jìn)行包衣處理，采用微波干燥工藝等。

2）配制工藝信息不完整或不準(zhǔn)確。常見問題包括：①濃縮工藝、制成總量等描述不完整；②部分生產(chǎn)操作、工藝參數(shù)信息前后填寫不一致；③填寫的設(shè)備參數(shù)與工藝參數(shù)不匹配；④填寫的生產(chǎn)工藝信息與提供的工藝驗證報告不一致。

3）處方中飲片和輔料相關(guān)信息填報不完整、不準(zhǔn)確等。典型問題包括：①處方飲片名稱未按飲片執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范填報；②未準(zhǔn)確填寫藥材基原、藥用部位等信息；③藥材前處理方法、炮制工藝填寫內(nèi)容與飲片執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)描述不一致；④填報的飲片執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)與提供的檢驗報告執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)不一致；⑤未提供輔料的最新登記信息，未上傳輔料全項檢驗報告等。

4）樣品試制和穩(wěn)定性研究信息缺失。例如，未提供加速和長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)以支持所申報的有效期，或試制所提供的研究數(shù)據(jù)、項目不完整，遺漏部分藥典通則項目研究等。

5）部分檢驗方法驗證報告所附圖譜與檢驗結(jié)論不匹配。例如，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中薄層色譜方法驗證報告所附薄層色譜圖顯現(xiàn)的斑點、顏色與結(jié)論不完全相符。

6）部分品種的臨床使用歷史資料無法支持申報的處方或制劑工藝，影響藥學(xué)資料的準(zhǔn)確性。主要問題包括：①臨床使用歷史顯示的處方與申報的處方不一致或無法確認(rèn)一致；②臨床使用歷史資料中明確指出了部分藥味需采用特殊煎煮方法，如礦石類飲片需先煎、含揮發(fā)性成分飲片需后下、花粉類飲片需包煎等，但申報的制劑配制工藝中卻無相關(guān)要求。

由此可見，醫(yī)療機構(gòu)在申報傳統(tǒng)中藥制劑備案時，大多數(shù)申報資料中的處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究等都存在一些或大或小的問題。除申報品種不是傳統(tǒng)中藥制劑劑型外，藥材基原或飲片炮制方法與臨床使用歷史資料不一致，處方、工藝信息不完整或不準(zhǔn)確等問題尤為突出。對標(biāo)《中藥注冊管理專門規(guī)定》等法規(guī)、技術(shù)指導(dǎo)原則要求，這些藥學(xué)關(guān)鍵信息的不準(zhǔn)確或不可追溯將影響對中藥制劑物質(zhì)基礎(chǔ)的判斷，并直接影響醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑基于人用經(jīng)驗向中藥新藥的轉(zhuǎn)化。

2.2 備案變更申請的藥學(xué)資料的基本情況及存在的主要問題

在備案申請數(shù)量逐漸增多的同時，自2020 年1 月起，為適應(yīng)臨床用藥和配制生產(chǎn)需求，醫(yī)療機構(gòu)開始申報傳統(tǒng)中藥制劑備案變更。分析已準(zhǔn)予變更的33 件申請，變更事項以變更配制場地和工藝為主（表1）。

對尚未完成備案變更的申請進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與藥學(xué)相關(guān)的主要問題是變更依據(jù)及支持資料不充分，申報資料不準(zhǔn)確。例如，生產(chǎn)場地或生產(chǎn)設(shè)備變更后未關(guān)注到關(guān)聯(lián)的工藝變更；申請飲片執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)變更時，未關(guān)注到相關(guān)飲片基原發(fā)生了變化等（表2）。

表2 尚未完成備案變更申請存在的與藥學(xué)相關(guān)的主要問題

以上情況說明，醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的藥學(xué)關(guān)鍵信息是可能在其臨床使用歷史中發(fā)生一些變更的，但醫(yī)療機構(gòu)卻常在發(fā)生這些變更時出現(xiàn)研究、評估不完整的情況。不規(guī)范的變更、未關(guān)注到關(guān)聯(lián)變更等會導(dǎo)致變更后的醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的藥學(xué)關(guān)鍵信息不可追溯，使之臨床使用情況不再能為其向中藥新藥轉(zhuǎn)化提供有力的支持。

3 討論與建議

對醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑備案和備案變更申報中藥學(xué)資料的分析可知，醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的藥學(xué)研究質(zhì)量不容樂觀。若醫(yī)療機構(gòu)希望傳統(tǒng)中藥制劑后續(xù)能夠基于人用經(jīng)驗而轉(zhuǎn)化為中藥新藥，則一定要更加重視其藥學(xué)研究的完整性、準(zhǔn)確性和規(guī)范性。

1）保證藥學(xué)關(guān)鍵信息清晰、完整、準(zhǔn)確并可追溯。在目前醫(yī)療機構(gòu)申報的傳統(tǒng)中藥制劑藥學(xué)研究資料中，藥學(xué)關(guān)鍵信息的完整性、準(zhǔn)確性問題頻發(fā)，而不規(guī)范變更的發(fā)生還會給藥學(xué)關(guān)鍵信息的可追溯性帶來隱患。醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)重點關(guān)注《基于人用經(jīng)驗的中藥復(fù)方制劑新藥藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》中明確的藥學(xué)關(guān)鍵信息，在進(jìn)行傳統(tǒng)中藥制劑藥學(xué)研究過程中完整、準(zhǔn)確地記錄相關(guān)數(shù)據(jù)，確保藥學(xué)關(guān)鍵信息可靠和可追溯。若醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的制備工藝、輔料等發(fā)生了改變，也應(yīng)進(jìn)行有效評估，并做好橋接研究。

2）醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)加強傳統(tǒng)中藥制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化的意識，在進(jìn)行傳統(tǒng)中藥制劑藥學(xué)研究時兼顧中藥新藥的研究要求，提高自己的研發(fā)能力和水平。通過“協(xié)定方、經(jīng)驗方→醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑→中藥新藥”的研發(fā)路徑，可分步實現(xiàn)中藥的傳承創(chuàng)新轉(zhuǎn)化。在目前對醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑備案未提出特別高的藥學(xué)研究要求的情況下，醫(yī)療機構(gòu)可提前布局，在備案前主動提高藥學(xué)關(guān)鍵信息的研究質(zhì)量，向中藥新藥研究要求靠攏，為后續(xù)進(jìn)一步依據(jù)人用經(jīng)驗向中藥新藥轉(zhuǎn)化做好充分的準(zhǔn)備，以提高時間效率和轉(zhuǎn)化成功率，減少橋接研究的工作量。

3）多渠道提高醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的藥學(xué)研究質(zhì)量，以更順暢地將醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑轉(zhuǎn)化為中藥新藥。目前，傳統(tǒng)中藥制劑備案申報的藥學(xué)研究資料問題頻發(fā)，映射出醫(yī)療機構(gòu)藥學(xué)研究能力不足。建議醫(yī)療機構(gòu)與專業(yè)藥品研發(fā)機構(gòu)和生產(chǎn)單位合作，發(fā)揮各自所長，以提高研究質(zhì)量和成果轉(zhuǎn)化率，促進(jìn)中藥發(fā)展，滿足更廣大人民群眾的臨床需求。