阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療穿支動(dòng)脈病變型進(jìn)展性腦梗死的療效評(píng)價(jià)

張文龍，尹玉平，孫躍奎

（1.貴州省余慶縣中醫(yī)院構(gòu)皮灘分院，貴州 余慶 564400；2.余慶縣中醫(yī)院，貴州 余慶 564400；3.余慶縣人民醫(yī)院，貴州 余慶 564400）

腦梗死又稱缺血性腦卒中，是由各種原因?qū)е戮植磕X組織血液循環(huán)受阻，誘發(fā)腦組織缺血缺氧性病變及壞死，從而引起以神經(jīng)功能缺損為主要臨床表現(xiàn)的缺血性腦血管疾病[1]。近年來我國老年人口占比增多，腦梗死的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重阻礙社會(huì)發(fā)展，受到了臨床學(xué)者的高度關(guān)注[2]。腦梗死的誘因較多，其中高血壓、糖尿病可作為本病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腦梗死起病急且進(jìn)展迅速，具有較高的致殘率和致死率。腦梗死根據(jù)發(fā)病的時(shí)間和恢復(fù)情況可分為急性期（超早期）、亞急性期、恢復(fù)期和后遺癥期。有研究通過多因素Logistic 非線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)階段穿支動(dòng)脈病變型進(jìn)展性腦梗死（PCI）在所有腦梗死中占比較高[3]。常見的穿支動(dòng)脈梗死有脈絡(luò)膜前動(dòng)脈梗死、豆紋動(dòng)脈梗死、Heubner 回返動(dòng)脈梗死、丘腦梗死以及腦橋旁正中動(dòng)脈、短旋支、長旋支梗死等，引起的臨床表現(xiàn)有三偏綜合征、Percheron 三聯(lián)征、Foville綜合征、Raymond-Cestan 綜合征等。穿支動(dòng)脈病變型PCI 的發(fā)病原因主要是主干動(dòng)脈粥樣硬化、顱內(nèi)深穿支動(dòng)脈入口狹窄或閉塞，導(dǎo)致腦組織處于缺血、缺氧狀態(tài)，可呈單發(fā)或多發(fā)病變。臨床學(xué)者依據(jù)穿支動(dòng)脈病變型PCI 的病因病機(jī)，在梗死急性窗口期多采用介入療法取栓，同時(shí)給予改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、保護(hù)腦組織等治療；亞急性期和恢復(fù)期需要持續(xù)行抗血小板聚集、抗凝及對(duì)癥治療（包括控制誘因、清除氧自由基、活血化瘀、調(diào)脂等）[4]?，F(xiàn)階段，臨床可用于穿支動(dòng)脈病變型PCI 抗凝治療的藥物較多。本研究探討阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療穿支動(dòng)脈病變型PCI的療效，以期為本病的治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下，

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2021 年6 月我院收治的穿支動(dòng)脈病變型PCI 患者60 例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）滿足《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2019）》[4]中關(guān)于腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)彌散加權(quán)成像（DWI）檢查發(fā)現(xiàn)梗死病灶位于穿支動(dòng)脈供血區(qū)；（2）無用藥禁忌；（3）病歷資料齊全且凝血功能正常。研究期間無中途退出及隨訪脫落病例。采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為常模組、研討組兩組。常模組30 例患者中，男18 例（60.00%），女12 例（40.00%）；年齡41 ～76 歲，中位年齡（57.81±2.07）歲；梗死病灶：基底節(jié)區(qū)梗死11 例（36.67%），腦橋梗死7 例（23.33%），丘腦梗死7 例（23.33%），內(nèi)囊梗死5 例（16.67%）；其中合并高血壓13 例（43.33%），高血脂8 例（26.67%），糖尿病10 例（33.33%）。研討組30 例患者中，男17例（56.67%），女13 例（43.33%）；年齡43 ～78 歲，中位年齡（57.79±2.11）歲；梗死病灶：基底節(jié)區(qū)梗死13 例（43.33%），腦橋梗死6 例（20.00%），丘腦梗死5 例（16.67%），內(nèi)囊梗死6 例（20.00%）；其中合并高血壓12 例（40.00%），高血脂9 例（30.00%），糖尿病7 例（23.33%）。兩組一般資料對(duì)比，P＞0.05。

1.2 方法

兩組均給予對(duì)癥治療，包括降壓、調(diào)脂、降血糖、改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、保護(hù)腦組織等。其中常模組在腦梗死亞急性期及恢復(fù)期采用阿司匹林進(jìn)行抗血小板治療，阿司匹林用法：口服，100 mg/次，每日1 次。研討組在腦梗死亞急性期及恢復(fù)期采用阿加曲班聯(lián)合阿司匹林進(jìn)行抗凝及抗血小板治療。阿司匹林的使用方式、劑量同常模組，阿加曲班用法：靜脈滴注，以60 mg/d 的劑量持續(xù)用藥48 h 后，調(diào)整劑量為20 mg/d，分2 次給藥，持續(xù)用藥12 d。兩組均持續(xù)治療2 周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）分別于治療前后采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)估兩組的神經(jīng)功能缺損程度，分值與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)。（2）分別于治療前后采用Barthel 指數(shù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組的日常生活活動(dòng)能力，分值與日常生活活動(dòng)能力呈正相關(guān)。（3）分別于治療前后采集兩組的空腹肘靜脈血，經(jīng)離心處理分離出血漿，采用全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)血漿脂蛋白磷脂酶A2（LP-PLA2）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、D- 二聚體（D-D）水平，并對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行組間及組內(nèi)比較。（4）比較兩組的臨床療效，以顯效、有效、無效進(jìn)行評(píng)價(jià)。若治療后復(fù)查CT 顯示梗死病灶完全消失，無明顯肢體功能障礙，且對(duì)應(yīng)穿支動(dòng)脈梗死類型的臨床綜合征（三偏綜合征、Percheron 三聯(lián)征、Foville 綜合征、Raymond-Cestan 綜合征）消失，則為顯效；若治療后復(fù)查CT 顯示梗死病灶吸收75%以上，存在輕微肢體功能障礙，且對(duì)應(yīng)穿支動(dòng)脈梗死類型的臨床綜合征消失或明顯改善，則為有效；若治療后患者的療效未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，則為無效。將有效和顯效納入總有效，計(jì)算臨床總有效率并進(jìn)行組間比較[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理軟件為SPSS 24.0，計(jì)數(shù)資料、計(jì)量資料分別以%、±s表示，行χ2、t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后NIHSS 評(píng)分、Barthel 指數(shù)評(píng)分的對(duì)比

兩組治療前的NIHSS 評(píng)分、Barthel 指數(shù)評(píng)分對(duì)比，P＞0.05。與治療前對(duì)比，兩組治療后的NIHSS評(píng)分均降低，Barthel 指數(shù)評(píng)分均升高，P＜0.05。與常模組對(duì)比，研討組治療后的NIHSS 評(píng)分更低，Barthel 指數(shù)評(píng)分更高，P＜0.05。詳見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS 評(píng)分、Barthel 指數(shù)評(píng)分的對(duì)比（分，± s）

表1 兩組治療前后NIHSS 評(píng)分、Barthel 指數(shù)評(píng)分的對(duì)比（分，± s）

組別 NIHSS 評(píng)分 Barthel 指數(shù)評(píng)分治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值常模組（n=30）17.35±2.86 11.72±2.51 8.104 ＜0.001 41.36±5.07 53.04±7.04 7.374 ＜0.001研討組（n=30）17.42±2.88 8.16±2.39 13.552 ＜0.001 40.91±5.11 67.81±8.15 15.317 ＜0.001 t 值 0.094 5.626 0.342 7.512 P 值 0.925 ＜0.001 0.733 ＜0.001

2.2 兩組治療前后血生化指標(biāo)的對(duì)比

兩 組 治 療 前 的LP-PLA2、APTT、D-D 對(duì) 比，P＞0.05。與治療前對(duì)比，兩組治療后的LP-PLA2、D-D 均降低，APTT 均延長，P＜0.05。與常模組對(duì)比，研討組治療后的LP-PLA2、D-D 均更低，APTT 更長，P＜0.05。詳見表2。

表2 兩組治療前后血生化指標(biāo)的對(duì)比（± s）

表2 兩組治療前后血生化指標(biāo)的對(duì)比（± s）

組別 LP-PLA2（ng/L）APTT（s）治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值常模組（n=30）220.15±16.39 175.62±14.07 11.291 ＜0.001 24.16±2.31 29.73±2.55 8.867 ＜0.001研討組（n=30）219.86±16.51 165.42±12.73 14.303 ＜0.001 24.20±2.29 33.64±2.71 14.573 ＜0.001 t 值 0.068 2.944 0.067 5.755 P 值 0.946 0.005 0.947 ＜0.001

續(xù)表

表2 兩組治療前后血生化指標(biāo)的對(duì)比（± s）

組別 D-D（mg/L）治療前 治療后 t 值 P 值常模組（n=30）2.71±1.17 1.35±1.05 4.738 ＜0.001研討組（n=30）2.69±1.22 0.81±0.57 7.647 ＜0.001 t 值 0.065 2.476 P 值 0.949 0.016

2.3 兩組臨床療效的對(duì)比

兩組的臨床總有效率對(duì)比，研討組為96.67%（29/30），顯 著 高 于 常 模 組 的73.33%（22/30），P＜0.05。詳見表3。

表3 兩組臨床療效的對(duì)比[例（%）]

3 討論

腦梗死按TOAST 分型可分為五型：大動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的腦梗死、心源性疾病引起的腦梗死、小血管病變引起的腦梗死、其他原因?qū)е碌哪X梗死以及不明原因的腦梗死。其中大動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的腦梗死占比較高，而穿支動(dòng)脈粥樣硬化是引起大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的主要因素。腦梗死發(fā)病急，具有較高的致殘率和致死率，需引起臨床高度重視[6]。目前，臨床上針對(duì)穿支動(dòng)脈病變型PCI 的病因、病機(jī)尚未明確，考慮多與脂質(zhì)透明樣變性、動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，可見于基底節(jié)區(qū)、腦橋、丘腦等部位。因其病變位置生理結(jié)構(gòu)特殊，動(dòng)脈多呈直角，血管直徑較小，血流快，血管壓力較大，極易因血流動(dòng)力學(xué)改變而導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)一步加重動(dòng)脈粥樣性硬化及患者病情，增加臨床治療的難度。由于穿支動(dòng)脈病變型PCI 的發(fā)生與血栓形成、血小板聚集關(guān)系密切，因此在整個(gè)治療過程中強(qiáng)調(diào)抗凝、抗血小板治療尤為重要。傳統(tǒng)的抗凝藥物有肝素類藥物、香豆素類藥物、溶栓藥物等，這些抗凝藥物主要是通過影響人體的某些凝血因子從而發(fā)揮抗凝作用。腦梗死患者行“雙抗”（抗凝、抗血小板）治療時(shí)在藥物選擇及用藥窗口期方面非常嚴(yán)謹(jǐn)，一般遵循的原則為：（1）不符合溶栓指征且無相關(guān)禁忌證的患者應(yīng)在發(fā)病后盡早口服阿司匹林，150 ～300 mg/d ；急性期后可改為預(yù)防劑量（50 ～325 mg/d）。（2）溶栓治療者，阿司匹林等抗血小板藥物應(yīng)在溶栓24 h 后開始使用。（3）對(duì)阿司匹林不耐受者，可考慮選用氯吡格雷等抗血小板藥物治療?，F(xiàn)階段，關(guān)于腦梗死急性期是否應(yīng)使用抗凝藥物尚存在分歧[7]，一些專家認(rèn)為對(duì)于大多數(shù)急性缺血性腦卒中患者不推薦無選擇性地早期進(jìn)行抗凝治療，關(guān)于少數(shù)特殊患者的抗凝治療，可在謹(jǐn)慎評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)/ 效益比后慎重選擇；特殊情況下溶栓后還需抗凝治療的患者，應(yīng)在24 h 后使用抗凝劑。對(duì)于腦梗死伴同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄者，于急性期行抗凝治療的療效尚有待進(jìn)一步研究證實(shí)。不推薦在急性期（超早期）行特異性溶栓后24 h 內(nèi)使用抗凝藥物，可能增加患者腦出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于不適合溶栓且經(jīng)過嚴(yán)格篩選的腦梗死患者，特別是高纖維蛋白血癥者，可給予降纖治療。

凝血酶抑制劑治療急性缺血性腦卒中的有效性尚有待更多研究進(jìn)一步證實(shí)，本文正是針對(duì)與此類藥物相關(guān)的研究報(bào)道較少而進(jìn)行的對(duì)比研究[8]。阿加曲班作為臨床新型的抗凝藥物，具有高選擇性，藥物進(jìn)入機(jī)體后可與凝血酶選擇性結(jié)合，抑制血小板聚集，避免凝血酶催化，進(jìn)而可抗凝血、改善腦部微循環(huán)。臨床研究顯示，阿加曲班所誘導(dǎo)的凝血酶滅活機(jī)制具有一定的可逆性，能在停藥后自行緩解。使用阿加曲班導(dǎo)致腦出血的風(fēng)險(xiǎn)較小，臨床應(yīng)用的安全系數(shù)較高。阿司匹林憑借其抗血栓形成機(jī)制，成為近年來臨床治療急性腦梗死的常用藥。臨床研究證實(shí)，將阿司匹林應(yīng)用于急性腦梗死的治療中對(duì)促進(jìn)患者神經(jīng)功能及肢體功能的恢復(fù)具有積極作用。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析顯示，阿司匹林與阿加曲班無交叉耐藥情況，兩者聯(lián)合應(yīng)用可互相增益，有效改善患者的血液高凝狀態(tài)，穩(wěn)定血液循環(huán)。本研究結(jié)果顯示，兩組治療前的NIHSS評(píng)分、Barthel 指數(shù)評(píng)分對(duì)比，P＞0.05 ；與治療前對(duì)比，兩組治療后的NIHSS 評(píng)分均降低，Barthel 指數(shù)評(píng)分均升高，P＜0.05 ；與常模組對(duì)比，研討組治療后的NIHSS 評(píng)分更低，Barthel 指數(shù)評(píng)分更高，P＜0.05。說明阿加曲班聯(lián)合阿司匹林對(duì)改善穿支動(dòng)脈病變型PCI 患者的神經(jīng)功能缺損、提高生活自理能力有顯著作用。研究發(fā)現(xiàn)，阿加曲班作為新型抗凝劑與凝血酶具有較高的親和性，可有效抑制凝血酶原導(dǎo)致的血管收縮，避免血小板聚集，進(jìn)而可有效避免繼發(fā)性神經(jīng)功能損傷，防止神經(jīng)功能惡化，有助于患者的預(yù)后康復(fù)。本研究結(jié)果顯示，兩組治療前的LPPLA2、APTT、D-D 對(duì)比，P＞0.05 ；與治療前對(duì)比，兩組治療后的LP-PLA2、D-D 均降低，APTT 均延長，P＜0.05；與常模組對(duì)比，研討組治療后的LP-PLA2、D-D 均更低，APTT 更長，P＜0.05。說明阿加曲班聯(lián)合阿司匹林對(duì)改善穿支動(dòng)脈病變型PCI 患者的凝血功能有效。LP-PLA2 作為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的主要催化物，與腦卒中的進(jìn)展具有密切關(guān)聯(lián)。APTT作為機(jī)體凝血功能檢查的重要指標(biāo)之一，可客觀反映內(nèi)源性凝血途徑，APTT 縮短說明機(jī)體凝血功能增強(qiáng)。D-D 作為纖維蛋白降解過程中的重要產(chǎn)物，與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展具有直接關(guān)聯(lián)，可導(dǎo)致血液高凝。

綜上所述，阿加曲班聯(lián)合阿司匹林可有效改善穿支動(dòng)脈病變型PCI 患者的凝血功能，減輕神經(jīng)功能損傷，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸，值得臨床推薦。