基于SEER數(shù)據(jù)庫轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌患者早期死亡預(yù)測列線圖模型構(gòu)建和驗(yàn)證

鐘佳俊,葉艷清

鐘佳俊,葉艷清,贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 江西省贛州市341000

0 引言

胰腺癌是一種高度侵襲性的惡性腫瘤,居世界癌癥死亡原因第三位[1],胰腺癌在無癥狀癌癥中排名第一,其中胰腺腺癌(pancreatic adenocarcinoma,PCa)占原發(fā)性胰腺癌的90%以上[2].胰腺癌早期癥狀隱匿,侵襲性高,超過50%的PCa患者在晚期才被診斷,其5年生存率不到8%[3].化療一直是轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌(metastatic pancreatic adenocarcinoma,mPCa)一線治療方案[4],mPCa患者在沒有化療的情況下只有2 mo-4 mo的中位預(yù)期壽命[5],然而mPCa患者即使接受積極治療,其中位總生存期(overall survival,OS)仍短于12 mo[6].因此mPCa患者預(yù)后差,容易發(fā)生早期死亡(通常定義為初始診斷后3 mo內(nèi)死亡[7]).然而,迄今為止,關(guān)于影響mPCa患者早期死亡因素的研究較少.因此,開發(fā)列線圖以指導(dǎo)臨床醫(yī)生識別患者早期死亡的危險(xiǎn)因素并實(shí)施個體化治療具有重要意義.本研究以SEER數(shù)據(jù)庫中診斷為mPCa的患者為研究對象,探討早期死亡的危險(xiǎn)因素,并構(gòu)建列線圖預(yù)測早期死亡(≤3 mo)的概率.

1 材料和方法

1.1 材料 使用SEER*Stat(版本8.4.0.1)從SEER數(shù)據(jù)庫中提取2010-2015年診斷為Ⅳ期PCa患者的數(shù)據(jù).納入標(biāo)準(zhǔn):(1)腫瘤部位代碼: C25.0-C25.3和C25.7-C25.9;(2)組織學(xué)代碼8140/3、8480/3、8481/3、8500/3和8521/3[根據(jù)國際腫瘤疾病分類第三版(ICD-O-3)].排除標(biāo)準(zhǔn): (1)既往有惡性腫瘤病史;(2)通過死亡證明或尸檢診斷;(3)種族信息不明;(4)T0分期患者;(5)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)信息缺失;(6)手術(shù)相關(guān)信息缺失;(7)死因不明;(8)年齡小于18歲.篩選流程見圖1.最終共有18603例mPCa患者納入研究,按照7:3比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集,訓(xùn)練集用來分析早期死亡的危險(xiǎn)因素并建立列線圖,驗(yàn)證集用來驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確性.該研究獲得了美國國家癌癥研究所(參考編號18558-Nov2021)對SEER計(jì)劃中存儲的研究數(shù)據(jù)的分析授權(quán).

圖1 患者納入流程圖.

1.2 方法 收集以下人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征: 診斷年齡、種族、性別、腫瘤原發(fā)部位、腫瘤分化程度、T分期(AJCC第7版)、N分期(AJCC第7版)、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、手術(shù)、放療、化療、死因和生存時間.

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理計(jì)數(shù)資料由數(shù)量和百分比(n,%)描述.訓(xùn)練集和驗(yàn)證集各因素之間比較采用χ2檢驗(yàn).利用單變量和多變量Logistic回歸模型來識別與Ⅳ期PCa患者早期死亡獨(dú)立危險(xiǎn)因素,進(jìn)而構(gòu)建列線圖.在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)和校準(zhǔn)曲線對列線圖的效能進(jìn)行驗(yàn)證.決策曲線分析(decision curve analysis,DCA)用于評估模型的臨床可用性.所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均使用R軟件(版本4.2.1)進(jìn)行.P＜0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征 共有18603例mPCa納入研究,10230名患者早期死亡(因PCa死亡9767例,其他原因死亡463例).大部分早期死亡出現(xiàn)在男性(54.5%)、白人(78.6%)和年齡在65歲至79歲(44.5%)之間的患者中.胰頭(31.5%)是胰腺癌患者早期死亡的最常見腫瘤原發(fā)位置.除未知分化等級(81.2%)外,低分化/未分化mPCa與良好/中度分化mPCa的早期死亡率分別為11.4%和7.4%.早期死亡患者最常見的轉(zhuǎn)移部位是肝臟(78.5%).在治療方面,大多數(shù)早期死亡患者沒有接受手術(shù)治療(99.2%),只有少數(shù)患者接受放療(3.2%)或化療(31.0%).入選病例按照7:3的比例隨機(jī)分組,13023名患者被隨機(jī)分配為訓(xùn)練集,5580名患者被隨機(jī)分配為驗(yàn)證集,兩組患者在年齡、種族、性別、原發(fā)部位、分化程度、T分期(AJCC第7版)、N分期(AJCC第7版)、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、手術(shù)、放療、化療方面比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的隨機(jī)分組具有可比性.表1顯示mPCa患者早期死亡的發(fā)生率,表2總結(jié)了訓(xùn)練集、驗(yàn)證集中mPCa患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征.

表1 mPCa患者早期死亡的發(fā)生率

表2 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征

2.2 訓(xùn)練集中早期死亡的危險(xiǎn)因素 訓(xùn)練集中單因素和多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,年齡、性別、原發(fā)腫瘤部位、分化程度、T分期、N分期、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、手術(shù)、放療、化療是mPCa患者早期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,見表3.

表3 訓(xùn)練集中轉(zhuǎn)移性胰腺癌早期死亡風(fēng)險(xiǎn)因素的單變量和多變量Logistics回歸分析

2.3 列線圖模型構(gòu)建 基于多因素Logistics回歸分析確定的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,構(gòu)建了預(yù)測mPCa患者早期死亡的列線圖(圖2).列線圖顯示化療是mPCa患者早期死亡最重要的影響因素,其次是手術(shù)、腦轉(zhuǎn)移、年齡和放療.在列線圖中,可以通過將每個影響因素的分值相加來獲得總分,然后可以估計(jì)早期死亡的概率.例如: 一名女性在70歲時被診斷為胰頭癌和肝轉(zhuǎn)移,中等分化,僅接受過化療,使用該列線圖預(yù)測的早期死亡概率約為24%.

圖2 預(yù)測轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌患者早期死亡的列線圖.

2.4 列線圖模型的性能和驗(yàn)證 使用校準(zhǔn)曲線評估模型的校準(zhǔn)度.在本研究中,如圖3A和B所示,訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的校準(zhǔn)曲線與45°對角線的吻合度較高,表明模型預(yù)測的mPCa早期死亡的概率與患者實(shí)際早期死亡概率相符,表明模型有良好的校準(zhǔn)度.

圖3 列線圖的校準(zhǔn)曲線.A: 訓(xùn)練集中列線圖的校準(zhǔn)曲線;B: 驗(yàn)證集中列線圖的校準(zhǔn)曲線.

使用ROC曲線評估模型的區(qū)分度.圖4所示,訓(xùn)練集的ROC曲線下面積AUC為0.810(95%CI: 0.802-0.817),驗(yàn)證集的ROC曲線下面積AUC為0.802(95%CI: 0.790-0.813),表明模型具有良好的區(qū)分度.

圖4 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集列線圖的ROC曲線.ROC曲線: 受試者工作特征曲線;AUC: ROC曲線下面積.

使用DCA評估模型的臨床適用性.圖5A和B所示,在訓(xùn)練集中預(yù)測早期死亡的最有利閾值概率為0.1-0.9.正如有利的閾值概率所證明的那樣,它表明列線圖可以幫助臨床醫(yī)生準(zhǔn)確地評估m(xù)PCa患者的早期死亡.并且與TNM分期相比,本研究中的列線圖模型在預(yù)測早期死亡方面有更高的臨床凈收益.

圖5 列線圖與TNM分期相比臨床凈效益的決策曲線分析曲線.A: 訓(xùn)練集中列線圖與TNM分期比較;B: 驗(yàn)證集中列線圖與TNM分期比較.

3 討論

胰腺癌是最致命的惡性腫瘤之一.據(jù)統(tǒng)計(jì),2020年全球新發(fā)胰腺癌病例超過49萬例,并且有46萬例胰腺癌患者死亡[8],隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步,大多數(shù)癌癥的的存活率得到了明顯的提高,但胰腺癌的存活率卻一直沒有明顯的改善[9].早期診斷或者發(fā)現(xiàn)新的治療方案是改善胰腺癌預(yù)后的理想方法.Valeria Tonini和Manuel Zanni回顧并總結(jié)了所有關(guān)于胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)因素和篩查方式的最新研究、包括液體活檢在內(nèi)的新實(shí)驗(yàn)室測試、新的成像方法以及人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)的可能應(yīng)用,然而遺憾的是直到2022年胰腺癌預(yù)后并沒有得到明顯的改善[10].手術(shù)切除是唯一可能治愈PCa的治療方法[10],然而超過50%的胰腺癌患者在診斷時就屬于晚期,因此失去了手術(shù)徹底治愈的機(jī)會[11].對于無手術(shù)機(jī)會的mPCa患者,目前一線治療有以下三種選擇: 吉西他濱單藥治療,FOLFIRINOX方案以及吉西他濱加白蛋白-納米顆粒結(jié)合紫杉醇(nab-紫杉醇)的組合[12].有許多Ⅲ期試驗(yàn)證明了吉西他濱的有效性,其1年總生存率為18%-20%,中位OS約為6 mo[13,14].而沒有接受化療的mPCa患者中位生存期約2 mo-4 mo[5].Ⅲ期MPACT試驗(yàn)對吉西他濱加nab-紫杉醇與吉西他濱單藥進(jìn)行了比較.該試驗(yàn)顯示,與單藥治療相比,吉西他濱加nab-紫杉醇治療的患者中位生存期顯著改善(8.5 mo:6.7 mo;HR: 0.72;P＜0.001)[15].FOLFIRINOX方案中5-FU、伊立替康和奧沙利鉑的組合是mPCa治療的里程碑.在PRODIGE 4組試驗(yàn)中,該聯(lián)合方案與吉西他濱單藥治療相比,中位生存期得到改善(11.1 mo:6.8 mo;HR: 0.57;P＜0.001)[13].然而與其他癌癥相比,mPCa一線治療的方案對中位生存期的改善并不令人滿意[16].根據(jù)本研究中從SEER數(shù)據(jù)庫提取的數(shù)據(jù)得知,超過50%的mPCa患者發(fā)生了早期死亡,然而大多數(shù)關(guān)于PCa預(yù)后的研究都集中在患者的長期生存[17,18]和可切除PCa早期死亡的相關(guān)危險(xiǎn)因素[19,20],關(guān)于mPCa患者早期死亡的研究還很少,因此,在這項(xiàng)研究中,我們基于mPCa患者早期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立了預(yù)測列線圖,以預(yù)測mPCa患者是早期死亡的概率.

本研究通過單因素和多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),多個人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和臨床因素是mPCa早期死亡的危險(xiǎn)因素,包括年齡、性別、腫瘤部位、分化程度、T分期、N分期、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、手術(shù)、放療、化療.與傳統(tǒng)TNM分期一樣,腫瘤患者的預(yù)后與腫瘤浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[20].在本研究中,高齡、男性有更大的早期死亡風(fēng)險(xiǎn),這與以往的研究一致[21],而且老年患者通常基礎(chǔ)狀況較差,伴隨多種慢性疾病,如高血壓、糖尿病、冠心病等,對治療耐受差,且更容易出現(xiàn)各種并發(fā)癥,各種因素導(dǎo)致老年患者生存時間減少.在臨床因素方面,化療是影響mPCa患者早期死亡最重要的危險(xiǎn)因素,接受化療的mPCa患者早期死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低,有研究表明使用FOLFIRINO方案或吉西他濱/NAB-紫杉醇化療方案可顯著提升2 mo-4 mo的總生存期[22],但這些化療方案具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性,并且耐藥性較高,導(dǎo)致mPCa患者長期生存率仍然很低[23],需要進(jìn)一步開發(fā)新型抗癌藥,以較小毒性提供療效.手術(shù)對改善mPCa的早期死亡也有重要影響,目前有一些研究強(qiáng)調(diào)了手術(shù)在晚期,特別是在孤立性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性胰腺癌中的獲益[24,25].然而,在我們的研究中接受手術(shù)的患者數(shù)量很少,根據(jù)患者的臨床狀況設(shè)定嚴(yán)格的mPCa手術(shù)適應(yīng)癥可能更為謹(jǐn)慎.因此,需要大型前瞻性試驗(yàn)來揭示手術(shù)對mPCa的價(jià)值.

在我們的研究中,列線圖是根據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫中大量樣本數(shù)構(gòu)建的,這表明結(jié)果是客觀和穩(wěn)定的.訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC分別為0.810和0.802,表明列線圖在辨別和準(zhǔn)確性方面表現(xiàn)良好.為了進(jìn)一步明確列線圖所能帶來的臨床獲益,我們繪制了DCA曲線,一種用于檢查診斷測試和預(yù)測模型效率的高級工具[26],結(jié)果表明,列線圖在預(yù)測效率和臨床應(yīng)用方面表現(xiàn)良好,而且此模型相對于TNM分期能為患者帶來更高的臨床益處.作為回顧性研究,我們的研究有不可避免的局限性: (1)SEER數(shù)據(jù)庫中缺乏一些可能與早期死亡有關(guān)的潛在危險(xiǎn)因素,如患者既往史、BMI、不良習(xí)慣(吸煙、飲酒史)、并發(fā)癥、放化療具體方式等;(2)這是一項(xiàng)回顧性研究,刪減數(shù)據(jù)引起的選擇偏倚是不可避免的,需要前瞻性研究進(jìn)一步論證;(3)盡管內(nèi)部驗(yàn)證表明列線圖模型具有良好的預(yù)測能力,但仍需要多中心和大樣本量數(shù)據(jù)進(jìn)行外部驗(yàn)證以避免過度擬合.

4 結(jié)論

總之,基于SEER數(shù)據(jù)庫提供的大樣本量數(shù)據(jù),確定了轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌患者早期死亡的危險(xiǎn)因素,并制定了列線圖.內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果表明,列線圖具有良好的區(qū)分度和準(zhǔn)確度,相比TNM分期能帶來更高的臨床獲益.列線圖可以幫助腫瘤學(xué)家和臨床醫(yī)生更快、更準(zhǔn)確地識別早期死亡的危險(xiǎn)因素和概率,從而制定更精確的個體化治療計(jì)劃,從而提高患者的生存概率和生活質(zhì)量.

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

胰腺腺癌是一種高度致命的惡性腫瘤,病死率較高,且臨床實(shí)際工作中超過50%的患者在晚期被診斷,生存期有限,早期死亡風(fēng)險(xiǎn)大,目前關(guān)于晚期胰腺腺癌患者的短期生存研究較少,本研究通過構(gòu)建晚期胰腺腺癌患者早期死亡預(yù)測列線圖模型,有助于在臨床上為患者制定更精確的個體化治療.

實(shí)驗(yàn)動機(jī)

探究影響晚期胰腺腺癌患者早期死亡的危險(xiǎn)因素并構(gòu)建預(yù)測列線圖,幫助臨床醫(yī)生識別早期死亡高?；颊?從而準(zhǔn)確選擇個體化的治療方案.

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

對SEER數(shù)據(jù)庫提供的大樣本量數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析確定晚期胰腺腺癌患者早期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,構(gòu)建晚期胰腺腺癌患者早期死亡預(yù)測列線圖,并驗(yàn)證了其效能及臨床的適用性.

實(shí)驗(yàn)方法

研究中將所入選的晚期胰腺腺癌病例按照7:3的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集,對驗(yàn)證集進(jìn)行單變量和多變量Logistic回歸分析來識別晚期胰腺腺癌患者早期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,進(jìn)而構(gòu)建列線圖.基于訓(xùn)練集和驗(yàn)證集繪制ROC曲線和校準(zhǔn)曲線對列線圖的效能進(jìn)行驗(yàn)證.繪制決策曲線分析(decision curve analysis,DCA)用于評估列線圖的臨床可用性.

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

研究結(jié)果表明年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤分化程度、T分期、N分期、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、手術(shù)、放療、化療是晚期胰腺腺癌患者早期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,所開發(fā)的胰腺腺癌患者早期死亡預(yù)測列線圖經(jīng)過內(nèi)部驗(yàn)證后結(jié)果表明其在辨別和準(zhǔn)確性方面表現(xiàn)良好,對臨床抗腫瘤治療提供個體化方案具有一定指導(dǎo)作用.

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

基于SEER數(shù)據(jù)庫提供的大樣本量,確定了晚期胰腺腺癌患者早期死亡的危險(xiǎn)因素,其中化療是影響晚期胰腺腺癌患者早期死亡最重要的影響因素,其次是手術(shù)治療,表明手術(shù)在晚期胰腺腺癌尤其是孤立性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌中可能獲益,未來可能還需要大型前瞻性實(shí)驗(yàn)來揭示手術(shù)對晚期胰腺腺癌的價(jià)值.DCA模型結(jié)果亡顯示與TNM分期相比,本研究中的列線圖模型在預(yù)測早期死方面有更高的臨床凈收益.列線圖具有顯著較高的準(zhǔn)確性,可以幫助腫瘤學(xué)家和臨床醫(yī)生更快、更準(zhǔn)確地識別早期死亡的危險(xiǎn)因素和概率,制定更精確的個體化治療計(jì)劃,從而提高患者的生存概率和生活質(zhì)量.

展望前景

未來進(jìn)一步研究可吸取經(jīng)驗(yàn),多中心納入病例,進(jìn)行大樣本量研究進(jìn)行外部驗(yàn)證避免過度擬合,進(jìn)一步證明列線圖良好的預(yù)測能力.