化療相關性胃腸道功能紊亂的發(fā)病機制

朱晨晨 盧昌恒 陳貴平*

化療相關性胃腸道功能紊亂（Chemotherapy-induced Gastrointestinal Toxicity，CIGT）是臨床腫瘤化療常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率達80%［1］，常表現(xiàn)為食欲減退、惡心嘔吐、腹痛腹脹、腹瀉便秘等消化道癥狀，不僅影響患者生活質量，降低患者化療依從性，還可能導致化療終止，以致誘發(fā)腫瘤復發(fā)［2］。本文結合國內外最新文獻，綜述CIGT 發(fā)病機制及治療方法，為臨床合理治療提供依據(jù)。

1 CIGT概述

化療是腫瘤治療的重要方法，但存在細胞毒性，會產(chǎn)生免疫下降、消化道反應等一系列副作用，需要患者有良好的身體素質。80%的患者化療后出現(xiàn)CIGT，表現(xiàn)為食欲下降、惡心嘔吐、呃逆、腹痛腹脹、便秘、腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀，特別是在應用高致吐性化療藥鉑類后［1］。臨床上針對這些反應，通常使用多種受體拮抗劑聯(lián)合治療，如昂丹司瓊、甲氧氯普胺、地塞米松等藥。目前為止，尚無能夠阻斷全部受體單藥。這些藥物不僅易使患者大便干結，還需注射給藥，增加患者的痛苦和經(jīng)濟負擔。不少患者即使已經(jīng)預防性使用化療輔助用藥，仍然會承受CIGT 帶來不同程度的痛苦。

化療藥物在消滅腫瘤細胞的同時殺傷大量正常細胞，尤其是分化更新較快的消化道上皮細胞。發(fā)生CIGT 時腸道黏膜呈現(xiàn)持續(xù)炎癥狀態(tài)，黏膜屏障功能受損，使腸道微生態(tài)發(fā)生改變，腸道菌群移位。而腸道微生態(tài)改變將進一步加劇腸道免疫功能異常、腸道功能障礙甚至促進腫瘤的復發(fā)，形成惡性循環(huán)［3］。同時，重復的化療損傷腸神經(jīng)系統(tǒng)，改變結腸肌間叢的神經(jīng)支配、神經(jīng)纖維密度、神經(jīng)叢細胞結構，以及抑制性和興奮性運動神經(jīng)元群的比例變化，導致化療后的胃腸道副作用持續(xù)存在［4］。

目前尚未制定規(guī)范的診療方案及國際統(tǒng)一的治療指南。醫(yī)務人員正竭力探索各種措施輔助糾正患者化療后胃腸功能紊亂，以求減輕嘔吐腹脹，改善腹瀉、便秘等癥狀，提高患者化療舒適度，從而保障腫瘤治療能夠順利完成。

2 胃腸道黏膜炎

胃腸道黏膜炎的定義是消化道內壁黏膜的炎癥，表現(xiàn)為結構、功能和免疫學變化。由于進入胃腸道黏膜的途徑有限且缺乏可靠的腸道炎癥檢測方法，胃腸道黏膜炎的發(fā)生很難量化。消化系統(tǒng)負責消化食物和吸收營養(yǎng)，特別是存在于小腸絨毛上的各種酶可將有機物質分解成可吸收的分子。腸黏膜炎期間腸絨毛的破壞會減少腸道的吸收表面積，從而導致吸收不良［5］。腸上皮細胞是增殖率較高的組織之一，5-氟尿嘧啶和多柔比星等化療藥通過中斷DNA 合成導致腫瘤細胞凋亡，同時靶向攻擊原本健康的組織。上皮內的隱窩細胞由于其高增殖潛力，在化療時易受到DNA 損傷和細胞死亡的影響。抑癌基因和轉錄因子p53 在調控DNA 損傷誘導的細胞死亡中起重要作用，一旦p53 被激活，信號就會誘導蛋白質PUMA 和p21 的產(chǎn)生，進而發(fā)出信號使細胞開始凋亡［6］。隨之而來的是化療引起的胃腸道黏膜炎，其特征是隱窩喪失、絨毛萎縮、更新能力喪失及腸道吸收和屏障功能受損，出現(xiàn)胃腸道相關的副作用。

胃腸道黏膜炎發(fā)展過程主要有5 個階段：起始階段、誘發(fā)炎癥階段、信號放大階段、潰瘍階段、愈合階段。通常在啟動后，活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生和核因子κB 的激活會導致200 個信使的上調，顯著的促炎因子是腫瘤壞死因子α、白細胞介素IL-6、IL-1β 以及環(huán)氧合酶2。此外，Toll 樣受體的激活通過多種信號通路導致NF-κB上調，導致炎性細胞因子的產(chǎn)生和擴增進一步加劇炎癥反應。ROS 的產(chǎn)生還介導胃腸道黏膜炎期間炎癥小體的激活［7］。這個過程被認為是通過控制白細胞介素IL-1β 和IL-18 的釋放而發(fā)生的。這種對腸黏膜的快速破壞已被證明會引發(fā)一種致胃腸道黏膜炎的細胞因子風暴，從而加劇化療藥物的負面影響。在第四階段上皮層的潰瘍作為胃腸組織損傷和干細胞死亡的最終事件發(fā)生。這一事件導致ROS 的釋放進一步增加，加劇對黏膜下層的損傷，并促進胃腸道損傷。黏膜潰瘍處定植的細菌通過刺激促炎巨噬細胞的浸潤和活化進一步誘發(fā)炎癥，導致胃腸道炎癥的惡性循環(huán)。

通常胃腸道黏膜炎會被組織修復，但抗腫瘤藥物損傷高度增殖性的造血系統(tǒng)，導致全身性貧血和淋巴細胞減少，降低免疫系統(tǒng)正確響應組織損傷的能力。化療抑制造血功能及免疫功能，減緩潰瘍愈合及胃腸道黏膜炎消退。中性粒細胞減少和淋巴細胞減少是化療相關的特征性，但黏膜炎的初始發(fā)作是胃腸道中的局部免疫反應引起［8］。SOUGIANNIS 等［9］黏膜炎模型顯示一個相對時間段（化療后第0～3 天），常駐免疫細胞被激活到黏膜損傷部位。這一系列事件最初可能是由胃腸道中促炎細胞因子的局部釋放驅動的，這些細胞因子激活常駐免疫細胞。化療藥如5-FU對骨髓的非特異性靶向作用導致淋巴細胞減少和貧血并不能解釋化療后0～3 天后這種細胞因子反應［10］。這種現(xiàn)象引發(fā)了一個問題：改善免疫功能或針對局部炎癥反應是否會改善胃腸道黏膜炎的癥狀和病理結果。因此需要重點研究“促炎”局部環(huán)境和“免疫缺陷”全身環(huán)境間的差異，并定制藥理學干預措施，如補充療法，以促進全身和局部免疫細胞浸潤至腸道發(fā)揮改善CIGT 的作用。

3 腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）損傷

胃腸功能由ENS 及其中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）連接控制。ENS 嵌入胃腸道內壁，與外在交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)（迷走神經(jīng)和骨盆神經(jīng)）和感覺傳入神經(jīng)元的纖維一起調節(jié)胃腸道肌肉的收縮和放松、消化液分泌和營養(yǎng)物質吸收［11］。ENS 可分為兩個主要的神經(jīng)節(jié)叢，即肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢，由神經(jīng)節(jié)、初級節(jié)間纖維束以及投射到包括肌肉細胞在內的許多腸道效應系統(tǒng)的二級和三級纖維、腺體和血管組成。位于外肌層的圓形和縱向肌肉之間的肌間神經(jīng)叢的功能是支配胃腸道的兩個肌肉層運動。而黏膜下叢神經(jīng)元的主要功能是支配黏膜上皮和黏膜下小動脈，以控制和維持水和電解質平衡、消化液分泌和血管張力。腸神經(jīng)系統(tǒng)，特別是黏膜下叢，通過其神經(jīng)元反射通路直接或間接支配和調節(jié)腸道屏障功能的各個方面，并在調節(jié)腸道微生物群和 Toll 樣受體（Toll-likereceptors，TLRs）中發(fā)揮關鍵作用［12］。腸神經(jīng)元表面表達TLRs，其對腸道微生物群做出反應并影響整個腸道微生物群，改變細菌數(shù)量和種類并導致黏膜炎癥。ENS 能調節(jié)杯狀細胞分泌粘蛋白，為非致病菌提供黏附位點，刺激潘氏細胞的膽堿能增加，產(chǎn)生和釋放發(fā)揮重要抗炎作用的抗菌肽。此外，支配腸黏膜的黏膜下神經(jīng)元通過促進緊密連接蛋白的表達來維持上皮屏障的完整性。

胃腸道內在神經(jīng)系統(tǒng)的損傷發(fā)生在胃腸道黏膜炎產(chǎn)生后，進一步導致胃腸道功能障礙?；熕幬飳NS 有多種作用機制，氧化應激、直接毒性和炎癥已被確定為參與化療誘導的 ENS 損傷的機制。在奧沙利鉑誘導的腸神經(jīng)病變動物模型中，腸神經(jīng)保護已被證明有利于減少胃腸功能障礙［13］。盡管不同類別的化療藥物引起的神經(jīng)毒性差異較大，腸道神經(jīng)毒性和神經(jīng)病變在CIGT 的發(fā)展中起關鍵作用。奧沙利鉑化療顯著改變結腸肌間叢的神經(jīng)支配、神經(jīng)纖維密度、肌間神經(jīng)叢細胞結構，以及抑制性和興奮性運動神經(jīng)元群的比例改變，這可能導致化療后的長期胃腸道副作用［4］。此外，已發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑與神經(jīng)細胞保護劑BGP-15 共同治療可減少肌間神經(jīng)元損失并改善與奧沙利鉑化療相關的胃腸道功能障礙，突出顯示 ENS有希望作為治療化療引起的腸神經(jīng)病和胃腸道疾病的治療靶點［13］。PINI 等［14］研究證明用順鉑化療顯著減少每個神經(jīng)節(jié)的肌間神經(jīng)元數(shù)量，并提高小鼠胃底中神經(jīng)元型一氧化氮合酶肌間神經(jīng)元的比例。順鉑化療后結腸收縮性降低和消化道轉運時間減少與肌間神經(jīng)元密度的變化有關。COSTA等在［15］2019 年一項研究證明高劑量5-氟尿嘧啶給藥可誘導小腸中的腸道神經(jīng)元損失，并顯著增加小腸和結腸不同部位的膠質細胞標志物的表達。最近多項動物研究探索伊立替康對肌間和黏膜下叢神經(jīng)的影響，表明伊立替康引起整個胃腸道中的腸神經(jīng)病變［16］。伊立替康治療后觀察到的膽堿能神經(jīng)支配增加導致腸道分泌和通透性增加，導致CIGT。

4 腸道微生態(tài)失調

胃腸上皮不斷與黏附的細菌接觸，存在一種敏感的平衡，即微生物、免疫細胞和黏膜屏障之間持續(xù)交互作用以維持體內胃腸道平衡。這種平衡的破壞，稱為腸道微生態(tài)失調（intestinal microbiota dysbiosis，IMD），已被證明在難治性腹瀉等多種消化系統(tǒng)疾病中起作用［17］。近年來研究表明，化療后腸道微生態(tài)失調是CIGT 發(fā)生的重要原因和核心環(huán)節(jié)。

人體胃腸道微生物，主要為共生、益生和病原微生物三大類，其中主要是細菌，也包括真菌、病毒和噬菌體［18］?；熕幬锿ㄟ^改變膽道排泄、肝腸循環(huán)減少及腸道菌群的多樣性，破壞腸道微生態(tài)平衡［19］。腸道菌群數(shù)量和結構發(fā)生變化：厚壁菌門、放線菌門細菌明顯減少，而變形菌門的細菌數(shù)量增加。厚壁菌門多為革蘭氏陽性細菌，細胞外膜系統(tǒng)不會造成炎癥，具有很強的氨基酸和碳水化合物代謝能力。而放線菌門細菌的次生代謝產(chǎn)物中不乏抗生素樣活性物質，這部分細菌的缺失，會導致腸道菌群中其它門細菌數(shù)量激增。變形菌門的細菌多為革蘭氏陰性細菌，具有復雜多樣的外膜以及運輸系統(tǒng)，易引起寄主腸道炎癥反應。另外該門很多細菌具備代謝藥物的生物活性?；熕幬镌斐傻木焊淖儯瑫鹉c道中細菌數(shù)量激增、營養(yǎng)和能量代謝停滯、丁酸和乙酸等短鏈脂肪酸合成減少、藥物毒性加重和寄主炎癥反應增強［20］。SECOMBE 等［21］研究認為腸道細菌介導的TLR4 信號通路中的細胞因子可作為CIGT 風險和嚴重程度的預測指標。

最近研究表明，化療能夠改變腸道菌群組成，破壞腸道微生態(tài)平衡，腸道菌群反過來也會影響化療的效果和毒性［22］。有學者研究發(fā)現(xiàn)不同類型腫瘤患者在接受化療后，糞便樣品中腸桿菌屬和葡萄球菌屬細菌顯著增多，而乳桿菌屬、擬桿菌屬、雙歧桿菌屬和腸球菌屬細菌數(shù)量明顯減少［23］。接受大劑量化療的非霍奇金淋巴瘤患者，厚壁菌門和放線菌門細菌的相對豐度顯著降低，而擬桿菌門和變形菌門細菌豐度顯著升高，其中腸球菌屬、克雷伯氏菌屬等顯著升高，而糞球菌屬、梭菌屬、雙歧桿菌屬等顯著降低。最近一項研究報道，直腸癌患者化療后細菌多樣性顯著下降，其中卟啉單胞菌屬、消化鏈球菌屬和韋永氏球菌屬細菌豐度顯著降低；而孿生球菌屬，單桿菌和椎體桿菌豐度顯著升高［24］。MOTOORI 等［25］研究發(fā)現(xiàn)食道癌患者在接受5-氟尿嘧啶、順鉑以及多西他賽聯(lián)合化療后腸道乳桿菌屬細菌顯著減少，而艱難梭菌和腸球菌顯著增多。

以上臨床研究提示化療導致的腸道菌群失調主要表現(xiàn)為腸道細菌總數(shù)下降，革蘭陰性菌增多，革蘭陽性菌減少，益生菌被抑制，而潛在致病菌過度增殖。腸道微生態(tài)失調導致CIGT 發(fā)生主要通過五種途徑：①增加炎癥程度和氧化應激；②降低腸道通透性；③破壞黏液層的組成；④降低對有害刺激的抵抗力和上皮修復能力；⑤減少免疫效應分子的激活和釋放。

5 GIGT治療

目前CIGT 的治療缺少特異性方法，以對癥處理為主，臨床實踐中通常使用各種止吐藥、皮質類固醇和作用于各種神經(jīng)遞質受體的藥物，包括多巴胺能、組胺、毒蕈堿和5-羥色胺能藥物。然而這些藥物各有副作用，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（頭痛、失眠、頭暈、抽搐、共濟失調）、心血管癥狀（心律失常、心力衰竭）、胃腸道癥狀（便秘、腹瀉）、肝腎功能損傷。例如針對CIGT 腹瀉癥狀，目前最常見的治療藥物是μ-阿片類受體激動劑洛哌丁胺，但其會導致腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、便秘、麻痹性腸梗阻、頭暈、皮疹和過敏反應等副作用。一類新型止吐藥——阿瑞匹坦，是一種選擇性 NK1受體拮抗劑，可抑制細胞色素 P450 同工酶，與其它止吐藥物聯(lián)合給藥，可預防高度致吐性抗腫瘤化療過程中出現(xiàn)的急性和遲發(fā)性惡心和嘔吐。但其顯著的藥物相互作用能使化療藥血藥濃度升高，導致需要臨床上調整化療的劑量［26］。

近年來，中醫(yī)中藥被用于控制癌癥相關的副作用和減少化療相關毒性，一些中草藥和針灸等替代療法治療CIGT 效果顯著。王婭玲等人的一項研究表明針刺足三里、中脘、內關聯(lián)合鹽酸托司瓊緩慢靜脈注射能防治肺癌化療所致CIGT，顯著改善胃腸道反應評分和KPS 評分［27］。陶玉華［28］研究表明艾灸百會和中脘聯(lián)合5-HT 受體拮抗劑在降低順鉑化療CIGT發(fā)生率和嚴重程度方面優(yōu)于單獨使用5-HT 受體拮抗劑，同時不會引起明顯的不良反應?，F(xiàn)代研究表明，香砂六君子湯可用于治療化療引起惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉。肖輝等人設計了一個系統(tǒng)評價和薈萃分析方案，確定了香沙六君子湯治療CIGT 引起的惡心和嘔吐的有效性［29］。葛根芩連湯，是《傷寒論》中記載的經(jīng)典中藥方劑，廣泛用于治療各種胃腸疾病相關腹瀉和炎癥癥狀。近期一項隨機對照試驗研究中葛根芩連湯提取物表現(xiàn)出顯著的抗氧化應激作用，激活Keap1/ Nrf2通路，通過上調緊密連接蛋白和閉合蛋白的表達增強腸屏障功能，顯著改善CIGT 導致的腹瀉、腹痛癥狀，同時不影響化療藥的抗癌療效［30］。

為了研究中藥對CIGT 的影響，LV 等進行文獻回顧，共發(fā)現(xiàn)92 項關于中藥治療CIGT 的臨床試驗，有3778 名不同類型的癌癥患者，研究內容包括化療方案、處方以及治療時間［31］。其發(fā)現(xiàn)，常用草藥是半夏、甘草、茯苓和白術，目的是調理氣機，化痰祛濕，健脾護胃。所有報道的試驗均是隨機開放試驗，療效范圍從55.81%～100%不等。有薈萃分析顯示，在無雙盲設計的研究中，中草藥組顯著緩解CIGI 毒性癥狀，包括惡心和嘔吐、腹瀉、厭食、口腔黏膜炎和腹脹［32］。然而，在雙盲設計的研究中，中草藥組和對照組在所有胃腸道癥狀上差異無統(tǒng)計學意義。因此，需要進一步開展設計良好、雙盲、大規(guī)模的隨機對照試驗全面評估中草藥治療效果。

6 小結

化療相關性胃腸道功能紊亂（CIGT）是臨床腫瘤化療常見并發(fā)癥，發(fā)病機制主要是化療引起的胃腸道黏膜炎，損傷腸神經(jīng)系統(tǒng)，造成腸道微生態(tài)失調，導致胃腸道黏膜炎進一步加重的惡性循環(huán)。根據(jù)CIGT 發(fā)病機理、動物實驗和臨床試驗，中醫(yī)中藥治療能增強胃腸道免疫功能以減輕黏膜炎，對預防和治療CIGT 效果顯著。發(fā)病機制上需進一步研究化療藥對黏膜下叢神經(jīng)、胃腸道免疫功能和腸屏障功能的影響，對中醫(yī)藥進行更加科學的隨機對照臨床試驗研究，改善胃腸道副作用和化療治療結果，提高患者生活質量的新治療策略。