小腸細(xì)菌過度生長的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

章欽霖 吳雪平 潘文勝*

作者單位：310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)（章欽霖 吳雪平）310014 浙江省人民醫(yī)院（潘文勝）

小腸細(xì)菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）是一種尚未被充分認(rèn)知的常見胃腸道問題，主要表現(xiàn)為腹脹、便秘、腹瀉等癥狀，具有發(fā)生率高、與機(jī)體多種系統(tǒng)疾病密切相關(guān)等特點(diǎn)。目前臨床上關(guān)于SIBO 的最佳檢測方式、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療方法等尚未達(dá)成明確共識，本綜述旨在對SIBO 的檢測方式、診斷標(biāo)準(zhǔn)、病因、發(fā)病機(jī)制、治療方法等進(jìn)行闡述，以期促進(jìn)臨床醫(yī)師對SIBO 的認(rèn)知及管理。

1 SIBO的定義及診斷

1.1 SIBO 的定義 SIBO 被定義為小腸中大量主要來自結(jié)腸的需氧和厭氧細(xì)菌定植。SIBO 與多種消化道癥狀有關(guān)，包括但不限于腹脹、腹痛、惡心、便秘和腹瀉。

1.2 SIBO 的檢測方式及診斷標(biāo)準(zhǔn) SIBO 最初在上世紀(jì)時的檢測方法是十二指腸或空腸內(nèi)抽吸容物的細(xì)菌培養(yǎng)和計(jì)數(shù)，其將小腸抽吸物中的細(xì)菌菌落計(jì)數(shù)＞105CFU/mL 作為診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。然而，關(guān)于此診斷標(biāo)準(zhǔn)的界定值存在爭議，POSSERUD等［2］發(fā)現(xiàn)當(dāng)基于細(xì)菌計(jì)數(shù)＞105CFU/mL 的診斷標(biāo)準(zhǔn)時，無法區(qū)分出腸易激綜合征患者和健康受試者的SIBO 陽性率差異，而當(dāng)適當(dāng)降低診斷標(biāo)準(zhǔn)的界定值后，這種差異將變得明顯?；谠跓o癥狀的健康被檢者的小腸內(nèi)容物中很少能檢測到高于此標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)菌，越來越多的人提議將小腸抽吸物中的細(xì)菌菌落計(jì)數(shù)＞103CFU/mL 作為新的診斷金標(biāo)準(zhǔn)［3-4］。然而，十二指腸或空腸內(nèi)抽吸容物的細(xì)菌培養(yǎng)和計(jì)數(shù)存在著以下幾項(xiàng)局限性：①為有創(chuàng)性檢測方式；②遠(yuǎn)端的空腸及回腸內(nèi)的細(xì)菌過度生長可能受限于檢測儀器的有效范圍而無法被檢測出及證實(shí)；③操作難度大；④可重復(fù)性差，不利于臨床上頻繁的監(jiān)測；⑤成本昂貴。

隨著無創(chuàng)且相對便宜的呼氣試驗(yàn)的普及，葡萄糖氫呼氣試驗(yàn)（glucose hydrogen breath test，GHBT）和乳果糖氫呼氣試驗(yàn)（lactulose breath test，LBT）被認(rèn)為是可靠的間接檢測工具且已經(jīng)成為目前臨床上診斷SIBO 的主要方法。葡萄糖是一種單糖，易在小腸近端吸收，而乳果糖是一種二糖，不易被腸道吸收。據(jù)報道，GHBT 的敏感度和特異度分別為20%～93%和30%～86%，而LBT 的敏感度和特異度為31%～68%和44%～100%［4］。2017 年《胃腸道疾病氫和甲烷呼氣試驗(yàn)：北美共識》［3］提出SIBO 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為呼氣試驗(yàn)中測得的氫氣在90 min 內(nèi)較基線水平升高≥20 ppm。腸道內(nèi)的產(chǎn)甲烷菌能消耗氫氣產(chǎn)生甲烷和微量的硫化氫，故部分患者可出現(xiàn)假陰性氫氣呼氣結(jié)果，因此，在北美共識的基礎(chǔ)上，2020 年 “腸道產(chǎn)甲烷菌過度生長（IMO）”的概念進(jìn)一步被提出，甲烷水平≥10 ppm 可診斷腸道產(chǎn)甲烷菌過度生長。

據(jù)一項(xiàng)近期的薈萃分析［5］結(jié)果顯示，在關(guān)于腸易激綜合征患者中的SIBO 患病率的研究中，有62%使用了LBT，而GHBT 的使用率僅21%。然而，LBT 的可靠性值得商榷。除了LBT 特異度和敏感度較低之外，乳果糖還被證實(shí)可以縮短口-盲轉(zhuǎn)運(yùn)時間［6］。根據(jù)北美共識的定義，呼氣試驗(yàn)中90 min 內(nèi)升高20 ppm 的氫氣被認(rèn)為來自底物與小腸內(nèi)細(xì)菌的反應(yīng)并可以用于證實(shí)SIBO 的存在。然而，YU 等［7］在研究中發(fā)現(xiàn)在腸易激綜合征患者中平均口-盲轉(zhuǎn)運(yùn)時間為71 min，證實(shí)了在90 min 之前觀察到的氫氣或甲烷產(chǎn)生來自小腸的假設(shè)錯誤。

最近使用的一種可吞咽膠囊技術(shù)能夠?qū)崟r測量胃腸道內(nèi)的氫氣、甲烷、氧氣、二氧化碳等氣體濃度，且在特異度和敏感度方面表現(xiàn)出優(yōu)異的性能［8］。此外，一種名為Sa1717 的新型可吞咽膠囊已被開發(fā)并用于測試，該膠囊攜帶智能細(xì)菌檢測系統(tǒng)，以非侵入性的方式提供小腸內(nèi)的細(xì)菌濃度［9］。新型膠囊技術(shù)和細(xì)菌代謝組學(xué)、核酸擴(kuò)增技術(shù)可能為未來SIBO的檢測提供更好的選擇。

2 SIBO的病因及發(fā)病機(jī)制

小腸是由十二指腸、空腸及回腸組成，相對于結(jié)腸來說，小腸內(nèi)的細(xì)菌數(shù)量幾乎可以忽略不計(jì)［10］。相對無菌的小腸環(huán)境可能和多種防御機(jī)制相關(guān)，而當(dāng)這些防御機(jī)制出現(xiàn)問題甚至失效時，SIBO 可能就會發(fā)生。

2.1 胃腸運(yùn)動障礙 遷移運(yùn)動復(fù)合體（migratory motor complex，MMC）是胃腸道中一種循環(huán)的、反復(fù)出現(xiàn)的運(yùn)動模式，可促進(jìn)胃竇和十二指腸內(nèi)的收縮并推動其內(nèi)容物向遠(yuǎn)端遷移，MMC 的缺失可促進(jìn)小腸內(nèi)細(xì)菌的生長繁殖并導(dǎo)致SIBO 的發(fā)生。據(jù)報道，一系列可引起胃腸道運(yùn)動障礙的疾病與SIBO 相關(guān)：腸易激綜合征、糖尿病、硬皮病、甲狀腺功能減退、帕金森病等。

2.2 胃酸缺乏 胃酸可以有效抑制胃腸道中的細(xì)菌生長定植，當(dāng)胃酸產(chǎn)生被抑制或胃酸缺乏時，可能會引起SIBO 的發(fā)生。質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）是臨床上最常用于抑制胃酸分泌的藥物，且廣泛用于各種消化系統(tǒng)疾病的治療。然而，多項(xiàng)關(guān)于長期PPI 的使用與SIBO 發(fā)生的關(guān)系研究，結(jié)論相互矛盾，長期PPI 使用者的SIBO 發(fā)生風(fēng)險存在爭議。盡管多數(shù)研究的觀點(diǎn)是長期PPI 的使用會促進(jìn)SIBO 的發(fā)展并增加SIBO 發(fā)生的風(fēng)險［11］。不同于采用甲烷氫呼氣試驗(yàn)的測試方式，近期一項(xiàng)研究分別采用了十二指腸抽吸物檢測和糞便16S rRNA 測序分析的方式對PPI 使用者和非PPI 使用者的十二指腸和糞便微生物組進(jìn)行比較分析，但均未發(fā)現(xiàn)SIBO 發(fā)生率的組間差異，此外，在使用不同種類PPI 的患者間也未觀察到差異［12］。2018 年一項(xiàng)納入19 項(xiàng)研究及7,055例受試者的大型薈萃分析［13］結(jié)果顯示，SIBO 風(fēng)險增加與PPI使用存在關(guān)聯(lián)（OR=1.71，95%Cl：1.20～2.43），當(dāng)按照小腸容物抽吸培養(yǎng)、葡萄糖氫呼氣試驗(yàn)、乳果糖呼氣試驗(yàn)等不同的檢測方式進(jìn)行亞組分析后，這種關(guān)聯(lián)仍然存在。

2.3 胰腺外分泌功能不全和膽汁分泌不足 胰腺外分泌功能是腸道微生物負(fù)荷和多樣性的重要決定因素，蛋白水解酶可以破壞和降解腸道內(nèi)的細(xì)菌，胰蛋白酶的減少會阻礙防御素的激活，從而阻礙胰腺的抗菌活性。據(jù)最近的一項(xiàng)納入518例慢性胰腺炎患者的薈萃分析［14］報道，慢性胰腺炎患者中SIBO 患病率為38.6%（95% Cl：25.5～53.5），而胰腺外分泌功能不全與慢性胰腺炎患者中SIBO 增加相關(guān)（OR=2.5，95%Cl：1.3～4.8）。膽囊的切除可能會改變膽汁酸和腸道蠕動的穩(wěn)態(tài)或降低膽汁酸抗菌作用，導(dǎo)致增加術(shù)后患者消化道細(xì)菌增殖的風(fēng)險。

2.4 解剖異常 正常的胃腸道解剖結(jié)構(gòu)是胃腸道運(yùn)動和胃酸、胰液、膽汁等消化液分泌的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，回盲瓣的解剖結(jié)構(gòu)還能防止結(jié)腸中細(xì)菌的上行易位。當(dāng)發(fā)生腸狹窄、腸腫瘤、腸粘連、小腸憩室、胃腸道切除手術(shù)、Roux-en-Y 胃旁路手術(shù)等導(dǎo)致正常的胃腸道解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生改變時，SIBO 的發(fā)生風(fēng)險可能會提高。

2.5 免疫缺陷 IgA缺乏癥、低丙種球蛋白血癥選擇性T細(xì)胞缺乏癥、乳糜瀉、獲得性免疫缺陷綜合征等也被報道與SIBO的發(fā)生相關(guān)［15］。

3 SIBO的預(yù)防與治療

3.1 調(diào)整飲食結(jié)構(gòu) 高FODMAP 飲食（可發(fā)酵的寡糖、單糖、二糖和多元醇）與腸道內(nèi)氫氣、甲烷的產(chǎn)氣量增加有關(guān)，其在小腸與近端大腸中的細(xì)菌快速發(fā)酵產(chǎn)生相關(guān)的氣體來誘導(dǎo)管腔擴(kuò)張，因此會誘發(fā)或加重內(nèi)臟超敏反應(yīng)或運(yùn)動反應(yīng)異常者的一系列消化道癥狀（如腹脹、胃灼熱、惡心等）。HALMOS等［16］研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過為期3 周的低FODMAP 飲食后，IBS 患者的腸道細(xì)菌負(fù)荷降低了47%。除IBS 外，低FODMAP 飲食越來越多應(yīng)用于其它疾病的管理中且觀察到功能性消化不良及腹部癥狀的改善。然而，值得注意的是長期限制FODMAP飲食可能與腸道微生物群的不良改變和天然益生元的減少有關(guān)［17］。對于SIBO 治療的重點(diǎn)應(yīng)該是爭取以腸道微生物群定植平衡為特征的生態(tài)共生狀態(tài)，飲食療法似乎是SIBO 患者抗生素治療的有效替代選擇之一。

3.2 抗生素治療 抗生素療法仍然是SIBO 的主要治療方式。目前臨床上用于SIBO 治療的抗生素種類繁多，主要包括：利福昔明、甲硝唑、新霉素、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、四環(huán)素、多西環(huán)素和甲氧芐啶-磺胺甲惡唑等。由于臨床實(shí)際中SIBO的診斷方式及診斷標(biāo)準(zhǔn)差異、小腸具體菌群改變檢測困難等原因，SIBO 抗生素療法的抗生素種類、用量、使用時間等方面尚未達(dá)成明確共識。作為SIBO 治療目前常用的抗生素，利福昔明是一種利福霉素SV 的半合成衍生物，主要通過與細(xì)菌DNA-依賴RNA 聚合酶的β 亞單位不可逆結(jié)合而抑制細(xì)菌RNA 合成，因其具有抗菌譜廣、不被胃腸道吸收、保護(hù)有益結(jié)腸菌群、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)而被廣泛用于胃腸道感染和SIBO 的治療。一項(xiàng)大型薈萃分析評估了利福昔明用于SIBO治療的有效性和安全性［18］，納入的研究間異質(zhì)性較大，總體意向根除率為70.8%（95%CI：61.4～78.2），藥物劑量、研究設(shè)計(jì)和聯(lián)合治療為與根除率增加獨(dú)立相關(guān)的3 個協(xié)變量。利福昔明的根除率與更高的日劑量有關(guān)。

令人擔(dān)憂的問題是抗生素成功治療后SIBO 的復(fù)發(fā)很常見，據(jù)報道，利福昔明成功治療SIBO 后9 個月內(nèi)的復(fù)發(fā)率約為44%，其中年齡較大、闌尾切除手術(shù)史和長期PPI 使用史可能和SIBO 的復(fù)發(fā)有關(guān)［19］?？股剌啌Q療法和雞尾酒療法是SIBO 復(fù)發(fā)的常用治療方案。最近法國一項(xiàng)回顧性研究對抗生素輪換療法進(jìn)行評估，抗生素輪換療法相較于單一抗生素療法對SIBO 表現(xiàn)出更優(yōu)異的療效（GHBT 結(jié)果轉(zhuǎn)陰率：70.0%VS.50.8%）［20］。

此外，臨床醫(yī)師在SIBO 抗生素療法的使用中需警惕腸道正常菌群生態(tài)平衡的破壞、抗生素耐藥、機(jī)會性感染、抗生素相關(guān)性腹瀉及其余不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 益生菌治療 益生菌因其對人類健康標(biāo)志物的調(diào)節(jié)作用而受到越來越多的關(guān)注，用益生菌療法減輕SIBO 和用有益的細(xì)菌填充小腸是另一種治療選擇。益生菌可以抑制細(xì)菌易位、增強(qiáng)腸黏膜屏障功能、與病原體競爭以及腔內(nèi)細(xì)菌、腸上皮和免疫系統(tǒng)之間的信號傳導(dǎo)等機(jī)制作用于人體。一項(xiàng)納入18 項(xiàng)研究的大型薈萃分析［21］結(jié)果顯示，使用益生菌的患者總體SIBO 根除率為62.8%（95% Cl：51.5%～72.8%），此外，益生菌雖然在SIBO 根除和胃腸道癥狀緩解方面有效，但在SIBO 預(yù)防方面無效。雖然益生菌被證實(shí)可以根除SIBO 并降低小腸氫氣濃度，但最近一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)某些益生菌（如嬰兒雙歧桿菌）能夠增加受試者乳果糖給藥后呼出的甲烷濃度，并使LBT 的結(jié)果滿足產(chǎn)甲烷型SIBO 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［22］，因此在進(jìn)行SIBO 檢測的呼氣試驗(yàn)時，應(yīng)注意可能由于近期益生菌用藥史所造成的異常呼氣結(jié)果。此外，有證據(jù)表明益生菌在減輕與個體疾病相關(guān)的癥狀方面具有菌株特異度［23］，在選擇益生菌時，應(yīng)考慮特定的菌株、伴隨疾病對個體化療效的影響。

最近一項(xiàng)研究表明，益生菌的使用可能和更高的SIBO 和D-乳酸酸中毒患病率有關(guān)，而使用抗生素和停用益生菌后其癥狀得到明顯改善［24］，然而，該研究中所使用的乳酸桿菌和雙歧桿菌僅產(chǎn)生 L-乳酸，而未見報道其可產(chǎn)生D-乳酸的生化機(jī)制。

3.4 草藥治療 草藥療法在緩解腹脹、腹痛、便秘等多種常見胃腸道癥狀方面具有一定效果。此前一項(xiàng)研究（n=104）中，比較聯(lián)合草藥療法和利福昔明對SIBO 患者的療效，對草藥療法的反應(yīng)率為46%，而對利福昔明的反應(yīng)率為34%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.24），但是這證實(shí)草藥療法與利福昔明可能在SIBO 治療中的非劣效性。CIARA 等［25］報道1 例聯(lián)合使用一種名為“Candex SIBO”的草藥與低FODMAP 根除SIBO的IBS 患者，在完成28 d 的療程后，患者的SIBO 呼氣結(jié)果轉(zhuǎn)陰，且生活質(zhì)量評分也明顯升高。閔筱輝等［26］研究中也報道舒肝健脾湯在肝硬化患者的SIBO 根除中的作用明顯。

3.5 糞便菌群移植（FMT） FMT除了廣泛應(yīng)用于艱難梭菌感染的治療之外，最近也被證實(shí)可以用于SIBO 的治療并緩解胃腸道癥狀。XU 等［27］對28 例SIBO 患者連續(xù)4 周的FMT 口服膠囊，在治療后第6 個月時復(fù)測乳果糖呼氣試驗(yàn)，雖然未給出具體的SIBO 患者LBH 轉(zhuǎn)陰率，但觀察到胃腸道癥狀的明顯緩解和總體呼出氫氣的明顯降低，而甲烷的濃度無明顯變化。然而，最近出現(xiàn)了一些FMT 所帶來的困擾。當(dāng)FMT 供體為存在SIBO 時，接受移植的受體可能表現(xiàn)出更嚴(yán)重的胃腸道癥狀（如腹部不適、腹瀉、腹脹和便秘等）。此外，CHANG等報道了1 例為治療艱難梭菌感染而行FMT 后出現(xiàn)明顯的腹脹、疲勞和便秘的癥狀，且其呼氣結(jié)果中甲烷濃度明顯升高而氫氣濃度無明顯改變，其供體也被檢測出過高的呼氣甲烷濃度［28］。為了避免供體存在SIBO 而帶來的一系列對受體的不良影響，F(xiàn)MT 治療前可能需要常規(guī)地進(jìn)行SIBO 檢測。

3.6 其它治療 隨著抗生素耐藥率的增高，噬菌體療法逐漸成為一種新興的極有前途的抗菌替代療法。然而，目前噬菌體療法的有限報道大多集中于動物模型當(dāng)中。LIN 等［29］將富含噬菌體的糞便病毒樣顆粒移植到由30 d 高脂飲食誘導(dǎo)的存在SIBO 的小鼠模型當(dāng)中去，觀察到與行糞便菌群移植的小鼠相比，行糞便病毒顆粒移植的小鼠回腸黏膜的細(xì)菌密度降低（P＜0.05）。這提示噬菌體療法可能在SIBO 的治療中發(fā)揮潛在的作用，目前尚需進(jìn)一步前瞻性研究來證實(shí)這一點(diǎn)。