盆腔器官脫垂的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

趙穎穎 高思依 賈一鑫 李香娟*

作者單位：310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)（趙穎穎）311121 杭州師范大學(xué)（高思依 賈一鑫）310016 杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院（李香娟）

盆腔器官脫垂（pelvic organ prolapse，POP）是常見(jiàn)的婦科慢性疾病之一，約有50%的女性會(huì)受到該疾病的影響［1］，并在不同程度上影響女性的身體心理健康和生活環(huán)境的品質(zhì)。隨著人口老齡化，POP 的發(fā)病率預(yù)計(jì)會(huì)隨之增加。此外，20%患有POP 的女性需要再次手術(shù)達(dá)30%［2］。POP 的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜且尚未明確，目前研究認(rèn)為POP 的發(fā)病主要與盆底支持組織結(jié)構(gòu)與功能的異常改變、氧化應(yīng)激、雌激素變化、去神經(jīng)支配、基因遺傳等方面有關(guān)。本文對(duì)POP 的發(fā)病機(jī)制作如下綜述。

1 盆底支持組織異常

女性盆底支持組織主要包括盆底神經(jīng)、肌肉、韌帶和筋膜等結(jié)締組織。結(jié)締組織中的主要細(xì)胞為韌帶成纖維細(xì)胞，能分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）。ECM組成可分為三大類：（1）糖胺聚糖、蛋白聚糖，其能形成水性凝膠狀物質(zhì)，較多其它基質(zhì)成分被包裹其中；（2）結(jié)構(gòu)蛋白，如膠原蛋白和彈性蛋白，賦予細(xì)胞外基質(zhì)強(qiáng)度和韌性；（3）粘著蛋白：如纖連蛋白和層粘連蛋白，將細(xì)胞與基質(zhì)結(jié)合。近年來(lái)，關(guān)于POP 女性盆底支持組織的研究主要集中在ECM 及其相關(guān)蛋白的合成、分解與代謝等方面。

ECM在組織進(jìn)行修復(fù)、重塑和纖維化中起重要作用。ECM的分子組成和結(jié)構(gòu)在不同組織中會(huì)有所不同，且在正常組織修復(fù)以及各種疾病的進(jìn)展過(guò)程中會(huì)發(fā)生明顯的改變。LIANG等［3］研究表明植入細(xì)胞外基質(zhì)生物支架促進(jìn)對(duì)陰道支持結(jié)構(gòu)的重建，且不會(huì)對(duì)陰道的整體功能、形態(tài)和生化特性產(chǎn)生負(fù)面影響。

結(jié)構(gòu)蛋白是ECM 的組成部分之一，主要包括膠原蛋白、彈性蛋白和蛋白多糖。其不僅維持細(xì)胞形狀、機(jī)械支持和承載性能，且具備防御、保護(hù)、營(yíng)養(yǎng)和修復(fù)功能。膠原蛋白是ECM 的主要成分之一，在盆腔支撐中起重要作用。膠原蛋白的合成、分解和代謝與POP 的發(fā)病有關(guān)。I 型和III 型膠原蛋白是女性盆底支持組織中膠原蛋白的兩種主要亞型，其與POP 的發(fā)病有關(guān)。近來(lái)研究報(bào)道，POP 女性中I 和III 型膠原的表達(dá)明顯降低、I/III 型膠原比例降低。

彈性蛋白也是ECM 的主要蛋白質(zhì)成分，為組織提供彈性。較多研究表明，盆底支持組織中彈性蛋白的代謝改變?cè)赑OP 發(fā)生中起作用。POP 女性組織中的彈性蛋白含量、彈性蛋白酶表達(dá)高于非POP 患者。另外，在宮頸延長(zhǎng)的POP 女性宮頸組織中彈性蛋白的表達(dá)明顯增加［4］。POP 女性陰道組織的平均彈性蛋白密度也明顯降低［5］。在動(dòng)物模型方面，脫垂小鼠的彈性蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，以及彈性蛋白的周轉(zhuǎn)不佳，導(dǎo)致受損彈性纖維的積累，從而導(dǎo)致彈性蛋白原沉積異常［6］。有研究表明，將表達(dá)彈性蛋白的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植入脫垂小鼠中，脫垂小鼠的盆底癥狀明顯得到改善［7］。Fibulin 5（FBLN5）也是一種促使彈性纖維形成的ECM 蛋白，它能維持陰道壁的完整性，表明彈性纖維重構(gòu)存在缺陷并可能導(dǎo)致POP。FBLN5 的缺乏會(huì)導(dǎo)致POP 的發(fā)生，其在盆腔器官方面起重要的支持作用。在宮頸延長(zhǎng)的POP 女性子宮骶韌帶中FBLN5 基因水平隨著POP 的嚴(yán)重程度增加而增加［4］。因此認(rèn)為陰道蛋白酶活性增加和陰道壁彈性纖維異常是POP 發(fā)病機(jī)制的重要因素。KRISTINA 等［8］研究表明，F(xiàn)BLN5 基因多態(tài)性rs2018736 和rs12589592 與POP 相關(guān)。而另一項(xiàng)研究表明FBLN5 多態(tài)性與POP 的發(fā)生無(wú)關(guān)［9］。在小鼠模型中，F(xiàn)BLN5基因敲除小鼠隨著年齡的增長(zhǎng)發(fā)展成POP［10］。FBLN5 基因與POP 發(fā)病是否有關(guān)尚存在爭(zhēng)議，需進(jìn)一步明確FBLN5 基因多態(tài)性與POP 基因易感性之間是否有潛在關(guān)聯(lián)。

2 氧化應(yīng)激（Oxidative Stress，OS）

OS 是一種纖維代謝紊亂機(jī)制。近年來(lái)，OS 在POP 發(fā)病機(jī)制中的作用已引起廣泛關(guān)注。OS 干擾膠原蛋白和彈性蛋白的合成、分解、穩(wěn)態(tài)及代謝，削弱了盆腔肌肉、筋膜和韌帶的完整性和抵抗力，從而導(dǎo)致POP 的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，POP 女性的韌帶中8-羥基鳥(niǎo)苷（8-OHdG）和4-羥基壬烯醛（4-HNE）表達(dá)升高［11-12］，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶1（GPx1）表達(dá)降低［13］，證明POP 女性中盆底支持韌帶的氧化損傷增加，抗氧化下降，推測(cè)OS 與POP 發(fā)病有關(guān)。HONG 等［14］研究發(fā)現(xiàn)GPx1 能減少子宮骶韌帶成纖維細(xì)胞凋亡，減少氧化損傷，改善ECM 重塑，這與POP 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。LI 等［15］發(fā)現(xiàn)機(jī)械應(yīng)變通過(guò)激活磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶（PI3K）/Akt 信號(hào)傳導(dǎo)激活OS，導(dǎo)致GPx1 和錳超氧化物歧化酶的表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧的積累，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和衰老，減少I 型膠原的產(chǎn)生，導(dǎo)致骨盆支撐的松弛和功能障礙，從而導(dǎo)致POP 的發(fā)生。

3 雌激素變化

雌激素變化也是盆底支持組織改變的一個(gè)重要影響因素，雌激素變化及其相關(guān)受體在POP 的發(fā)生發(fā)展中起重要的影響作用。絕經(jīng)后雌激素缺乏可能導(dǎo)致盆底支持組織改變及各種盆底功能障礙癥狀。雌激素通過(guò)下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶和增加胱抑素C 的表達(dá)［16］，在結(jié)締組織膠原和彈性蛋白代謝中發(fā)揮重要作用，用雌激素治療POP 能預(yù)防POP 嚴(yán)重程度加重和改善POP 癥狀的預(yù)后［17］。關(guān)于雌激素水平變化及其相關(guān)受體在POP 中的作用尚未明確，有待進(jìn)一步研究以確定雌激素水平及其受體表達(dá)的變化是否能導(dǎo)致POP 的發(fā)生。

雌激素能促進(jìn)膠原蛋白含量的增加和成纖維細(xì)胞的增殖來(lái)抑制POP 的進(jìn)展。研究表明，局部使用雌激素治療后，使POP 女性陰道組織再生，也可以改善陰道健康以及組織愈合過(guò)程，性生活和生活質(zhì)量也得到顯著改善［18］。一項(xiàng)研究表明POP 程度越嚴(yán)重，雌激素水平越低，表明雌激素對(duì)POP 的嚴(yán)重程度和進(jìn)展具有潛在作用［19］。近來(lái)研究表明，POP 女性中的雌激素受體α 表達(dá)明顯降低，雌激素受體基因（ESR2）基因表達(dá)下降，雌激素受體α 基因多態(tài)性與晚期POP 風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［20］。但雌激素水平變化及其相關(guān)受體是如何作用于盆底結(jié)締組織的，還需要深入研究以明確其相關(guān)性。

4 去神經(jīng)支配

盆底組織富含神經(jīng)纖維，主要有交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和軀體神經(jīng)。骨盆區(qū)域的神經(jīng)支配很復(fù)雜，其中軀體神經(jīng)的感覺(jué)神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)經(jīng)陰部神經(jīng)支配盆底組織，對(duì)盆腔器官功能至關(guān)重要。盆底肌肉群失去神經(jīng)支配和隨之而來(lái)的肌肉功能障礙可能導(dǎo)致POP。近年來(lái)，POP 的神經(jīng)系統(tǒng)損傷機(jī)制成為了研究新方向及新熱點(diǎn)。發(fā)生盆底神經(jīng)損傷后，盆底支持組織的正常功能受到影響，導(dǎo)致盆底功能障礙。許多研究表明，盆底支持組織中神經(jīng)纖維、神經(jīng)遞質(zhì)及其受體、神經(jīng)生長(zhǎng)因子的變化導(dǎo)致盆底神經(jīng)損傷，肌肉功能受損，盆底支持組織薄弱松弛，促使POP 的發(fā)生。

患有POP 的女性陰道上皮的神經(jīng)支配顯著更低。POP 女性的肛提肌和肛門外括約肌存在神經(jīng)損傷后的失神經(jīng)支配。神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）和血管活性腸肽（Vasoactive intestinal peptide，VIP）是神經(jīng)損傷的兩種標(biāo)記物。NPY 和VIP 在盆腔器官功能的神經(jīng)支配中起重要作用。POP 女性盆底支持韌帶和陰道前壁組織在NPY 表達(dá)降低［21］。此外，女性陰道上皮VIP 神經(jīng)支配減少也與POP 嚴(yán)重程度相關(guān)［22］。JIN 等［23］研究發(fā)現(xiàn)，POP 女性陰道前壁組織中神經(jīng)生長(zhǎng)因子（Nerve growth factor，NGF）及其受體p75NTR 和酪氨酸激酶（TrkA）的表達(dá)降低及兩種受體的比例變化可能與POP 的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)表達(dá)變化也會(huì)引起神經(jīng)改變。王靜怡等［24］研究發(fā)現(xiàn)POP 組中半凝乳素-1 和親環(huán)素A 表達(dá)水平下調(diào)，誘導(dǎo)神經(jīng)損傷，使盆底組織失神經(jīng)支配，進(jìn)而推測(cè)神經(jīng)損傷與POP 發(fā)病有關(guān)。這些證據(jù)均表明盆底支持組織的失神經(jīng)支配能導(dǎo)致POP 的發(fā)生。

5 基因遺傳

近年來(lái)，POP 是否具有基因遺傳性及分子機(jī)制是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。從分娩后12 年和20 年的POP 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型發(fā)現(xiàn)，最重要的影響因素是分娩，POP 的家族史位居第2［25］。另有研究表明，如父母患有POP，其子女發(fā)生POP 的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是其2～3 倍，且晚期POP 患者的姐妹患有POP 疾病的風(fēng)險(xiǎn)則高出5 倍［26］。雖然POP 具有遺傳易感性，但POP 的發(fā)生發(fā)展與哪些易感基因有關(guān)及其具體分子機(jī)制如何尚未明確，且是否能通過(guò)干預(yù)易感基因從而達(dá)到早期預(yù)防、早期治療的診治目的，仍是盆底醫(yī)學(xué)所面臨的難題，亟需進(jìn)一步解決。

關(guān)于基因多態(tài)性的研究，現(xiàn)有的證據(jù)證明雌激素受體1（ESR1）rs222848、FBLN5 rs12589592、孕酮受體（PGR）rs484389 以及 I 型膠原基因α1（COL1A1）rs1800012 與POP的遺傳易感性顯著相關(guān)［9］。而COL1A1 rs1800012 、Ill型膠原蛋白α1（COL3A1）rs1800255 、18 型膠原基因α1（COL18A1）rs2236479 和賴氨酰氧化酶樣蛋白4（LOXL4）rs2862296 與POP 發(fā)生無(wú)顯著相關(guān)性［27］。在基因表達(dá)調(diào)控方面，現(xiàn)研究主要聚焦于甲基化及miRNA 等介導(dǎo)的基因調(diào)控方面。ZHANG等［28］研究表明與對(duì)照組相比，POP 組子宮骶韌帶中存在3，723 個(gè)差異甲基化CpG 位點(diǎn)，推斷DNA 甲基化與POP 發(fā)病的表觀遺傳機(jī)制有關(guān)。YIN 等［29］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)miR-19-3p通過(guò)靶向調(diào)節(jié)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）表達(dá)影響I 型膠原蛋白的合成，也通過(guò) AKT/mTOR/p70S6K 通路可以促使POP 的發(fā)生，指出miR-19-3p 可能是POP 早期診斷和預(yù)防的潛在靶點(diǎn)。抑制miR-138 的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSC）移植可通過(guò)FBLN5 /白介素1β（IL-1β）/彈性蛋白途徑緩解POP［30］。抑制miR-29a-3p 的BMSC 通過(guò)抑制彈性蛋白也能緩解POP［31］，進(jìn)一步表明miR-29a-3p、miR-138 可能是治療POP 的潛在治療靶點(diǎn)。

綜上所述，雖然POP 不會(huì)危害及生命，但會(huì)讓女性的生活質(zhì)量下降。由于人們對(duì)身體心理健康與生活品質(zhì)需求不斷提高，越來(lái)越多的女性也重視POP 的防治。隨著當(dāng)今科學(xué)研究技術(shù)的不斷發(fā)展與進(jìn)步，能從不同方面對(duì)POP 發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入探討及研究，為該疾病的診治提供科學(xué)依據(jù)和治療靶點(diǎn)，提高有效治愈率，降低發(fā)病率。