新生兒敗血癥產(chǎn)時(shí)預(yù)防及產(chǎn)后抗生素治療的研究現(xiàn)狀

謝毅 章锃瑜

作者單位：310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（謝毅）311201 杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院（章锃瑜）

新生兒敗血癥（neonatal sepsis，NS）是指致病菌或機(jī)會(huì)菌在新生兒血液中大量繁殖并產(chǎn)生毒素而導(dǎo)致的全身性感染疾病?？股厥褂檬荖S 主要治療方式，包括產(chǎn)時(shí)抗生素預(yù)防（intrapartum antibiotic prophylaxis，IAP）和產(chǎn)后抗生素治療，IAP 雖可降低NS 發(fā)生，但也不能忽略產(chǎn)后發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)對(duì)NS 國(guó)內(nèi)外抗生素使用差異進(jìn)行探討，綜述如下。

1 抗生素應(yīng)用

抗生素是把雙刃劍，在降低新生兒感染率及死亡率同時(shí)亦帶來(lái)副作用。妊娠期使用抗生素影響嬰兒腸道微生物定植，同時(shí)與兒童期肥胖、哮喘和特應(yīng)性反應(yīng)等有關(guān)；新生兒出生后抗生素使用亦對(duì)自身腸道菌群分布產(chǎn)生影響。最不可忽視的是長(zhǎng)期或不規(guī)范使用抗生素后造成的菌群耐藥。因此臨床醫(yī)師要嚴(yán)格掌握抗生素指征。

2 產(chǎn)時(shí)抗生素預(yù)防

孕期B 族鏈球菌（group B streptococcus，GBS）侵襲胎兒是引起早發(fā)型敗血癥（early-onset sepsis，EOS）主要原因之一。美國(guó)對(duì)1,484 例EOS 病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果［1］顯示，GBS 和大腸埃希菌（escherichia coli，E.coli）分別占總病例35.8%和24.8%。而我國(guó)及其他發(fā)展中國(guó)家的早發(fā)B 族鏈球菌病（EOGBS）發(fā)生率并不高，這可能與產(chǎn)前篩查力度有關(guān)。有關(guān)IAP 的Mate 分析［2］指出，IAP 能降低EOGBS 發(fā)生，然而直至2017 年，全球大約有63%國(guó)家制定了IAP 政策，且各國(guó)方案也不同。IAP一定程度上降低新生兒早期感染風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也有不良影響。IAP 可促進(jìn)嬰兒腸道菌群的抗微生物耐藥性基因編碼［3］，使β-內(nèi)酰胺酶基因BLA-tem、CTX-M 及耐氨基糖苷類藥物基因ACC6-aph2 等的豐度增加。面對(duì)冗雜的策略，推行符合國(guó)情的IAP 亟待解決。

2.1 抗生素使用指征 美國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CDC）的預(yù)防圍產(chǎn)期GBS 感染指南［4］建議以下人群行IAP：①既往娩出感染GBS 新生兒；②妊娠期內(nèi)任何時(shí)間尿液中分離出GBS；③妊娠期發(fā)生有癥狀或無(wú)癥狀GBS 尿路感染（無(wú)尿路感染者不宜使用抗生素根除GBS 生殖道-直腸定植）；④在自然分娩或胎膜破裂下，經(jīng)GBS 生殖道-直腸定植檢測(cè)陽(yáng)性（除剖宮產(chǎn)且產(chǎn)前胎膜完整外）；⑤無(wú)法獲得GBS 篩查結(jié)果，但孕周＜37 周、胎膜早破（premature rupture of membranes，PROM）≥18 h 或體溫≥38.0℃?？股厥走x青霉素，替代藥物為氨芐西林。

2.2 抗生素持續(xù)時(shí)間 CDC 2010 指南明確IAP 為產(chǎn)前靜滴青霉素、氨芐西林或頭孢唑林≥4 h。接受≥4 h IAP 嬰兒無(wú)需常規(guī)篩查，有指征但未接受IAP 或＜4 h 的嬰兒有以下任何一項(xiàng)則需行≥48 h 常規(guī)篩查：①胎齡＜37 周；②PROM ≥18 h。BARBER 等［5］對(duì)比98 例GBS 陽(yáng)性產(chǎn)婦不同IAP 時(shí)間下臍血中青霉素G 水平，1 h IAP 后藥物水平達(dá)最高峰，＞4 h IAP 藥物水平低于＜4 h 組，表明急產(chǎn)婦如有指征也應(yīng)采取IAP，但無(wú)需延長(zhǎng)產(chǎn)程來(lái)達(dá)到≥4 h 治療時(shí)間。

3 產(chǎn)后抗生素治療

NS 根據(jù)發(fā)病時(shí)間分EOS 和晚發(fā)型敗血癥（late-onset sepsis，LOS），前者≤72 h，后者＞72 h。二者危險(xiǎn)因素和致病菌有異，故擇藥和療程亦不同。

3.1 EOS

3.1.1 主要危險(xiǎn)因素和致病菌 產(chǎn)婦年齡＞35 歲、人工流產(chǎn)、PROM ≥18 h、產(chǎn)前發(fā)熱≥38.0℃及無(wú)IAP 等是引起EOS 的危險(xiǎn)因素；新生兒早產(chǎn)、低出生體重及濕肺等是發(fā)生EOS 的危險(xiǎn)因素。GBS 和E.coli 為國(guó)外EOS 主要致病菌。國(guó)內(nèi)以革蘭陰性（G-）菌（如E.coli）為主［6］，其次為凝固酶陰性葡萄球菌（coagulase negative staphylococci，CONS）和肺炎克雷伯菌（klebsiella pneumoniae，Kpn），GBS 雖少見(jiàn)，但近幾年有增多趨勢(shì)。李斯特菌［7］（listeria monocytogenes，LM）雖占比低，但其并發(fā)癥多且致死率高。

3.1.2 抗生素使用指征 2019 年版新生兒敗血癥診斷和治療專家共識(shí)（以下簡(jiǎn)稱專家共識(shí)）建議EOS 抗生素使用需參考危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。但臨床中這些項(xiàng)目繁雜，故本文引入敗血癥風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器（sepsis risk calculator，SRC）。SRC［8］是根據(jù)1993～2007 年布萊根婦女醫(yī)院等機(jī)構(gòu)收集的608，014 例≥34 周新生兒數(shù)據(jù)所建立的預(yù)測(cè)模型（http：//newbornsepsiscalculator.org）。其由母親（包括孕周、PROM、產(chǎn)時(shí)最高體溫、是否感染GBS 及產(chǎn)時(shí)抗生素使用時(shí)間）和新生兒［9］情況預(yù)測(cè)EOS 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，將風(fēng)險(xiǎn)分三層，并提出管理措施。北加州凱撒永久機(jī)構(gòu)［8］通過(guò)SRC 對(duì)204,485 例新生兒進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，使≥35 周新生兒24 h 內(nèi)經(jīng)驗(yàn)性抗生素使用率從5.0%降至2.6%。SHAO 等［10］使用SRC 后，實(shí)驗(yàn)組抗生素使用率（84.7%）較對(duì)照組（91.5%）低。上述研究均證實(shí)SRC 在EOS 預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)上的優(yōu)勢(shì)，但其安全性和普遍性需進(jìn)一步探究。

3.1.3 抗生素選擇 （1）經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療：革蘭陽(yáng)性（G+）和G-菌均需覆蓋，一線藥物為青霉素或氨芐西林聯(lián)合第三代頭孢菌素，但病菌耐藥隨抗生素濫用逐漸產(chǎn)生。劉瑜等［11］和馬永德等［12］報(bào)道E.coli 和Kpn 對(duì)常用第三代頭孢菌素耐藥；LI 等［13］發(fā)現(xiàn)超半數(shù)E.coli 和Kpn 也出現(xiàn)上述結(jié)果，部分G+菌［如金黃色葡萄球菌（staphylococcus aureus，S. aureus）］、E.coli 及Kpn 對(duì)阿米卡星敏感。NICE 指南建議青霉素聯(lián)用慶大霉素為首選方案，但臨床醫(yī)師均熟知氨基糖苷有耳腎毒性和神經(jīng)肌肉阻斷等副作用，故此類藥物聯(lián)用有待商榷，即便是Achaogen 公司新研發(fā)的耳腎毒性較同類藥物低的Plazomicin。（2）血培養(yǎng)陽(yáng)性抗生素治療：經(jīng)驗(yàn)性治療后，若患兒生命體征、臨床表現(xiàn)及復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有好轉(zhuǎn)趨勢(shì)，可繼續(xù)使用，若出現(xiàn)一般情況差和（或）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)未好轉(zhuǎn)甚至惡化，則需根據(jù)血培養(yǎng)和藥敏結(jié)果修正方案。ZOU 等［14］對(duì)240 株病原菌藥敏試驗(yàn)示，E.coli 對(duì)頭孢菌素耐藥達(dá)70.27%，超半數(shù)EOS 呈多重耐藥，Kpn 對(duì)頭孢曲松耐藥率為75.67%，而二者對(duì)碳青霉烯類呈低耐藥；CONS 對(duì)青霉素和甲氧西林耐藥接近100%，對(duì)萬(wàn)古霉素、替考拉寧和利奈唑胺敏感。美羅培南等碳青霉烯類［15］可用于G-菌聯(lián)合治療，但用藥前需排除顱內(nèi)感染，由于碳青霉烯類可引起驚厥等不良反應(yīng)發(fā)生。萬(wàn)古霉素是針對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphy lococcus aureus，MRSA）和CONS 的優(yōu)選，成人AUC/MIC 比值建議維持400～600 mg/（h·L），而兒童臨床研究有限，其AUC/MIC 比值是否應(yīng)維持400～600 mg/（h·L）有待研究。KATO 等［16］認(rèn)為萬(wàn)古霉素12.5 mg/kg，1 次/8 h 使95%極低出生體重（very low birth weight infants，VLBW）兒ACU/MIC 比值≥400 mg/h·L（MIC ≤1 mg/L），10.0 mg/kg，1 次/8 h 使70.5%患兒谷濃度維持10～20 mg/L，較高谷濃度（15～20 mg/L）可增加腎毒性風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)GBS 對(duì)單用青霉素或氨芐西林敏感，當(dāng)檢出GBS，可僅單用或出現(xiàn)腦膜炎等顱內(nèi)感染時(shí)聯(lián)用第三代頭孢菌素。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)對(duì)GBS 首選青霉素G，氨芐西林為替代藥物。LM 引起EOS 或合并腦膜炎時(shí)，推薦使用青霉素G 或氨芐西林，聯(lián)合時(shí)可用氨基糖苷（需監(jiān)測(cè)腎功能）［17］。復(fù)方三氮唑和利奈唑類等對(duì)神經(jīng)性李斯特菌病可能有效［18］，但研究數(shù)據(jù)有限。

3.1.4 抗生素持續(xù)時(shí)間 根據(jù)國(guó)內(nèi)2015～2018 年25 家三級(jí)醫(yī)院NICU 的24,597 例患兒［19］的研究，所有血培養(yǎng)陰性中34.7%抗生素使用時(shí)間＞14 d，22.9%≤7 d；針對(duì)早期使用抗生素，生后7 d 內(nèi)抗生素使用中位時(shí)間為7 d。國(guó)外經(jīng)驗(yàn)性治療EOS（氨芐西林聯(lián)合慶大霉素）療程平均6.1 d［20］。ROHATGI 等［21］發(fā)現(xiàn)7 d 治療組和10 d 療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。綜上，7 d 節(jié)點(diǎn)成為多數(shù)臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性治療的療程選擇。專家共識(shí)對(duì)血培養(yǎng)陽(yáng)性患兒抗生素治療療程的建議為10～14 d。國(guó)外一項(xiàng)跨度十年的回顧性研究［20］顯示血培養(yǎng)確診患兒療程平均12.3 d。

3.2 LOS

3.2.1 主要危險(xiǎn)因素和致病菌 LOS 危險(xiǎn)因素［22］包括早產(chǎn)、低出生體重、腸外營(yíng)養(yǎng)、機(jī)械通氣和血管內(nèi)置管等，既往有EOS 病史和長(zhǎng)期接觸抗生素亦可增加LOS 風(fēng)險(xiǎn)。CONS 為L(zhǎng)OS主要致病菌，Kpn 和E.coli 等致病菌占據(jù)較多比例。國(guó)內(nèi)真菌感染率亦較高，可能與抗生素暴露、長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)及血管內(nèi)置管有關(guān)。

3.2.2 抗生素使用指征 未取得血培養(yǎng)結(jié)果前，經(jīng)驗(yàn)性治療需結(jié)合常見(jiàn)致病菌，并參考患兒危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白（CRP）及降鈣素原等是常規(guī)指標(biāo)，但預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)仍局限。鑒于CRP 局限性，GUNES 等［23］引進(jìn)CRP 與白蛋白（Alb）比值（C/A）預(yù)測(cè)LOS（特別是G-菌敗血癥），C/A 最佳截?cái)嘀担?5.17 時(shí)，特異度97%，靈敏度56%。C/A 在宮內(nèi)感染的早期診斷、成人膿毒癥預(yù)防評(píng)估及危重患者30 d 內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)有較多研究，在LOS 早期診斷上有待研究?？扇苄园准?xì)胞分化抗原14 亞型（sCD14-ST，又稱Presepsin）是診斷LOS 可靠指標(biāo)。TOPCUOGLU 等［24］得出800.5 pg/mL 為Presepsin 截?cái)嘀担禺惗?00%，靈敏度67%。血清淀粉樣蛋白A 和載脂蛋白C-Ⅱ是有研究前景的生物標(biāo)記物。人中性粒細(xì)胞多肽1-3、內(nèi)皮素、Toll-like 受體（如TLR4）及紅細(xì)胞分布寬度等也被證實(shí)是LOS 發(fā)病預(yù)測(cè)指標(biāo)。

LOS 篩查工具［25］是根據(jù)最大血糖濃度、最大心率、最大中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和桿狀核中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)作為預(yù)測(cè)因子的二元Logistic 回歸模型，In（LOS 優(yōu)勢(shì)比）=-25.459+0.752×最大血糖濃度+0.119×最大心率+0.108×桿狀核中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)+0.071×最大中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，LOS 概率=優(yōu)勢(shì)比/（1+優(yōu)勢(shì)比），特異度80%，靈敏度90%。但研究樣本量少，且大部分?jǐn)?shù)據(jù)為回顧性分析而非前瞻性評(píng)估，在主客觀上剔除了某些參數(shù)（如胎齡、體重、體溫及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等），故該工具仍需大樣本驗(yàn)證。

3.2.3 抗生素選擇 （1）經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療：WHO 建議經(jīng)驗(yàn)性使用氨芐西林或青霉素聯(lián)合慶大霉素。NICE 指南［26］推薦氟氯西林聯(lián)合慶大霉素，有皮膚膿腫等葡萄球菌感染征象者應(yīng)更用氯唑西林。鑒于氨基糖苷毒性，專家共識(shí)建議氨芐西林聯(lián)合第三代頭孢菌素。苯唑西林［27］經(jīng)驗(yàn)性治療對(duì)葡萄球菌有效，可減少治療時(shí)間和院內(nèi)感染。ERICSON 等［28］表示對(duì)于萬(wàn)古霉素副作用，其在經(jīng)驗(yàn)和延遲使用上對(duì)患兒后期生存率無(wú)明顯影響，并建議限制它的不必要使用。氟康唑可預(yù)防性用于VLBW 或胎齡＜30 周患兒。（2）血培養(yǎng)陽(yáng)性抗生素治療：苯唑西林治療CONS 有效，慶大霉素可聯(lián)用［27］。NICE指南［26］指出，在水腫、巨大兒、治療效果不滿意或是血培養(yǎng)陽(yáng)性患兒中，應(yīng)測(cè)定慶大霉素峰值濃度（于慶大霉素開(kāi)始后1 h 測(cè)定），若血培養(yǎng)陽(yáng)性且峰值濃度＜8 mg/L 可考慮增加慶大霉素劑量。對(duì)于金黃色葡萄球菌（尤以MRSA），萬(wàn)古霉素仍是有效藥物，而耐藥出現(xiàn)難以避免。MOHZARI 等［29］在萬(wàn)古霉素治療基礎(chǔ)上仍有細(xì)菌生長(zhǎng)及不滿意的臨床表現(xiàn)中用達(dá)托霉素療效較好。達(dá)托霉素用于成人皮膚和軟組織感染是被美國(guó)FDA 和歐洲EMA 允許，但在兒童中研究少且被禁止。

3.2.4 抗生素持續(xù)時(shí)間 長(zhǎng)期經(jīng)驗(yàn)性治療可增加壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)病率和死亡率，故應(yīng)限制在5 d［30］。血培養(yǎng)陽(yáng)性LOS的抗生素療程≤8 d 疾病復(fù)發(fā)率和治療失敗率均低［31］。NICE指南［26］指出在抗生素治療中需監(jiān)測(cè)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，當(dāng)符合下列全部要求：（1）血培養(yǎng)陰性；（2）初步懷疑臨床感染不強(qiáng)烈；（3）患兒臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)，無(wú)可能感染的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)；（4）CRP 正?；蜈呌诤棉D(zhuǎn)，可在48 h 內(nèi)停藥。

4 小結(jié)

IAP 在國(guó)外已有相應(yīng)指南，我國(guó)近些年得到重視但未完全普及；國(guó)內(nèi)外產(chǎn)后抗生素使用也不盡相同，主要和不同國(guó)家或地區(qū)的抗生素耐藥情況相關(guān)。本綜述摘取預(yù)測(cè)工具，如SRC 和LOS 篩查工具，分別應(yīng)用于EOS 和LOS 早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，可讓臨床醫(yī)師更快判斷病情。