六君子湯加味穴位貼敷治療脾虛痰濕型糖尿病前期肥胖患者的療效及對(duì)患者炎癥因子和腸道菌群的影響※

趙 加 王 倩 苑浩彬 唐迎超

(河北省保定市第一中醫(yī)院內(nèi)分泌科,河北 保定 071000)

糖尿病前期是指血糖水平升高但尚未達(dá)到糖尿病的標(biāo)準(zhǔn),包括空腹血糖受損、糖耐量減低或者兩者的混合狀態(tài),若不及時(shí)進(jìn)行有效干預(yù)可進(jìn)一步進(jìn)展為糖尿病[1-2]。西醫(yī)對(duì)于糖尿病前期多采用二甲雙胍、阿卡波糖等對(duì)癥治療,降糖效果值得肯定,但易引起低血糖等不良反應(yīng)[3]。相關(guān)研究表明,糖尿病前期多伴有輕微炎性反應(yīng),過度蓄積的脂肪細(xì)胞也會(huì)加重微炎性反應(yīng)程度[4-5]。另外,腸道菌群結(jié)構(gòu)與功能失調(diào)與慢性代謝性疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),也是誘發(fā)糖尿病前期及進(jìn)展的主要因素[6-7]。因此抑制炎癥浸潤(rùn)、調(diào)節(jié)腸道菌群也是治療糖尿病前期的關(guān)鍵“靶點(diǎn)”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,糖尿病前期發(fā)病與過食肥甘厚味有關(guān),內(nèi)熱中滿是其關(guān)鍵病機(jī),脾虛痰濕是臨床主要證型,六君子湯是治療脾虛痰濕型糖尿病的首選方劑,穴位貼敷具有“可與內(nèi)治并行,而能補(bǔ)內(nèi)治之不及”的特點(diǎn)[8-10]。2020年9月至2021年12月,我們?cè)谖麽t(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用六君子湯加味穴位貼敷治療脾虛痰濕型糖尿病前期肥胖患者45例,并與單純西醫(yī)常規(guī)治療45例對(duì)照,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部90例均為河北省保定市第一中醫(yī)院保健科、治末病科、內(nèi)分泌科、心內(nèi)科、針灸科門診收治的脾虛痰濕型糖尿病前期肥胖患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組45例,男25例,女20例;年齡27～65歲,平均(52.45±7.12)歲;病程1～8年,平均(4.12±0.85)年。對(duì)照組45例,男28例,女17例;年齡18～60歲,平均(51.56±7.23)歲;病程1～7年,平均(4.05±0.82)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1.1 西醫(yī)診斷 參照《中國成人糖尿病前期干預(yù)的專家共識(shí)》中糖尿病前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.2.1.2 中醫(yī)診斷 參照《糖尿病中醫(yī)防治指南》中脾虛痰濕型糖尿病辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡18～65歲,BMI≥28.0的中心型肥胖者[11];甲狀腺功能正常,無皮膚破損及皮膚感染;患者知情并自愿參加本研究,簽署知情同意書,經(jīng)過河北省保定市第一中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并有嚴(yán)重心、腦、肝、腎等臟器功能障礙者;因其他疾病導(dǎo)致繼發(fā)性血糖增高者;近3個(gè)月服用過減肥藥、皮質(zhì)類固醇類藥者;對(duì)本次研究所用藥物或治療方法過敏者;妊娠期及哺乳期婦女。

1.2.4 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn) 因各種原因自行或要求中途退出者;試驗(yàn)過程出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件中斷試驗(yàn)者;病例資料缺失者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予西醫(yī)常規(guī)治療,包括健康教育(肥胖及糖尿病相關(guān)防治知識(shí))、飲食干預(yù)(低鹽、低脂飲食)、運(yùn)動(dòng)干預(yù)(快走或慢跑等有氧運(yùn)動(dòng)等,并予鹽酸二甲雙胍腸溶片(貴州天安藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H52020960)0.5 g,每日3次口服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用六君子湯加味穴位貼敷治療。藥物組成：黃芪200 g,人參100 g,茯苓200 g,白術(shù)150 g,陳皮150 g,半夏50 g,丹參200 g,荷葉150 g,佩蘭150 g,甘草50 g。腰膝酸軟甚者加山茱萸150 g、杜仲100 g;便溏甚者加蓮子100 g、補(bǔ)骨脂100 g;畏寒肢冷甚者加桂枝100 g、雞血藤50 g;頭脹肢沉甚者加薏苡仁150 g、白扁豆100 g;頭暈耳鳴甚者加枸杞150 g、地骨皮100 g。將上述藥材研成粉末后,加麻油調(diào)制成膏狀備用。取穴：腹部取中脘、下脘、氣海、關(guān)元、天樞(雙側(cè)),下肢取三陰交(雙側(cè))、足三里(雙側(cè))、太沖(雙側(cè))、豐隆(雙側(cè))、梁丘(雙側(cè))。將藥膏均勻涂抹于上述穴位,紗布覆蓋固定,每次4～6 h,隔日1次,每周治療3次(周日休息)。

1.3.3 療程 2組均連續(xù)治療3個(gè)月后統(tǒng)計(jì)療效。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較2組治療前后中醫(yī)癥狀積分變化情況,參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中相關(guān)內(nèi)容擬定評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[12],均按癥狀表現(xiàn)分為無、輕、中、重,主癥形體肥胖、腹部增大分別評(píng)為0、2、4、6分,次癥脘腹脹滿、納呆便溏、口淡無味或黏膩分別評(píng)為0、1、2、3分,評(píng)分越高表示癥狀越嚴(yán)重。②比較2組治療前后糖脂代謝指標(biāo)變化情況,包括FPG、2 hPG、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)及總膽固醇(TC)。③比較2組治療前后血清炎癥因子水平變化情況,包括血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、IL-10及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。④比較2組治療前后腸道菌群變化情況,包括大腸桿菌、雙歧桿菌及乳酸桿菌數(shù)量情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[12]擬定。顯效：FPG<6.1 mmol/L,2 hPG<7.8 mmol/L,HbA1c<6.1%,中醫(yī)癥狀總分減少≥70%;有效：FPG<7.0 mmol/L,2 hPG<11.1 mmol/L,HbA1c 6.1%～6.5%,中醫(yī)癥狀總分減少<70%,≥30%;無效：FPG、2 hPG、HbA1c無下降或未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn),中醫(yī)癥狀總分減少<30%。

2 結(jié)果

2.1 2組病例剔除及脫落情況 試驗(yàn)過程中,治療組中途退出2例,病例資料缺失1例;對(duì)照組中途退出2例,出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)1例,病例資料缺失1例。最終治療組完成42例,對(duì)照組完成41例。

2.2 2組臨床療效比較 治療組總有效率為90.48%(38/42),對(duì)照組總有效率73.17%(30/41)。治療組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

2.3 2組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分變化比較 與本組治療前比較,2組治療后中醫(yī)癥狀形體肥胖、腹部增大、脘腹脹滿、納呆便溏、口淡無味或黏膩評(píng)分及總分均降低(P<0.05),且治療組治療后中醫(yī)癥狀形體肥胖、腹部增大、脘腹脹滿、納呆便溏、口淡無味或黏膩評(píng)分及總分均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分變化比較 分,

2.4 2組治療前后糖脂代謝指標(biāo)FPG、2 hPG、HbA1C、TC及TG水平變化比較 與本組治療前比較,2組治療后糖脂代謝指標(biāo)FPG、2 hPG、HbA1C、TC及TG水平均降低(P<0.05),且治療組治療后FPG、2 hPG、HbA1C、TC及TG水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后糖脂代謝指標(biāo)FPG、2 hPG、HbA1C、TC及TG水平變化比較

2.5 2組治療前后炎癥因子水平變化比較 與本組治療前比較,2組治療后hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均降低(P<0.05),IL-10水平均升高(P<0.05),且治療組治療后hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均低于對(duì)照組(P<0.05),IL-10水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后炎癥因子水平變化比較

2.6 2組治療前后腸道菌群數(shù)量變化比較 與本組治療前比較,2組治療后乳酸桿菌及雙歧桿菌數(shù)量均增多(P<0.05),大腸桿菌數(shù)量均減少(P<0.05),且治療組治療后乳酸桿菌及雙歧桿菌數(shù)量多于對(duì)照組(P<0.05),大腸桿菌數(shù)量少于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后腸道菌群數(shù)量比較

3 討論

我國是糖尿病的高發(fā)國家,據(jù)統(tǒng)計(jì)成人糖尿病患病率約12.8%,而糖尿病前期患者保守估計(jì)近5億,糖尿病的防治形勢(shì)嚴(yán)峻[13]。研究表明,糖尿病前期患者多伴有輕微血管炎性反應(yīng),持續(xù)的炎性反應(yīng)會(huì)損傷胰島β細(xì)胞功能,誘導(dǎo)胰島素抵抗[14]。hs-CRP可通過氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能損傷等途徑,誘導(dǎo)胰島素抵抗、糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[15]。IL-6的致炎特性能刺激高血糖的發(fā)生與胰島素代償性增高,也可通過抑制胰島素受體底物-1酪氨酸磷酸酸化、磷脂酰肌醇-3-激酶活性,增加胰島素抵抗[16]。TNF-α可通過胰島素受體底物-1酪氨酸磷酸酸化、磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)等信號(hào)通路,介導(dǎo)胰島素抵抗[17]。IL-10可通過調(diào)節(jié)輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)1/Th2平衡,抑制促炎細(xì)胞因子分泌,也可通過抑制細(xì)胞黏附分子、組織因子的表達(dá),起到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[18]。腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能紊亂是糖尿病前期患者主要病理特征,臨床主要表現(xiàn)為乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量減少,大腸桿菌數(shù)量增加,且與胃腸功能受損明顯相關(guān)[19]。糖尿病前期屬于糖尿病的一個(gè)可以逆轉(zhuǎn)階段,即可進(jìn)展為糖尿病,又可逆轉(zhuǎn)為正常糖耐量,通過早期干預(yù)治療能夠有效延緩甚至阻止轉(zhuǎn)化為糖尿病的進(jìn)程。二甲雙胍是臨床上治療糖尿病前期的常用藥,可通過激活單磷酸腺苷活化的蛋白激酶信號(hào)系統(tǒng)而發(fā)揮多方面的代謝調(diào)節(jié)作用,抑制肝葡萄糖輸出,改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性,增加對(duì)葡萄糖的攝取和利用而降低血糖,但長(zhǎng)期服用有誘發(fā)胃腸功能紊亂及低血糖的風(fēng)險(xiǎn),一定上會(huì)影響糖尿病前期患者服藥依從性[20]。

中醫(yī)學(xué)并無糖尿病前期這一病名,但從其臨床癥狀表現(xiàn)來看,可歸屬于“脾癉”“消渴”等范疇。《素問·奇病論》有言：“五氣之溢也,名曰脾癉……肥者令人內(nèi)熱,甘者令人中滿,故其氣上溢,轉(zhuǎn)為消渴?！闭f明過食肥甘厚味可致內(nèi)熱中滿,脾胃受損,誘發(fā)脾癉。脾主運(yùn)化,脾虛則運(yùn)化失常,水谷精微利用障礙,致痰濁水濕內(nèi)聚。脾虛是糖尿病前期發(fā)病的根本原因,痰濁水濕是糖尿病前期的主要病理產(chǎn)物,肥胖是誘發(fā)糖尿病前期的高危因素。故治療應(yīng)從脾論治,健脾除濕,以標(biāo)本兼治[21]。我們采用六君子湯加味穴位貼敷治療,方中人參性平味甘,長(zhǎng)于補(bǔ)益脾肺二臟;黃芪性平味甘,能健脾補(bǔ)中,益氣通絡(luò)。二者共為君藥,共奏健脾益氣通絡(luò)之功。茯苓健脾安神,利水滲濕;白術(shù)補(bǔ)氣健脾,燥濕利水;陳皮理氣和中,燥濕化痰;半夏燥濕化痰,消痞散結(jié)。四者共為臣藥,既可助君藥健脾益氣之功,也可行利水祛濕之效。丹參活血祛瘀,清心除煩;荷葉清暑利濕,升發(fā)清陽;佩蘭和中化濕,醒脾開胃。三者共為佐藥,能助君臣健脾祛濕之功。甘草調(diào)和諸藥,當(dāng)為使藥。君臣佐使配伍,能達(dá)益氣健脾、化痰祛濕之功。所選穴位中中脘與下脘二穴可理中焦,調(diào)升降,能緩解“中消”之證;氣海能通調(diào)全身氣機(jī),疏通肺臟,緩解“上消”之證;關(guān)元是足三陰經(jīng)與任脈的交會(huì)穴,有培腎固本之效,能改善“下消”之證。四穴引氣歸元,不僅能健脾固腎,也能從陰陽根本上溫潤(rùn)氣機(jī),以后天養(yǎng)先天,改善肥胖和糖尿病前期相關(guān)癥狀[22]。足三里為治療胃腑疾病之要穴,能健脾益氣,培補(bǔ)后天氣血;三陰交為足太陰脾經(jīng)腧穴,有健脾、補(bǔ)血之功;太沖為足厥陰肝經(jīng)原穴,能平肝熄風(fēng),清熱利濕;豐隆為治痰之要穴,能祛濕化痰;梁丘為足陽明胃經(jīng)郄穴,能理氣和胃[23]。我們采用六君子湯加味穴位貼敷治療,既能無內(nèi)服治療對(duì)患者胃腸道的影響,又能避免“首過效應(yīng)”所致藥物利用率降低,且患者長(zhǎng)期應(yīng)用方便安全[24-26]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,抑制慢性低度炎癥反應(yīng)是逆轉(zhuǎn)糖尿病前期的關(guān)鍵環(huán)節(jié),黃芪的主要成分(多糖、皂苷)具有調(diào)節(jié)免疫功能、扶正抗炎的作用,可通過Toll樣受體4/核轉(zhuǎn)錄因子-κB(TLR4/NF-κB)、Arid2-IR/NF-κB信號(hào)通路,抑制糖尿病腎病模型大鼠的炎癥反應(yīng)[27-28];六君子湯可通過蛋白激酶B(Akt)/NF-κB信號(hào)通路,降低重癥胰腺炎模型大鼠血清TNF-α、IL-6、IL-1β水平,修復(fù)受損胃腸道[29],還可通過調(diào)節(jié)胃腸激素胃泌素(GAS)、胃動(dòng)素(MTL)、血管活性腸肽(VIP)等途徑,改善脾虛模型大鼠胃腸功能[30];針刺中脘、下脘、氣海、關(guān)元等有養(yǎng)元通絡(luò)功效的穴位,可通過Akt、AMPK等信號(hào)通路,抑制糖尿病模型大鼠肝臟炎癥浸潤(rùn)程度,緩解胰島素抵抗[31];穴位貼敷既能通過腧穴刺激經(jīng)絡(luò)作用于人體,也能通過經(jīng)絡(luò)通藥物有效成分送到病所,調(diào)節(jié)腸道菌群,改善臟腑功能[32]。

本研究結(jié)果顯示,治療組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05),治療組治療后中醫(yī)癥狀形體肥胖、腹部增大、脘腹脹滿、納呆便溏、口淡無味或黏膩評(píng)分及總分均低于對(duì)照組(P<0.05),糖脂代謝指標(biāo)FPG、2 hPG、HbA1C、TC及TG水平均低于對(duì)照組(P<0.05),炎癥因子hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均低于對(duì)照組(P<0.05),IL-10水平高于對(duì)照組(P<0.05),腸道菌群乳酸桿菌及雙歧桿菌數(shù)量多于對(duì)照組(P<0.05),大腸桿菌數(shù)量少于對(duì)照組(P<0.05)。提示六君子湯加味穴位貼敷治療脾虛痰濕型糖尿病前期肥胖患者臨床療效確切,可有效改善患者中醫(yī)癥狀,改善糖脂代謝水平,其作用機(jī)制可能與降低,調(diào)節(jié)腸道菌群平衡有關(guān)。