一貫煎加味治療對腎虛肝郁證圍絕經(jīng)期綜合征患者下丘腦-垂體-卵巢軸功能的影響

金 焱 李蘭蘭 孟媛媛 吳海燕

(安徽省銅陵市中醫(yī)醫(yī)院婦科,安徽 銅陵 244000)

圍絕經(jīng)期綜合征是女性絕經(jīng)前后性激素波動所導(dǎo)致的以自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂、伴有神經(jīng)心理癥狀的一組癥候群,其發(fā)病與下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)有關(guān),臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、潮熱潮紅、情志異常、睡眠障礙,可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1-2]。西醫(yī)對于圍絕經(jīng)期綜合征多采用激素替代療法,能夠改善血管舒縮及泌尿生殖道萎縮癥狀,延緩卵巢功能衰退,但有誘發(fā)子宮出血、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌的風(fēng)險[3-5]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為圍絕經(jīng)期綜合征發(fā)病主要與肝、脾、腎三臟功能紊亂有關(guān),腎虛肝郁是其臨床主要證型之一,而一貫煎是《國際中醫(yī)臨床實踐指南更年期綜合征》推薦的治療方劑[6]。2019年1月至2021年12月,我們在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用一貫煎加味治療腎虛肝郁型圍絕經(jīng)期綜合征40例,并與單純采用西醫(yī)常規(guī)治療40例對照觀察,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例均為安徽銅陵市中醫(yī)醫(yī)院婦科門診腎虛肝郁型圍絕經(jīng)期綜合征患者,按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組40例,年齡47～55歲,平均(49.35±2.12)歲;病程6～35個月,平均(20.45±4.12)個月;其中絕經(jīng)者12例,未絕經(jīng)者28例。對照組40例,年齡45～53歲,平均(48.70±2.17)歲;病程6～32個月,平均(19.24±3.56)個月;其中絕經(jīng)者9例,未絕經(jīng)者31例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《婦產(chǎn)科學(xué)》中圍絕經(jīng)期綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。中醫(yī)診斷參照《國際中醫(yī)臨床實踐指南更年期綜合征》中腎虛肝郁型圍絕經(jīng)期綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡45～55歲女性,月經(jīng)紊亂或停經(jīng)時間>3個月;患者自愿參加本研究,簽署知情同意書,并經(jīng)過安徽省銅陵市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎等臟器功能障礙者;近3個月服用過性激素藥物治療者;既往伴有焦慮、抑郁等精神病史者;對本研究藥物過敏者。

1.2.4 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn) 因依從性差自動退出者;試驗過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)中斷試驗者;無完整病例資料者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫(yī)常規(guī)激素替代治療。戊酸雌二醇片(拜爾醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司,國藥準(zhǔn)字J20171038)1 mg,每日1次口服,連服21天,停藥7天;醋酸甲羥孕酮片(浙江仙琚制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H33020715)5片,戊酸雌二醇片服用12天后開始服用,每日1次,與戊酸雌二醇片一起停藥。

1.3.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上加用一貫煎加味治療。藥物組成：生地黃20 g,女貞子20 g,枸杞15 g,北沙參15 g,麥冬15 g,菟絲子15 g,當(dāng)歸10 g,柴胡10 g,川楝子10 g,香附10 g,甘草5 g。煩躁易怒者加玫瑰花10 g、桅子10 g;失眠多夢者加茯苓10 g、遠(yuǎn)志10 g;腰膝酸軟者加懷牛膝10 g、杜仲10 g。日1劑,水煎取汁200 mL,分早、晚2次溫服

1.3.3 療程 2組均治療30天為1個療程,連續(xù)治療3個療程。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較2組治療前后中醫(yī)癥狀評分變化情況,參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]中相關(guān)內(nèi)容擬定評分標(biāo)準(zhǔn),均根據(jù)無、輕、中、重的原則,2項主癥烘熱汗出、情志異常分別評為0、2、4、6分,4項次癥月經(jīng)紊亂且經(jīng)色紫暗、腰膝酸軟、失眠多夢、大便時干時溏分別評為0、1、2、3分,評分越高表示癥狀越嚴(yán)重。②比較2組治療前后神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺(DA)及去甲腎上腺素(NE)水平變化情況。③比較2組治療前后性激素雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成激素(LH)水平變化情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床痊愈：臨床癥狀及體征消失或基礎(chǔ)消失,療效指數(shù)≥90%;顯效：臨床癥狀及體征明顯改善,療效指數(shù)<90%,≥70%;有效：臨床癥狀及體征有所改善,療效指數(shù)<70%,≥30%;無效：臨床癥狀及體征無改善甚至加重,療效指數(shù)<30%[8]。療效指數(shù)=(治療前中醫(yī)癥狀總分-治療后中醫(yī)癥狀總分)/治療前中醫(yī)癥狀總分×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組病例剔除及脫落情況 治療組剔除及脫落2例,其中中途退出1例,病例資料缺失不全1例;對照組剔除及脫落4例,其中中途退出2例,出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)1例,病例資料缺失不全1例。最終治療組完成38例,對照組完成36例。

2.2 2組臨床療效比較 治療組總有效率94.74%(36/38),對照組總有效率77.78%(28/36)。治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

2.3 2組治療前后中醫(yī)癥狀評分變化比較 與本組治療前比較,2組治療后烘熱汗出、情志異常、月經(jīng)紊亂且經(jīng)色紫暗、腰膝酸軟、失眠多夢、大便時干時溏評分及總分均降低(P<0.05),且治療組治療后烘熱汗出、情志異常、月經(jīng)紊亂且經(jīng)色紫暗、腰膝酸軟、失眠多夢評分及總分均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)癥狀評分變化比較 分,

2.4 2組治療前后神經(jīng)遞質(zhì)DA及NE水平變化比較 與本組治療前比較,2組治療后神經(jīng)遞質(zhì)DA及NE水平均升高(P<0.05),且治療組治療后DA及NE水平均高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后神經(jīng)遞質(zhì)DA及NE水平變化比較

2.5 2組治療前后性激素E2、FSH及LH水平變化比較 與本組治療前比較,2組治療后E2水平均升高(P<0.05),FSH及LH水平均降低(P<0.05),且治療組治療后E2水平高于對照組(P<0.05),FSH及LH水平低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后性激素E2、FSH及LH水平變化比較

3 討論

絕經(jīng)期是所有女性必須經(jīng)歷的一個正常生理過程,隨著卵巢功能衰退,可出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、神經(jīng)內(nèi)分泌代謝失常等,由此而引發(fā)的一系列癥狀成為圍絕經(jīng)期綜合征[9-10]。目前圍絕經(jīng)期綜合征的具體發(fā)病機制尚不十分清楚,卵巢功能衰退是其典型病理特征,卵巢功能衰竭必然導(dǎo)致下丘腦-垂體-卵巢軸功能失衡,進而引發(fā)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、性激素代謝紊亂,因此調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、性激素水平是治療圍絕經(jīng)期綜合征的關(guān)鍵靶點。激素替代治療也是各指南推薦緩解早期卵巢功能衰退的有效方法,尤其適應(yīng)于血管舒縮癥狀、生殖泌尿道萎縮癥狀、骨質(zhì)疏松癥群體[11]。戊酸雌二醇為一種長效雌激素制劑,可通過作用于下丘腦-腺垂體等途徑促進卵泡發(fā)育與宮頸腺體上皮細(xì)胞增生,改善圍絕經(jīng)期癥狀[12]。醋酸甲羥孕酮是人工合成孕酮受體激動劑,能夠抑制垂體前葉LH分泌,促進子宮內(nèi)膜增殖[13]。醋酸甲羥孕酮聯(lián)合小劑量戊酸雌二醇治療圍絕經(jīng)期綜合征近期療效值得肯定,但長期服用可致不規(guī)則陰道出血、血壓升高、腓腸肌痛等不良反應(yīng),甚至有誘發(fā)乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險[14]。

中醫(yī)學(xué)本無圍絕經(jīng)期綜合征這一病名,但從臨床癥狀上可歸屬于“絕經(jīng)前后諸證”“臟躁”“郁證”“百合病”等范疇?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗费裕骸芭印咂呷蚊}虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子也?！闭f明女子生殖與腎功能密切相關(guān)。腎主藏精,“女子四十九歲而精斷”,腎氣衰弱,沖任二脈虛損,天癸耗竭,則生殖功能喪失。“婦人之生,有余于氣,不足于血”,肝藏血,主疏泄,肝失腎水之滋養(yǎng),則肝氣郁結(jié)不舒。可見圍絕經(jīng)期綜合征為典型本虛標(biāo)實之證,腎虛為本,肝郁為標(biāo),補腎疏肝為根本治療法則。一貫煎加味方中,生地黃滋陰涼血,補腎養(yǎng)心;女貞子補腎益精,柔肝養(yǎng)血;菟絲子補益肝腎,益精固精。三者共為君藥,共奏滋陰養(yǎng)血、補益肝腎之功。當(dāng)歸補血活血,調(diào)經(jīng)止痛;枸杞補益精氣,滋補肝腎;北沙參養(yǎng)陰清肺,益胃生津;麥冬養(yǎng)陰潤肺,益胃生津。四者共為臣藥,既可助君藥補益肝腎之功,也能補血養(yǎng)血。柴胡疏肝解郁,升舉陽氣;香附行氣解郁,調(diào)經(jīng)止痛;川楝子疏肝泄熱,行氣止痛,三者共為佐藥。甘草調(diào)和諸藥,當(dāng)為使藥。全方配伍嚴(yán)謹(jǐn),共奏滋補肝腎、疏肝解郁之功。

研究表明,下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)是圍絕經(jīng)期綜合征發(fā)生的主要原因之一。DA和NE是調(diào)節(jié)下丘腦促垂體區(qū)肽能神經(jīng)元活動的單胺類神經(jīng)遞質(zhì),DA是一種能夠調(diào)節(jié)情欲、感覺、傳遞興奮的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì),NE是由交感神經(jīng)元與腦內(nèi)腎上腺素能神經(jīng)末梢分泌的興奮類神經(jīng)遞質(zhì),DA、NE含量降低或活性下降是引起腎虛肝郁證圍絕經(jīng)期綜合征的主要因素之一,增加腦內(nèi)DA、NE水平是治療腎虛肝郁證圍絕經(jīng)期綜合征的關(guān)鍵“靶點”[15]。圍絕經(jīng)期綜合征卵巢功能衰退的典型表現(xiàn)就是垂體促性腺激素超常分泌,但雌激素水平下降[16]。E2是由卵巢成熟濾泡分泌的雌激素,95%來自卵巢優(yōu)勢卵泡與黃體,卵巢功能衰退會導(dǎo)致E2分泌不足[17]。FSH、LH是由腺垂體促性腺激素細(xì)胞分泌的兩種糖蛋白激素,可因促性腺激素釋放激素(GnRH)的反饋作用異常增加[18]。相關(guān)研究表明,圍絕經(jīng)期綜合征婦女血清E2分泌不足,FSH、LH代償性升高,這也是激素替代治療的根本原因所在[19]。

本研究結(jié)果顯示,治療組總有效率高于對照組(P<0.05),治療后中醫(yī)癥狀烘熱汗出、情志異常、月經(jīng)紊亂且經(jīng)色紫暗、腰膝酸軟、失眠多夢評分及總分均低于對照組(P<0.05),神經(jīng)遞質(zhì)DA及NE水平均高于對照組(P<0.05),雌激素指標(biāo)E2水平高于對照組(P<0.05),FSH及LH水平均低于對照組(P<0.05)。提示一貫煎加味治療腎虛肝郁證圍絕經(jīng)期綜合征療效確切,可以有效改善患者中醫(yī)癥狀,其作用機制可能與通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及性激素水平,矯正下丘腦-垂體-卵巢軸功能有關(guān),從而達到提高治療效果的目的。另外,本研究尚缺乏一貫煎加味影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、性激素水平可能作用機制的深入研究,也缺乏臨床療效與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、性激素水平的相關(guān)性分析,這均需要后續(xù)研究中不斷完善。