• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    膽管癌靶向治療進(jìn)展

    2023-08-02 22:26:14樊非睦董漢華
    臨床外科雜志 2023年4期
    關(guān)鍵詞:膽管癌靶向抑制劑

    樊非睦 董漢華

    膽管癌(cholangiocarcinoma,CCA) 按解剖位置可分為肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,iCCA)、肝門部膽管癌(perhilar cholangiocarcinoma,pCCA)和遠(yuǎn)端膽管癌(distal cholangiocarcinoma,dCCA)。隨著近年來(lái)基因組學(xué)和生物信息學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,綜合基因組圖譜研究不僅發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)外膽管癌的基因組異質(zhì)性,還揭示了具有復(fù)雜相互作用的多個(gè)復(fù)發(fā)驅(qū)動(dòng)因素的改變,使人們對(duì)膽管癌的靶向治療有了更深層次的認(rèn)識(shí)[1]。起源不同部位的CCA具有不同的發(fā)病機(jī)制和預(yù)后,針對(duì)發(fā)病機(jī)制已經(jīng)研制出相應(yīng)的靶向藥物,如針對(duì)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factor receptor ,FGFR),異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)等為代表的新靶點(diǎn)治療。雖然大部分研究尚處于臨床試驗(yàn)階段,但是讓我們對(duì)CCA的治療看到了曙光。本文就此做一綜述。

    一、異檸檬酸脫氫酶

    大約23%~28%的iCCA存在IDH突變,而pCCA和dCCA相對(duì)較少[2-3]。IDH1/2是催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸(α-KG)的酶,但I(xiàn)DH1/2突變后導(dǎo)致2-羥基戊二酸(2-HG:一種腫瘤代謝物)水平升高,引起廣泛的表觀遺傳學(xué)變化。因此,IDH突變對(duì)分化、生長(zhǎng)因子依賴、膠原加工和缺氧信號(hào)傳導(dǎo)具有多效性影響[4]。目前,針對(duì)IDH突變位點(diǎn)的抑制劑主要有IDH1(AG-120)、IDH2(AG-221)和IDH1/2(AG-881)[5]。

    Ivosidenib(AG-120)是一種針對(duì)IDH1突變的靶向抑制劑。Lowery等[6]在一項(xiàng)Ⅰ期研究中發(fā)現(xiàn),Ivosidenib對(duì)進(jìn)展期CCA具有抗腫瘤活性。在納入的73例IDH1突變的CCA病人中,經(jīng)AG-120治療后4例(5%)病人出現(xiàn)部分緩解,中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)為3.8個(gè)月,中位總生存期(mOS)為13.8個(gè)月,6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為40.1%,12個(gè)月PFS為21.8%。46例(63%)病人出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良反應(yīng),其中以疲勞、惡心、腹瀉、腹痛、食欲下降、嘔吐較為常見。因此,Ivosidenib可能成為IDH1突變型CCA的一種選擇。Abou-Alfa等[7]對(duì)AG-120進(jìn)行Ⅲ期研究,該研究共納入的230例化療不敏感CCA病人,然后將185例病人隨機(jī)分配到Ivosidenib組(124例)和安慰組(61例),結(jié)果發(fā)現(xiàn),Ivosidenib組和安慰組mPFS分別為2.7個(gè)月和1.4個(gè)月;mOS分別為10.8個(gè)月和9.7個(gè)月,安慰組經(jīng)RPSFT調(diào)整后mOS為6.0個(gè)月。兩個(gè)治療組中常見的3級(jí)或更嚴(yán)重不良事件為腹水(均為7%)。因此,針對(duì)晚期IDH1突變型CCA的IDH1突變具有臨床益處。

    Enasidenib(AG-221)是針對(duì)IDH2突變的選擇性抑制劑。2017年,FDA批準(zhǔn)其用于治療具有IDH2突變的難治性急性髓系白血病[8]。Vorsaidenib(AG-881)是一種針對(duì)IDH1/2的雙重抑制劑。在一項(xiàng)針對(duì)處于進(jìn)展期神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤試驗(yàn)中展現(xiàn)出積極的抗腫瘤活性[9]?;谏鲜鼋Y(jié)論,在CCA中的療效令人期待。

    二、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體

    FGFR有4種受體亞型(FGFR1~4),在人體不同器官分布各有差異。iCCA中約13%表現(xiàn)為FGFR2基因融合,在pCCA和dCCA中則相對(duì)罕見[10]。FGFR2融合導(dǎo)致酪氨酸激酶活化,使下游信號(hào)通路激活(如RAS-RAF-MEK途徑),從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、血管生成等生物學(xué)行為。因此,FGFR2可成為一個(gè)新的治療靶點(diǎn),針對(duì)其靶點(diǎn)的抑制劑已陸續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

    Pemigatinib是一種針對(duì)FGFR1~3的抑制劑。Abou-Alfa等[11]在一項(xiàng)多中心、開放性、Ⅱ期臨床研究中評(píng)估了Pemigatinib的療效。該試驗(yàn)共納入146例先前治療失敗的晚期CCA病人,其中有107例病人伴有FGFR2融合或重排,20例FGF/FGFR發(fā)生其他改變,18例FGF/FGFR未發(fā)生改變,1例FGF/FGFR改變未確定。結(jié)果顯示,38例(35.5%)FGFR2融合或重排病人獲得客觀應(yīng)答(3例完全應(yīng)答,35例部分應(yīng)答),FGFR2融合、FGF/FGFR2其他改變和FGF/FGFR未發(fā)生改變的病人mPFS分別為6.9個(gè)月、2.1個(gè)月和1.7個(gè)月,mOS分別為21.1個(gè)月、6.7個(gè)月和4.0個(gè)月。由于其優(yōu)秀的療效,2020年4月Pemigatinib在美國(guó)獲得批準(zhǔn)用于先前治療過(guò)、不可切除的、晚期CCA病人[12],同時(shí)這是首個(gè)批準(zhǔn)用于晚期CCA的靶向藥物。

    Futibatinib(TAS-120)是一種小分子抑制劑,通過(guò)共價(jià)結(jié)合FGFR激酶結(jié)構(gòu)域抑制FGFR磷酸化,進(jìn)而阻礙FGFR調(diào)控的腫瘤細(xì)胞系中的下游信號(hào)傳導(dǎo)[13]。Futibatinib首次在人體試驗(yàn)中就對(duì)進(jìn)展期實(shí)體瘤病人顯示出耐受性和初步療效[14]。隨后一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中,共納入103例iCCA病人(其中82.1%的病人伴有FGFR2融合)。經(jīng)TAS-120治療后客觀反應(yīng)率(objective response rate,ORR)和疾病控制率(disease control rate,DCR)分別為34.3%和76.1%[15]。最常見與治療相關(guān)的不良事件是高磷血癥、腹瀉和口干。由于其具有持久的抗腫瘤活性,TAS-120有可能成為FGFR突變型CCA的治療選擇,但仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)這種藥物的功效。

    Erdafitinib(JNJ-42756493)是2019年FDA批準(zhǔn)上市的首個(gè)泛FGFR抑制劑。Bahleda等[16]對(duì)187例晚期實(shí)體瘤病人研究發(fā)現(xiàn),尿路上皮癌(UC)和CCA對(duì)Erdafitinib反應(yīng)最敏感,其ORR分別為46.2%(12/26)和27.3%(3/11)。所有對(duì)Erdafitinib有反應(yīng)的UC或 CCA病人都攜帶FGFR突變或融合,UC的中位緩解期為5.6個(gè)月,CCA為11.4個(gè)月。最常見與治療相關(guān)的不良事件為高磷血癥(64%)、口干(42%)、乏力(28%)。Erdafitinib在FGFR通路基因組變化的晚期實(shí)體瘤中顯示出的耐受性和初步臨床活性令人鼓舞。

    三、RAS-RAF-MEK-ERK通路

    原癌基因KRAS的激活突變?cè)贑CA中經(jīng)常發(fā)生,并且與PFS和OS相關(guān)。BRAFV600E 突變導(dǎo)致MEK和ERK的下游磷酸化,使絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路激活,從而驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞增殖和存活[17]。Dabrafenib聯(lián)合Trametinb已經(jīng)在幾種BRAFV600E突變的腫瘤中顯示出活性。一項(xiàng)納入43例BRAFV600E 突變的膽道腫瘤研究也證明其在CCA中的療效[18]。Binimetinib是一種MEK1/2抑制劑。在一項(xiàng)納入28例接受Binimetinib治療的晚期CCA病人研究顯示[19],12例(43%)病情穩(wěn)定,其中2例病人有反應(yīng)(1例完全反應(yīng),1例部分反應(yīng))。隨后一項(xiàng)Ⅰb期臨床試驗(yàn)評(píng)估了Binimetinib聯(lián)合卡培西濱對(duì)RAS-RAF-MEK-ERK途徑突變型CCA病人的增強(qiáng)抗腫瘤效果。結(jié)果顯示,3個(gè)月PFS為64.0%,mPFS和mOS分別為4.1個(gè)月和7.8個(gè)月,ORR和DCR分別為20.6%和76.5%[20]??偟膩?lái)說(shuō),68.4%的病人病情穩(wěn)定且持久(>12周)。此外,38.5%的RAS/RAF/MEK/ERK通路突變的病人療效優(yōu)于野生型病人,突變型的PFS和OS分別為5.4個(gè)月和10.8個(gè)月,野生型的PFS和OS分別為3.5個(gè)月和5.9個(gè)月。

    四、ERBB家族

    對(duì)于ERBB(1~4)家族突變?cè)贑CA中已有報(bào)道,近年對(duì)75個(gè)CCA樣本進(jìn)行突變分析發(fā)現(xiàn),有20%的pCCA/dCCA和1.8%的iCCA存在ERBB2基因突變[21]。雖然ERBB3和ERBB4在CCA中的病理生理機(jī)制還不明確,但對(duì)EGFR(ERBB1)和HER2(ERBB2)在CCA中的致病機(jī)制已有一定認(rèn)識(shí),通過(guò)激活MEK-ERK或PI3K-mTOR通路,進(jìn)而影響細(xì)胞的分化及調(diào)控等過(guò)程[22]。因此,針對(duì)其靶點(diǎn)的策略是很有前景的治療方式,值得在多中心研究中進(jìn)一步探索。

    Osimertinib是一種不可逆的第三代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI),針對(duì)具有特定EGFR突變的腫瘤具有可觀的療效。Osimertinib在治療EGFR T790M突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌病人中具有良好的抗腫瘤效果[23]。目前,Osimertinib在CCA中的研究甚少,期待后續(xù)的研究給CCA病人帶來(lái)福音。

    一項(xiàng)使用Pertuzumab和Trastuzumab治療HER2陽(yáng)性、轉(zhuǎn)移性CCA的研究結(jié)果顯示[24],9例(23%)獲得部分緩解,另有11例(28%)病情穩(wěn)定超過(guò)4個(gè)月,mPFS和mOS分別為4.0個(gè)月和10.9個(gè)月。18例(46%)出現(xiàn)3~4級(jí)治療突發(fā)不良事件,最常見的是丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(均為13%)。10例(26%)出現(xiàn)了嚴(yán)重的治療緊急不良事件。Neratinib是一種不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制劑。Hyman等[25]發(fā)現(xiàn),Neratinib在多種HER2突變腫瘤中具有活性,并且對(duì)CCA的抗腫瘤活性較高。在納入的9例CCA病人中,8周 ORR有2例(22.2%),總體ORR為0,臨床有效率為33.3%,mPFS為2.8個(gè)月。關(guān)于Neratinib在CCA中的療效目前大多為小樣本研究,其具體療效仍需大樣本的試驗(yàn)去證實(shí)。

    五、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)

    VEGF在iCCA中突變率為53.8%,而在dCCA和pCCA則相對(duì)少見。一些抗血管生成抑制劑已經(jīng)在臨床實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行試驗(yàn)。Regorafenib作為一種針對(duì)VEGF的抑制劑,在一線化療失敗后晚期或轉(zhuǎn)移性CCA中展現(xiàn)出積極的抗腫瘤活性。一項(xiàng)隨機(jī),雙盲,Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)了這一點(diǎn)[26]。該試驗(yàn)共納入66例膽道系統(tǒng)腫瘤病人(iCCA 42例、pCCA 6例、eCCA 9例、膽囊癌9例),病人按1∶1比例隨機(jī)分為Regorafenib組和安慰組。試驗(yàn)結(jié)果顯示,Regorafenib組和安慰組的疾病穩(wěn)定率分別為74%和 34%,mPFS分別為3.0個(gè)月和 1.5個(gè)月,mOS則相仿(分別為5.3個(gè)月和5.1個(gè)月)。Sorafenib同樣作為一種針對(duì)VEGF的抑制劑,對(duì)CCA也顯示出積極的抗腫瘤活性。在一項(xiàng)初步研究中評(píng)估了Sorafenib聯(lián)合最佳支持治療(BSC)對(duì)44例晚期iCCA病人的有效性和安全性[27]。研究結(jié)果顯示,DCR為15.9%,mPFS和mOS分別為3.2個(gè)月及5.7個(gè)月。相關(guān)報(bào)道過(guò)1例合并肝細(xì)胞癌的CCA病人,經(jīng)Sorafenib治療后達(dá)到完全緩解[28]。一項(xiàng)研究對(duì)比了GEMOX聯(lián)合Bevacizumab(32例,A組)和單獨(dú)使用GEMOX(25例,B組)在晚期CCA中的療效,結(jié)果顯示,A組和B組的mPFS分別為6.48個(gè)月和3.72個(gè)月,mOS分別為11.3個(gè)月和10.34個(gè)月[29]。對(duì)于先前治療過(guò)的轉(zhuǎn)移性或不可切除的晚期CCA病人,Regorafenib和Sorafenib可作為二線或三線治療為他們帶來(lái)了新的選擇。同時(shí),化療聯(lián)合靶向治療也提供了新的治療策略。

    六、其他靶向治療

    正在早期臨床開發(fā)中用于治療CCA的新藥物包括靶向JAK/STAT途徑、NTRK基因融合等途徑的化合物。

    JAK/STAT通路直接參與細(xì)胞的生長(zhǎng),增殖和凋亡。然而50%的CCA病人中檢測(cè)到JAK/STAT激活失調(diào),尤其是在炎癥微環(huán)境中。Tofacitinib是一種選擇性JAK抑制劑,優(yōu)先抑制JAK1/2。現(xiàn)已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于炎癥性疾病[30]。

    在腫瘤細(xì)胞中,CK2表達(dá)水平比正常細(xì)胞高,具有抗凋亡、促遷移和增殖作用,更重要的是,CK2活性降低使CCA細(xì)胞對(duì)化療更敏感[31]。Silmitasertib(CX-4945)對(duì)CCA具有抗腫瘤作用,并可通過(guò)抑制PI3K/AKT通路和DNA修復(fù)增強(qiáng)吉西他濱和順鉑的作用[32]。

    NTRK基因融合可以在一系列癌癥類型中驅(qū)動(dòng)不受調(diào)控的細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。Larotrectinib和Entrectinib是第一代NTRK抑制劑,在TRK融合陽(yáng)性癌癥病人中表現(xiàn)出快速、持久的反應(yīng)和良好的安全性,并且下一代藥物Selitrectinib(BAY2731954,LOXO-195)和Repotrectinib已被研制用于解決靶向藥物耐受性問(wèn)題[33]。

    MET過(guò)度表達(dá)主要發(fā)生在iCCA中,并與腫瘤分化程度相關(guān)[34]。Savolitinib是一種高度選擇性的MET酪氨酸激酶小分子抑制劑,在晚期實(shí)體瘤中也表現(xiàn)出抗腫瘤活性[35]。

    七、結(jié)語(yǔ)

    由于大多數(shù)病人就診時(shí)已失去根治性切除的機(jī)會(huì),提高晚期CCA的療效迫在眉睫。應(yīng)用手術(shù)治療,介入治療,化療,靶向治療等多種個(gè)體化綜合治療方案已經(jīng)被證明能為ICC病人帶來(lái)新的曙光[36]。靶向治療作為綜合治療方案中的重要組成部分,以Ivosidenib、Pemigatinib為代表的靶向藥物取得積極進(jìn)展,目前大多為小樣本臨床研究,且耐藥性仍是無(wú)法避免的難題。期待后續(xù)更多大樣本、多中心臨床研究去證實(shí)其療效以及更加系統(tǒng)全面地研究CCA對(duì)靶向藥物的耐藥機(jī)制。

    猜你喜歡
    膽管癌靶向抑制劑
    肝臟里的膽管癌
    肝博士(2022年3期)2022-06-30 02:49:00
    如何判斷靶向治療耐藥
    MUC1靶向性載紫杉醇超聲造影劑的制備及體外靶向?qū)嶒?yàn)
    B7-H4在肝內(nèi)膽管癌的表達(dá)及臨床意義
    毛必靜:靶向治療,你了解多少?
    肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:18
    凋亡抑制劑Z-VAD-FMK在豬卵母細(xì)胞冷凍保存中的應(yīng)用
    CT及MRI對(duì)肝內(nèi)周圍型膽管癌綜合診斷研究
    CXCL12在膽管癌組織中的表達(dá)及意義
    靶向超聲造影劑在冠心病中的應(yīng)用
    組蛋白去乙?;敢种苿┑难芯窟M(jìn)展
    曰老女人黄片| 久久久久网色| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 欧美激情 高清一区二区三区| 性色av乱码一区二区三区2| 欧美日韩一级在线毛片| 日日爽夜夜爽网站| 国产精品免费视频内射| 久热这里只有精品99| 女性生殖器流出的白浆| 人人妻人人澡人人看| av天堂久久9| 岛国在线观看网站| 久久久国产欧美日韩av| 90打野战视频偷拍视频| 最黄视频免费看| 久久国产精品人妻蜜桃| 国产日韩欧美视频二区| 久热这里只有精品99| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 中文字幕人妻熟女乱码| 久久ye,这里只有精品| av电影中文网址| 久久人人97超碰香蕉20202| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 日本av免费视频播放| 男女高潮啪啪啪动态图| 精品福利观看| 一区福利在线观看| 欧美xxⅹ黑人| 2018国产大陆天天弄谢| 丝袜脚勾引网站| 国产一区有黄有色的免费视频| 久久精品人人爽人人爽视色| 精品一区二区三区四区五区乱码| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 午夜精品国产一区二区电影| 国产欧美日韩精品亚洲av| 最新的欧美精品一区二区| www.精华液| 免费日韩欧美在线观看| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 老鸭窝网址在线观看| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 精品欧美一区二区三区在线| 欧美另类一区| 91老司机精品| 最新在线观看一区二区三区| 午夜福利在线观看吧| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 日本wwww免费看| 女人精品久久久久毛片| 婷婷丁香在线五月| 亚洲国产欧美网| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 老司机影院毛片| 国产国语露脸激情在线看| 亚洲精品久久午夜乱码| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 久久九九热精品免费| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| a级毛片黄视频| 天天影视国产精品| 美女大奶头黄色视频| 亚洲综合色网址| 美国免费a级毛片| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 国产伦人伦偷精品视频| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 日韩欧美国产一区二区入口| 久久中文字幕一级| 日韩大片免费观看网站| 国产老妇伦熟女老妇高清| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲av日韩在线播放| 狂野欧美激情性xxxx| 一本久久精品| 欧美黑人精品巨大| 青草久久国产| 男女国产视频网站| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 1024香蕉在线观看| 最新的欧美精品一区二区| 国产人伦9x9x在线观看| 另类精品久久| 免费高清在线观看日韩| 老司机午夜福利在线观看视频 | a级毛片黄视频| 国产又爽黄色视频| 男女免费视频国产| 久久影院123| 国产精品国产三级国产专区5o| 欧美午夜高清在线| 成年人黄色毛片网站| 青春草亚洲视频在线观看| 精品福利观看| 另类亚洲欧美激情| 亚洲精品自拍成人| 天堂8中文在线网| 亚洲三区欧美一区| 欧美黄色片欧美黄色片| 桃红色精品国产亚洲av| 精品少妇久久久久久888优播| 一区二区三区激情视频| 国产在线视频一区二区| 精品国产一区二区久久| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 大香蕉久久成人网| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 亚洲 国产 在线| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 久久精品亚洲av国产电影网| 亚洲 欧美一区二区三区| 久久人人97超碰香蕉20202| 性高湖久久久久久久久免费观看| 国产97色在线日韩免费| 曰老女人黄片| 亚洲,欧美精品.| 久久九九热精品免费| 黄色a级毛片大全视频| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 精品卡一卡二卡四卡免费| 精品亚洲成a人片在线观看| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 午夜激情久久久久久久| 国产日韩欧美视频二区| 女性生殖器流出的白浆| 色综合欧美亚洲国产小说| 岛国在线观看网站| 国产av一区二区精品久久| 国产黄色免费在线视频| 久久影院123| 亚洲欧美激情在线| 捣出白浆h1v1| 操美女的视频在线观看| a 毛片基地| 久久中文看片网| 国产色视频综合| av在线播放精品| 99国产极品粉嫩在线观看| 99精国产麻豆久久婷婷| 欧美另类一区| 黄色 视频免费看| 在线精品无人区一区二区三| 老司机午夜十八禁免费视频| 成年人午夜在线观看视频| av在线老鸭窝| 国产成人精品无人区| 国产精品亚洲av一区麻豆| 99国产精品一区二区三区| 亚洲国产看品久久| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 精品国产乱子伦一区二区三区 | 大码成人一级视频| 国产精品国产三级国产专区5o| 91精品三级在线观看| 女警被强在线播放| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 欧美精品一区二区免费开放| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲七黄色美女视频| 欧美一级毛片孕妇| 亚洲成人免费电影在线观看| 99国产精品免费福利视频| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 91精品国产国语对白视频| 韩国精品一区二区三区| 男女下面插进去视频免费观看| 午夜久久久在线观看| 黄色视频在线播放观看不卡| 99精品欧美一区二区三区四区| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 精品欧美一区二区三区在线| 夜夜夜夜夜久久久久| 国精品久久久久久国模美| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产三级黄色录像| 制服诱惑二区| 操出白浆在线播放| 桃花免费在线播放| 亚洲情色 制服丝袜| 午夜激情av网站| 99久久人妻综合| 精品乱码久久久久久99久播| 亚洲欧美精品自产自拍| 免费观看a级毛片全部| 国产精品欧美亚洲77777| av免费在线观看网站| 搡老岳熟女国产| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 免费看十八禁软件| 正在播放国产对白刺激| 国产精品免费视频内射| 亚洲 国产 在线| 亚洲国产精品999| 久久女婷五月综合色啪小说| 男女免费视频国产| 69精品国产乱码久久久| 日韩中文字幕视频在线看片| 久久久久精品国产欧美久久久 | 久久精品国产综合久久久| 一级a爱视频在线免费观看| 国产xxxxx性猛交| 大陆偷拍与自拍| 日本av免费视频播放| 黑人猛操日本美女一级片| 精品福利观看| 久久亚洲国产成人精品v| 久久性视频一级片| svipshipincom国产片| av电影中文网址| 免费黄频网站在线观看国产| 免费在线观看完整版高清| 男女免费视频国产| 亚洲伊人久久精品综合| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 老司机深夜福利视频在线观看 | 免费高清在线观看视频在线观看| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 国产亚洲欧美精品永久| 国产成人a∨麻豆精品| 欧美 日韩 精品 国产| av视频免费观看在线观看| 国产有黄有色有爽视频| tocl精华| 亚洲avbb在线观看| 国产成人精品久久二区二区免费| 999精品在线视频| av欧美777| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 日本av免费视频播放| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 曰老女人黄片| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 国产淫语在线视频| 99国产综合亚洲精品| 美女主播在线视频| 国产激情久久老熟女| 丁香六月欧美| 欧美成人午夜精品| 久久狼人影院| 国产精品av久久久久免费| 国产片内射在线| 丝瓜视频免费看黄片| 亚洲国产欧美一区二区综合| 精品卡一卡二卡四卡免费| 成年动漫av网址| 日本一区二区免费在线视频| 亚洲精品在线美女| 中亚洲国语对白在线视频| 99久久综合免费| 国产不卡av网站在线观看| 最新在线观看一区二区三区| 国产在线一区二区三区精| 国产黄色免费在线视频| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 国产欧美亚洲国产| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 亚洲视频免费观看视频| 国产成人啪精品午夜网站| av线在线观看网站| 国产极品粉嫩免费观看在线| 免费在线观看影片大全网站| 久久九九热精品免费| 手机成人av网站| 90打野战视频偷拍视频| 国产1区2区3区精品| 一区二区日韩欧美中文字幕| 精品久久蜜臀av无| 97在线人人人人妻| 热99re8久久精品国产| 久久人人爽人人片av| 欧美xxⅹ黑人| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 五月开心婷婷网| 国产高清国产精品国产三级| 少妇被粗大的猛进出69影院| 色综合欧美亚洲国产小说| 乱人伦中国视频| 男人操女人黄网站| 一区二区三区激情视频| 18在线观看网站| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 国产av精品麻豆| 黄色怎么调成土黄色| 欧美黑人精品巨大| 亚洲国产中文字幕在线视频| 欧美97在线视频| 国产97色在线日韩免费| 999久久久国产精品视频| 国产精品成人在线| 一边摸一边做爽爽视频免费| 免费看十八禁软件| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 欧美激情高清一区二区三区| 国产在视频线精品| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 亚洲 欧美一区二区三区| 黄片小视频在线播放| 多毛熟女@视频| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 日韩大片免费观看网站| 国产精品久久久久久精品古装| 亚洲九九香蕉| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 国产高清视频在线播放一区 | 久久国产亚洲av麻豆专区| 亚洲男人天堂网一区| 国产成人免费观看mmmm| 999久久久国产精品视频| cao死你这个sao货| 超碰成人久久| 精品久久久久久电影网| 久久人人爽人人片av| 精品国产乱码久久久久久男人| 精品高清国产在线一区| 国产精品二区激情视频| 国产激情久久老熟女| 国产日韩欧美在线精品| 国产欧美日韩一区二区精品| 黄色视频在线播放观看不卡| 国产福利在线免费观看视频| 精品国产国语对白av| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 午夜久久久在线观看| 久久人人97超碰香蕉20202| 久9热在线精品视频| 手机成人av网站| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 免费在线观看完整版高清| 亚洲一区中文字幕在线| 男人爽女人下面视频在线观看| 1024香蕉在线观看| 91国产中文字幕| 亚洲精品久久午夜乱码| 国产视频一区二区在线看| 久久亚洲精品不卡| 国产色视频综合| 国产一区二区 视频在线| 男男h啪啪无遮挡| 久久久久久久国产电影| 1024视频免费在线观看| 午夜91福利影院| 日韩视频在线欧美| 国产成人av教育| a级毛片黄视频| 国产主播在线观看一区二区| 黄片大片在线免费观看| 亚洲av成人一区二区三| kizo精华| av网站在线播放免费| 欧美乱码精品一区二区三区| 日韩欧美一区视频在线观看| 丝袜人妻中文字幕| 久久 成人 亚洲| 丝袜喷水一区| 亚洲美女黄色视频免费看| 青青草视频在线视频观看| 国产老妇伦熟女老妇高清| 成在线人永久免费视频| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 在线观看人妻少妇| 成年人黄色毛片网站| 日韩一区二区三区影片| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 午夜福利在线观看吧| 国产免费视频播放在线视频| 1024香蕉在线观看| 精品一区二区三区av网在线观看 | 少妇 在线观看| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 999久久久精品免费观看国产| 亚洲人成电影观看| 欧美人与性动交α欧美软件| 国产一区二区激情短视频 | 亚洲全国av大片| 男女下面插进去视频免费观看| 久久久国产一区二区| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 亚洲精品自拍成人| 午夜福利影视在线免费观看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 国产人伦9x9x在线观看| 精品亚洲成a人片在线观看| 欧美在线一区亚洲| 国产精品一区二区精品视频观看| 久久女婷五月综合色啪小说| 在线观看舔阴道视频| 在线天堂中文资源库| www.精华液| 亚洲精品国产区一区二| 精品久久久久久久毛片微露脸 | 亚洲三区欧美一区| 欧美黑人欧美精品刺激| 久久久久久久久免费视频了| 国产精品久久久av美女十八| 69精品国产乱码久久久| 12—13女人毛片做爰片一| 99国产精品免费福利视频| 又大又爽又粗| 日韩 亚洲 欧美在线| 老司机影院毛片| 黑人操中国人逼视频| 深夜精品福利| 一级毛片女人18水好多| 亚洲成人国产一区在线观看| 久久99热这里只频精品6学生| 精品一区二区三卡| 欧美另类一区| 国产在线观看jvid| 午夜久久久在线观看| av在线老鸭窝| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 在线 av 中文字幕| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 亚洲精品久久午夜乱码| 久久久欧美国产精品| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 成人三级做爰电影| 自线自在国产av| 久久性视频一级片| 日日夜夜操网爽| 成人免费观看视频高清| 久久青草综合色| 成人免费观看视频高清| 久久 成人 亚洲| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 久久久久久久大尺度免费视频| 又大又爽又粗| 12—13女人毛片做爰片一| 久久性视频一级片| 亚洲avbb在线观看| av欧美777| 爱豆传媒免费全集在线观看| 国产成人欧美| 亚洲av美国av| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 老司机靠b影院| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 91成年电影在线观看| 国产精品一区二区免费欧美 | 操美女的视频在线观看| 欧美日韩亚洲高清精品| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 纯流量卡能插随身wifi吗| 国产黄色免费在线视频| 不卡一级毛片| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 窝窝影院91人妻| 国产男女超爽视频在线观看| 一区二区三区四区激情视频| 国产av精品麻豆| 一级毛片精品| 精品少妇黑人巨大在线播放| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 午夜福利,免费看| 亚洲综合色网址| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 成年av动漫网址| 一区二区三区精品91| 亚洲 欧美一区二区三区| 性高湖久久久久久久久免费观看| 日日夜夜操网爽| 91av网站免费观看| 99九九在线精品视频| 久久天堂一区二区三区四区| 久久青草综合色| 高清视频免费观看一区二区| 99国产精品99久久久久| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 曰老女人黄片| 免费高清在线观看视频在线观看| 曰老女人黄片| 久9热在线精品视频| 午夜免费成人在线视频| 精品国产一区二区久久| 嫩草影视91久久| 亚洲人成电影观看| www.熟女人妻精品国产| 天天影视国产精品| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 少妇 在线观看| 日韩欧美免费精品| 国产一区二区在线观看av| 亚洲伊人久久精品综合| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 1024香蕉在线观看| 青草久久国产| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 亚洲中文av在线| 日韩中文字幕视频在线看片| 一区二区三区四区激情视频| 啦啦啦免费观看视频1| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲欧美清纯卡通| √禁漫天堂资源中文www| 99国产精品一区二区三区| 12—13女人毛片做爰片一| 久久精品成人免费网站| 搡老乐熟女国产| 一二三四在线观看免费中文在| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 久久人妻熟女aⅴ| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 性少妇av在线| 亚洲成人手机| 欧美黑人精品巨大| 亚洲天堂av无毛| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 亚洲精品一区蜜桃| 亚洲精品自拍成人| 97精品久久久久久久久久精品| 免费高清在线观看日韩| 性少妇av在线| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 岛国毛片在线播放| 极品人妻少妇av视频| 亚洲精品成人av观看孕妇| 精品国产乱码久久久久久男人| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 亚洲熟女毛片儿| 十八禁网站免费在线| 777米奇影视久久| 三上悠亚av全集在线观看| 嫁个100分男人电影在线观看| 一本久久精品| 啦啦啦 在线观看视频| 久久99热这里只频精品6学生| 久热这里只有精品99| 精品久久蜜臀av无| 亚洲第一av免费看| 大香蕉久久成人网| 五月天丁香电影| 男女免费视频国产| av国产精品久久久久影院| 欧美日本中文国产一区发布| 欧美中文综合在线视频| 嫩草影视91久久| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 狂野欧美激情性bbbbbb| 成年美女黄网站色视频大全免费| 大片电影免费在线观看免费| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产精品av久久久久免费| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 久久天堂一区二区三区四区| 国产一区二区 视频在线| av在线老鸭窝| 精品国产乱码久久久久久小说| 国产成人欧美| 最近最新免费中文字幕在线| 国产精品免费视频内射| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 男女免费视频国产| 夜夜夜夜夜久久久久| 热re99久久精品国产66热6| a级毛片在线看网站| 搡老乐熟女国产| 男女无遮挡免费网站观看| 桃花免费在线播放| 一二三四在线观看免费中文在| 亚洲中文av在线| 久久久久国产一级毛片高清牌| 丁香六月天网| 欧美日韩视频精品一区| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 亚洲精华国产精华精| 91九色精品人成在线观看| 在线天堂中文资源库| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲国产精品999| 精品少妇久久久久久888优播| 国产亚洲精品第一综合不卡| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产日韩欧美亚洲二区| 亚洲精品自拍成人| 韩国高清视频一区二区三区| 国产福利在线免费观看视频| 日韩免费高清中文字幕av| 在线看a的网站| 国产成人精品久久二区二区免费| 国产av精品麻豆| xxxhd国产人妻xxx| 丝袜喷水一区| 亚洲综合色网址| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 99热网站在线观看| 亚洲国产成人一精品久久久| 久久久国产成人免费| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国产色视频综合| 中文字幕精品免费在线观看视频| 欧美日本中文国产一区发布| 在线观看免费午夜福利视频| 久久久久精品国产欧美久久久 | 国产高清videossex| 男人舔女人的私密视频| tocl精华| 91字幕亚洲| 欧美日韩福利视频一区二区| 亚洲伊人色综图| 成人手机av|