經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣植入術(shù)患者合并冠心病的研究進(jìn)展

謝金洲 彭勇

主動(dòng)脈瓣狹窄(AS)和冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)具有相似的病因和病理生理機(jī)制[1],臨床中均伴有勞力性呼吸困難和心絞痛,且都會(huì)影響冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。AS患者的冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)變化是心肌與血液供應(yīng)不匹配所致的結(jié)果。AS增加了左心室的后負(fù)荷,進(jìn)而增加了左心室室壁應(yīng)力。心肌為克服后負(fù)荷并正常化室壁應(yīng)力,使細(xì)胞進(jìn)行性肥大,從而增加了左心室質(zhì)量。這些變化影響了心肌的氧氣需求和供應(yīng)。由于毛細(xì)血管萎縮和血管周圍或間質(zhì)纖維化,左心室后負(fù)荷增加,舒張期灌注時(shí)間和冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(CFR)減少,供應(yīng)受到限制[2]。

一、AS合并CAD的流行病學(xué)及挑戰(zhàn)

AS是老年人群中最常見(jiàn)的瓣膜病,常合并CAD。重度AS患者的CAD患病率為15%～80%[3]。在接受經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣植入術(shù)(TAVI)的嚴(yán)重AS患者中,AS合并CAD患病率為24.0%～74.9%;一些觀察性研究評(píng)估了CAD對(duì)接受TAVI治療患者的影響,結(jié)果存在爭(zhēng)議[4-5]。這可能與研究中CAD定義的異質(zhì)性、血運(yùn)重建的完整性及使用功能學(xué)檢查對(duì)CAD嚴(yán)重程度的生理評(píng)估有關(guān)[5-7]。接受TAVI治療的AS合并CAD患者約一半為多支血管病變,累及左主干和前降支的概率分別為11%和50%[7]。

CAD在TAVI治療患者中的影響仍然存在爭(zhēng)議,目前也尚無(wú)確切的最合適的血運(yùn)重建策略,及血運(yùn)重建的時(shí)機(jī)。一項(xiàng)使用SYNTAX評(píng)分評(píng)估CAD的注冊(cè)研究表明,與無(wú)或輕至中度CAD患者相比,接受TAVI合并嚴(yán)重和解剖復(fù)雜的CAD患者的心血管死亡率增加[8]。同樣,另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究數(shù)據(jù)顯示,近10%的TAVI治療患者在25個(gè)月(中位術(shù)后時(shí)間)后因急性冠狀動(dòng)脈綜合征再次入院,這與CAD的存在明顯相關(guān)[9]。而在一項(xiàng)針對(duì)TAVI患者CAD影響的Meta分析中,納入15項(xiàng)非隨機(jī)研究進(jìn)行分析(9項(xiàng)為回顧性研究,6項(xiàng)為前瞻性研究),總計(jì)超過(guò)5 000例患者[6]。主要研究結(jié)果如下:(1)存在與不存在CAD患者30天的全因死亡率相似,但存在CAD的患者1年死亡率明顯較高;(2)心肌梗死、心血管死亡、卒中、出血和血管并發(fā)癥等并發(fā)癥組間比較沒(méi)有差異。然而,由于CAD定義的異質(zhì)性,且缺乏對(duì)CAD嚴(yán)重程度的生理評(píng)估或使用SYNTAX評(píng)分,一些研究中基于CAD狀態(tài)的終點(diǎn)報(bào)告不完整,此外這些研究排除了對(duì)CAD和結(jié)果之間因果關(guān)系的評(píng)估,因此這些結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解釋。隨著選擇TAVI治療的患者越來(lái)越年輕化,預(yù)期壽命越來(lái)越長(zhǎng),CAD的臨床重要性也可能發(fā)生變化。

ACTIVATION隨機(jī)試驗(yàn)比較了接受TAVI治療的患者術(shù)前行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)與未行PCI的情況,這兩類患者冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果均提示明顯CAD,但缺乏心絞痛的癥狀[10]。1年后,在TAVI術(shù)前接受PCI治療的患者未能改善其預(yù)后,其中41.5%發(fā)生了死亡/再住院的主要終點(diǎn)事件,而在TAVI術(shù)前未接受PCI治療的患者中,44%發(fā)生了死亡/再住院的主要終點(diǎn)事件(P=0.067)。對(duì)于無(wú)明顯心絞痛癥狀的擬接受TAVI患者,不建議術(shù)前常規(guī)植入冠狀動(dòng)脈支架。目前的指南建議在接受外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)(SAVR)或TAVI的患者中同期進(jìn)行血運(yùn)重建,其干預(yù)的冠狀動(dòng)脈狹窄程度為>50%或70%(證據(jù)級(jí)別:C)[11]。

二、AS合并CAD患者冠狀動(dòng)脈的評(píng)估

目前關(guān)于AS合并CAD冠狀動(dòng)脈非侵入性評(píng)估數(shù)據(jù)均來(lái)自一些小型研究。因潛在低血壓和心律失常風(fēng)險(xiǎn),阻礙了該領(lǐng)域在運(yùn)動(dòng)及藥物負(fù)荷試驗(yàn)中的研究,因此《2021 ESC/EACTs心臟瓣膜疾病管理指南》中未推薦負(fù)荷試驗(yàn)。負(fù)荷心肌核素顯像(SPECT)、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)和MRI在小規(guī)模的人群中進(jìn)行了測(cè)試(n=23～50),結(jié)果顯示與冠狀動(dòng)脈造影相比,其診斷CAD的敏感度為91%～100%、特異度為80%～91%[12]。心肌灌注不足和誘發(fā)功能異常的原因可能是AS引起的生理供需不匹配(細(xì)胞肥大、毛細(xì)血管稀疏、冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的改變)、心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄,或二者結(jié)合所致。區(qū)分這兩種病因有一定難度[13]。這使得灌注試驗(yàn)在AS患者中的臨床作用產(chǎn)生了質(zhì)疑。

2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)發(fā)布的《慢性冠脈綜合征的診斷和管理指南》中,冠狀動(dòng)脈斷層掃描血管造影(CTA)成為診斷冠心病的一線檢查手段。而在一些最新的瓣膜疾病管理指南中,多排計(jì)算機(jī)斷層掃描(MSCT)也得到了推薦,通過(guò)三維重建,其可多切面觀察瓣膜形態(tài),評(píng)估瓣膜厚度、鈣化程度及其在主動(dòng)脈根部所占體積、在瓣環(huán)平面測(cè)量瓣環(huán)的周長(zhǎng)和面積,繼而計(jì)算瓣環(huán)內(nèi)徑,為瓣膜類型的選擇提供依據(jù),并可評(píng)估術(shù)后瓣周漏的風(fēng)險(xiǎn);MSCT還可用于評(píng)估冠狀動(dòng)脈開(kāi)口高度,以預(yù)估冠狀動(dòng)脈阻塞風(fēng)險(xiǎn),評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變[11]。CTA預(yù)測(cè)血管造影狹窄程度>50%或70% CAD的敏感度為85%～100%,特異度為71%～91%,在擬行TAVI治療的患者中,TAVI術(shù)前行CTA檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)93.3%患者存在顯著的CAD(CAD的定義是管腔狹窄≥50%)[14]。DEPICT CTA數(shù)據(jù)庫(kù)同樣證明了在接受TAVI治療的患者中排除左主干(LM)和近端冠狀動(dòng)脈狹窄的CTA診斷準(zhǔn)確性較高[15]。另一項(xiàng)研究報(bào)告稱,CTA檢測(cè)顯著性CAD的陰性預(yù)測(cè)值為96%[16]。這些數(shù)據(jù)均證實(shí),CTA在識(shí)別CAD的解剖學(xué)特征方面幾乎與冠狀動(dòng)脈造影一樣顯著。雖然CTA本身不足以準(zhǔn)確評(píng)估CAD的缺血程度,但在冠狀動(dòng)脈中重度狹窄時(shí),其確實(shí)具有很高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值[17]。由于TAVI正朝著年輕患者發(fā)展,而其CAD的發(fā)病率較低,CTA可能有助于提高成本效益。通過(guò)使用計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)的后處理從而可無(wú)創(chuàng)得出血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(FFR)/基于冠狀動(dòng)脈CT血管成像的無(wú)創(chuàng)血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(FFRCT)可提高CTA的準(zhǔn)確性這一結(jié)論。CAST-FFR研究對(duì)嚴(yán)重AS患者的FFRCT與有創(chuàng)FFR進(jìn)行了評(píng)估[18],并報(bào)告了比單獨(dú)使用CTA更好的準(zhǔn)確性。不幸的是,FFRCT的臨床實(shí)施因其依賴于源數(shù)據(jù)的質(zhì)量而受到限制[19]。

侵入性冠狀動(dòng)脈造影(CAG)作為確定CAD存在和嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn),仍然被《慢性冠脈綜合征的診斷與管理指南》所推薦。然而,一旦CAG和功能評(píng)估之間存在差異,使用FFR或瞬時(shí)無(wú)波形比率(iFR)對(duì)擬行TAVI患者的冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)功能評(píng)估,可能在存在冠狀動(dòng)脈病變但無(wú)證據(jù)表明相應(yīng)心肌區(qū)域存在缺血的情況下有用[20]。雖然,FFR從未在嚴(yán)重AS患者中得到驗(yàn)證,但注冊(cè)數(shù)據(jù)結(jié)果表明FFR可能適用于AS患者[21]。TAVI治療前后高血流微血管阻力的變化及FFR的變化存在不確定性,研究結(jié)果不盡相同。一些研究表明,與TAVI術(shù)前FFR值相比,TAVI術(shù)后FFR降低[22-24],而在另一些研究中,TAVI術(shù)后FFR增加[25],還有一些研究則是輕微到無(wú)意義的變化[26-28]。NOTION-3是一項(xiàng)多中心隨機(jī)試驗(yàn),旨在評(píng)估452例嚴(yán)重AS接受TAVI治療患者常規(guī)FFR引導(dǎo)下完全血運(yùn)重建與CAD保守治療的效果,該試驗(yàn)于2017年開(kāi)始,已于2022年結(jié)束,并將于本年報(bào)告研究結(jié)果[29]。在嚴(yán)重AS患者中,評(píng)估心肌灌注不足的標(biāo)準(zhǔn)FFR閾值≤0.80并未證實(shí)。同樣,在這個(gè)患者群體中,以FFR>0.80的病變推遲行PCI的閾值是否安全也未知。正在進(jìn)行的FAITAVI試驗(yàn)旨在解決其中的一些問(wèn)題,其計(jì)劃將320例轉(zhuǎn)診以接受TAVI治療的患者隨機(jī)分配至冠狀動(dòng)脈造影或FFR指導(dǎo)下的血運(yùn)重建[28]。NOTION-3及FAITAVI的試驗(yàn)結(jié)果將會(huì)為FFR在TAVI合并CAD的診治中提供更加有力的證據(jù)。定量血流分?jǐn)?shù)(QFR)作為一種基于冠狀動(dòng)脈造影的分析技術(shù),不使用壓力導(dǎo)絲及腺苷/ATP的實(shí)時(shí)分析工具,同樣對(duì)冠狀動(dòng)脈的狹窄程度具有診斷能力。一項(xiàng)針對(duì)嚴(yán)重AS患者的研究表明,與FFR相比,QFR具有識(shí)別冠狀動(dòng)脈狹窄所致缺血的良好診斷能力,準(zhǔn)確率為81%,受試者工作特征(ROC)曲線下面積為0.88(95%CI0.82～0.93)[30]。多項(xiàng)研究證實(shí)QFR可有效評(píng)估行TAVI且合并嚴(yán)重AS的冠心病患者的冠狀動(dòng)脈狹窄程度[28,31]。

三、TAVI合并CAD的血運(yùn)重建

在接受TAVI治療之前CAD的血運(yùn)重建有很多不確定性,如TAVI患者合并CAD是否應(yīng)接受PCI、PCI和TAVI的最佳順序、更復(fù)雜的CAD(復(fù)雜的PCI+TAVI或CABG+SAVR)患者的治療選擇。血運(yùn)重建可緩解心絞痛癥狀并預(yù)防如急性冠狀動(dòng)脈綜合征等未來(lái)不良事件,這一問(wèn)題在未合并AS的穩(wěn)定CAD患者和急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者治療中已得到證實(shí)[32-33]。關(guān)于AS患者行PCI的另一個(gè)擔(dān)憂是支架血栓形成和靶血管介入治療失敗,但這些情況在TAVI術(shù)前接受PCI治療中極為罕見(jiàn)[34]。由于缺乏來(lái)自AS和CAD患者的對(duì)照數(shù)據(jù),目前僅能依靠來(lái)自CAD的單一數(shù)據(jù)[20]。

1.TAVI圍術(shù)期的PCI:對(duì)于SAVR治療患者,考慮到再次開(kāi)胸手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn),SAVR同時(shí)行CABG顯然更合理。CABG已證明其在三血管和嚴(yán)重CAD患者(SYNTAX評(píng)分>32分)中的預(yù)后優(yōu)勢(shì),這也使得嚴(yán)重AS患者從經(jīng)皮治療策略轉(zhuǎn)向外科手術(shù)治療策略[35-36]。一項(xiàng)比較SAVR+CABG與TAVI+PCI的Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),在425篇篩選的參考文獻(xiàn)中,僅3項(xiàng)研究符合條件[37],其中僅1項(xiàng)研究是隨機(jī)試驗(yàn)[38]。Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)SAVRR+CABG與TAVI+PCI在30天安全結(jié)果(心肌梗死、卒中)和2年死亡率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一證據(jù)表明TAVI+PCI與SAVR+CABG效果相當(dāng),但關(guān)于接受TAVI治療患者的PCI最佳時(shí)機(jī)的建議仍有待確定。目前還沒(méi)有隨機(jī)數(shù)據(jù)證明同期進(jìn)行TAVI和PCI優(yōu)于分階段進(jìn)行,反之亦然?！?021 ESC/EACTs心臟瓣膜疾病管理指南》指出:根據(jù)臨床情況、CAD類型和心肌受損程度,PCI和TAVI可聯(lián)合或分階段進(jìn)行[11]。另一方面,《2020 ACC/AHA心臟瓣膜病患者的管理指南》則建議對(duì)于有明顯的LM或近端CAD的患者,在進(jìn)行TAVI之前應(yīng)先行PCI手術(shù)[39]。在SURTAVI試驗(yàn)中,128例患者接受TAVI和PCI,其中76例(56.4%)分階段治療,而52例(40.6%)同時(shí)行TAVI和PCI。與同期進(jìn)行的手術(shù)相比,分階段方法與明顯較高的造影劑負(fù)荷及急性腎臟損傷有關(guān),但兩種治療策略其他30天主要臨床終點(diǎn)事件結(jié)果相似。[38]。在TAVI術(shù)前行PCI冠狀動(dòng)脈通路不受阻礙,可能也支持TAVI術(shù)前行PCI的分階段策略。一項(xiàng)納入1 197例中高風(fēng)險(xiǎn)患者在TAVI圍術(shù)期行PCI,其結(jié)果顯示即使是多血管疾病、LM疾病和鈣化病變,在TAVI術(shù)前行PCI可行且安全[34]。另一項(xiàng)納入12 182例TAVI合并CAD患者的Meta分析結(jié)果顯示,TAVI術(shù)前行PCI治療的血運(yùn)重建策略與短期或中期的死亡結(jié)果改善無(wú)關(guān),在完成TAVI術(shù)后30天內(nèi)急性腎損害(AKI)的發(fā)生率較高[40]。但對(duì)于冠狀動(dòng)脈病變相對(duì)簡(jiǎn)單且無(wú)腎功能不全的患者,也可考慮同時(shí)行TAVI和PCI[41]。

2.TAVI術(shù)后的PCI:AS患者接受主動(dòng)脈瓣植入術(shù)后,心絞痛和呼吸困難等癥狀大多能得到緩解。在這些癥狀尚不明確由AS和(或)CAD引發(fā)的情況下,采取初始瓣膜植入術(shù)(至少在TAVI治療情況下),術(shù)后癥狀持續(xù)存在,則PCI推遲到TAVI治療后也可能合理。然而在TAVI術(shù)后行PCI在技術(shù)上存在難度,因?yàn)橥ㄍ跔顒?dòng)脈通道可能會(huì)被原生瓣膜或人工瓣膜的裙邊部分阻擋,特別是在使用自膨式人工瓣膜的情況下[42]。但最近研究報(bào)告顯示,無(wú)論何種瓣膜假體類型,TAVI術(shù)后PCI的成功率都很高(>95%)[43-45]。同時(shí)可借助CTA協(xié)助規(guī)劃模擬PCI和TAVI,以評(píng)估假體對(duì)冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的影響及其與冠狀動(dòng)脈口的相對(duì)位置[43]。在接受TAVI治療時(shí),對(duì)某些瓣膜進(jìn)行優(yōu)化,使合縫柱正確對(duì)位以保持冠狀動(dòng)脈口通道可行,這對(duì)環(huán)上人工生物瓣膜尤其重要[46]。如存在冠狀動(dòng)脈阻塞風(fēng)險(xiǎn),可采用經(jīng)導(dǎo)管瓣膜撕裂(BASILICA)技術(shù)(撕裂人工生物瓣膜或原生主動(dòng)脈瓣以防止醫(yī)源性冠狀動(dòng)脈阻塞)對(duì)原生或人工生物瓣膜瓣葉進(jìn)行電外科撕裂[47]。

四、TAVI合并CAD的抗栓治療

無(wú)癥狀A(yù)CS或穩(wěn)定CAD患者接受抗血小板治療必不可少,同樣推薦用于TAVI合并CAD的人群[48]。ARTE研究發(fā)現(xiàn)與單一抗血小板治療(阿司匹林)相比,在3個(gè)月的隨訪中,阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷(DAPT)有增加死亡、心肌梗死、缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作及重大或危及生命的出血事件發(fā)生率復(fù)合終點(diǎn)事件的趨勢(shì)[49]。Popular-TAVI試驗(yàn)結(jié)果顯示,在沒(méi)有長(zhǎng)期口服抗凝藥物(OAC)指征的患者中,1年的隨訪結(jié)果類似[50]。GALILEO研究證實(shí),在成功TAVI術(shù)后沒(méi)有確定OAC指征的患者中,與基于抗血小板的策略相比,包括每日10 mg劑量的利伐沙班在內(nèi)的治療策略與更高的死亡或血栓栓塞并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)及出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[51]。在更多臨床研究證明抗凝治療的有效性及安全性前,對(duì)于無(wú)OAC指征的患者,目前仍考慮單用抗血小板治療。此外,超過(guò)1/3的TAVI患者合并有心房顫動(dòng),有OAC治療的指征[52]。在這種情況下,應(yīng)單用OAC[39,53]。對(duì)于有OAC和抗血小板治療指征的患者,應(yīng)避免使用三聯(lián)療法(DAPT+OAC),只建議血栓風(fēng)險(xiǎn)非常高的患者使用,且僅限于很短的時(shí)間內(nèi)(通常在近期PCI后1個(gè)月),然后單用氯吡格雷+OAC[54]。目前尚無(wú)對(duì)接受TAVI治療患者的出血風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行評(píng)估的工具,但HAS-BLED和PRECISION-DAPT等評(píng)分可幫助衡量出血風(fēng)險(xiǎn)[55]。

五、總結(jié)

TAVI已徹底改變了嚴(yán)重AS的治療,TAVI的適應(yīng)證正在向更年輕和更低風(fēng)險(xiǎn)的患者群體擴(kuò)展,尚未解決的重要問(wèn)題為是否、如何及何時(shí)治療并存的CAD。到目前為止,關(guān)于這些關(guān)鍵問(wèn)題的數(shù)據(jù)仍然較少,但正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)將提供重要的證據(jù),這是非常值得期待的。