腸道微生物群對糖尿病腎病患者胰島素分泌及炎癥通路影響的研究進(jìn)展

朱亞玲,劉春瑩,譚穎穎

(1陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)系,陜西 咸陽 712046;2陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎病科,陜西 咸陽 712046)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)作為2型糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一,不僅導(dǎo)致糖尿病患者罹患慢性腎臟病并進(jìn)展為終末期腎病,亦是導(dǎo)致患者死亡的重要原因。流行病學(xué)調(diào)查顯示,中國人群近14年來糖尿病發(fā)病率由9.7%上升至11.2%,約有30%～40%終將進(jìn)展為DN[1]。研究表明[2],胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑(sodium-glucose cotransporter2,SGLT 2)等藥物能夠減緩糖尿病血管相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn),從而減緩糖尿病進(jìn)展為DN。而DN進(jìn)展為終末期腎病仍存在巨大風(fēng)險,故探索新靶點防治DN具有重要現(xiàn)實意義。

DN的確切發(fā)病機(jī)制目前尚不明確,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為DN的發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激反應(yīng)刺激促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生,導(dǎo)致血管纖維化、胰島素抵抗有關(guān)。研究表明腸道微生物可增加胰島素敏感性、平衡能量代謝、緩解機(jī)體炎癥反應(yīng),已證實腸道微生物群的代謝平衡是影響腎衰竭進(jìn)展及全身炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素[3]。因此,本文將腸道微生物群對DN的影響及相關(guān)治療進(jìn)行綜述。

1 腸道微生物

人體內(nèi)最大微生物群落為腸道微生物,主要由6個菌門組成,包含擬桿菌門、厚壁菌門、變形菌門、放線菌門、梭桿菌門等萬億細(xì)菌在內(nèi)[4]。腸道菌群在2型糖尿病與非糖尿病患者中存在顯著差異,2型糖尿病病情進(jìn)展與腸道微生物群密切相關(guān),大型基因組研究發(fā)現(xiàn)DN腸道環(huán)境屬于中度生態(tài)失衡,此失衡狀態(tài)可促進(jìn)糖相關(guān)膜轉(zhuǎn)運(yùn)與黏蛋白降解,增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)與硫酸鹽的還原。

DN早期變形菌門、放線菌門和后壁菌門微生物生長過度,腸道微生物代謝失衡,蓄積的硫酸吲哚酚、對甲酚硫酸鹽等毒素物質(zhì)增加,加速細(xì)胞老化,觸發(fā)腎臟炎癥反應(yīng),導(dǎo)致腎臟纖維化[5]。腎素血管緊張素系統(tǒng)與腎小球硬化、間質(zhì)纖維增生有關(guān),丁酸鈉(腸道菌群發(fā)酵碳水化合物)可減弱前腎素受體和腎素表達(dá),因此抑制此系統(tǒng)可減少硫酸吲哚酚等毒素物質(zhì),從而改善腎臟損傷。同時DN人群腸道菌群有益菌減少,酵母菌、腸桿菌等有害菌增多,革蘭陰性菌增加,其中擬桿菌增多產(chǎn)生大量丙酸、琥珀酸和醋酸鹽,這些酸性物質(zhì)通過改變腸黏液影響腸道通透性。

DN中晚期腎臟功能受損,腎小球濾過率下降、病原菌入侵等原因?qū)е露舅匦罘e、腸道微生態(tài)失調(diào),短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)水平降低[6],因此,腸道微生物與DN具有互相反饋的作用,基于此本文將詳細(xì)闡述SCFAs、內(nèi)毒素理論、膽汁酸理論等腸道菌群代謝產(chǎn)物對DN進(jìn)展的作用機(jī)制。

2 短鏈脂肪酸理論

2.1 DN早期——胰島素分泌

DN早期,發(fā)酵的SCFAs與G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors,GPRs)41與GPR43結(jié)合,產(chǎn)生腸內(nèi)分泌因子,增強(qiáng)飽腹感,參與腸道糖異生表達(dá),調(diào)節(jié)胰島素分泌;丙酸鹽與丁酸鹽作為結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞的材料進(jìn)入機(jī)體循環(huán)影響宿主健康,通過GPRs刺激GLP-1和GLP-2的分泌[7],增加胰島素敏感性和胰腺細(xì)胞的增殖,同時增加脂聯(lián)素與胰島素表達(dá)。綜上,SCFAs-GPR通路在DN早期胰島素代謝中發(fā)揮作用。

2.2 DN中晚期——微炎癥

在DN中晚期,機(jī)體處于微炎癥狀態(tài)[8],SCFAs可抑制脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)的白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、IL-12在人成熟樹突狀細(xì)胞中的表達(dá),抑制炎癥途徑,影響宿主代謝[9]。動物實驗表明SCFAs可通過保護(hù)腎小管細(xì)胞,增加線粒體物合成,減輕小鼠腎臟缺血及再灌注損傷,降低炎癥反應(yīng)[10],而SCFAs亦能通過降低腸道通透性、減少循環(huán)內(nèi)毒素而抑制炎癥,延緩腎臟纖維化進(jìn)展[11]。

3 膽汁酸理論

3.1 DN早期——胰島素分泌

大量研究證實,膽汁酸(bile acids,BA)通過類法尼醇X受體(farnesoid X receptor,FXR)介導(dǎo)的信號通路對改善胰島素的敏感性發(fā)揮重要作用。腸道菌群中雙歧桿菌和乳酸桿菌產(chǎn)生G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體,將初級膽鹽轉(zhuǎn)化為次級BA,次級BA激活膽汁酸受體誘導(dǎo)GLP-1的產(chǎn)生,GLP-1通過胰腺β細(xì)胞促進(jìn)胰島素的分泌[12]。

同時,FXR可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)胰島素水平,FXR通過激活葡葡萄糖誘導(dǎo)的磷酸化,在此代謝過程中提高三磷酸腺苷/二磷酸腺苷比例,進(jìn)而增加細(xì)胞耗氧量,導(dǎo)致細(xì)胞膜敏感的KATP通道關(guān)閉,細(xì)胞內(nèi)鉀離子增多,鈣離子內(nèi)流誘發(fā)胰島素出胞,由此維持機(jī)體內(nèi)胰島素穩(wěn)態(tài)[13]。Wang等[14]通過992例臨床試驗發(fā)現(xiàn)血清總膽汁酸的增加與全身胰島素敏感性減弱、胰島β細(xì)胞功能受損及胰高血糖素水平升高有關(guān),因此膽汁酸軸在DN前期影響胰島素穩(wěn)態(tài)。

3.2 DN中晚期——微炎癥

在正常人類和動物模型中,FXR和膽汁酸受體5(Takeda G protein-coupled receptor,TGR5)在腎小管和腎小球細(xì)胞中均高表達(dá),而在DN腎臟中表達(dá)下調(diào)[15]。Wang等[16]證實FXR和TGR5在DN中具有腎臟保護(hù)作用:FXR通過脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激、炎癥細(xì)胞因子和纖維化生長因子協(xié)同作用改善蛋白尿,防止足細(xì)胞損傷、系膜擴(kuò)張和腎小管間質(zhì)纖維化;TGR5通過增加線粒體生物發(fā)生調(diào)節(jié)因子、氧化應(yīng)激抑制劑和脂肪酸B氧化誘導(dǎo)劑的腎臟表達(dá),達(dá)到腎臟保護(hù)作用。

4 內(nèi)毒素理論

DN早期腸道菌群代謝紊亂,益生菌減少增加了DN患者罹患內(nèi)毒素血癥的風(fēng)險。腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道黏膜屏障完整性被破壞,毒素蓄積,pH值升高,腸腔內(nèi)有毒代謝物質(zhì)經(jīng)損傷的腸道黏膜屏障進(jìn)入人體循環(huán),引起全身炎性反應(yīng),出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥,導(dǎo)致終末期腎臟病發(fā)展[17]。菌群失調(diào)腸道增加的LPS觸發(fā)免疫細(xì)胞中toll樣受體介導(dǎo)的促炎癥級聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致下游的核因子κB信號通路的激活,造成腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和IL-6等細(xì)胞因子驅(qū)動的炎癥。

5 腸道微生物在DN中的應(yīng)用

5.1 改變飲食結(jié)構(gòu),口服益生菌

研究表明含有益生元纖維的功能性食品可調(diào)節(jié)腸道微生物的生成及代謝,增加糞便中SCFAs的水平,而SCFAs能夠通過調(diào)節(jié)腸道激素、影響飽腹感、增加腸道通透性,改變患者食物攝入[18]。益生元能降低慢性腎臟病尿素氮水平、改變表皮生長因子、增加糞便氮的排泄率、調(diào)節(jié)DN患者血糖水平,對抗DN患者的微炎癥狀態(tài)。

5.2 新型降糖藥物

SCFAs通過激活GPR43能夠緩解炎癥,刺激GLP-1,因此GLP-1類新型降糖藥能抑制胰高血糖分泌,避免高糖狀態(tài)下的氧化應(yīng)激反應(yīng),降低尿蛋白[19]。SGLT-2通過促進(jìn)腸道碳水化合物發(fā)酵,減少尿毒素中對甲酚硫酸酯和吲哚硫酸鹽含量,進(jìn)一步保護(hù)腎臟,預(yù)防腎臟纖維化[20]。

5.3 中醫(yī)藥治療

近年來研究證實中醫(yī)藥可通過改善腸道菌群治療DN,陳志雄等[21]發(fā)現(xiàn)黃連素可從黃柏等中藥提取,其主要成分小檗堿能改善腸道雙歧桿菌,影響LPS、TNF-α代謝,增加腸道通透性并刺激GLP-1分泌。杜小梅等[22]發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方參芪地黃湯可調(diào)節(jié)腸道菌群,增加雙歧桿菌、擬桿菌等有益菌,減輕慢性炎癥及腎臟纖維化的過程。王慧娟等[23]使用補(bǔ)腎化癥湯,證實其能夠減少尿毒癥毒素(硫酸吲哚酚)和尿素氮的含量,調(diào)節(jié)腸道微生物的結(jié)構(gòu),降低炎性反應(yīng)及腎損傷。

5.4 糞便菌群移植

糞便菌群移植可使紊亂的腸道微生態(tài)恢復(fù)平衡,實現(xiàn)對疾病的治療[24]。有研究報道DN患者通過糞便菌群移植后血糖控制良好,神經(jīng)病變癥狀明顯改善[25];糞菌移植能夠通過影響SCFAs含量從而對大鼠腸道菌群發(fā)揮作用。

6 小 結(jié)

綜上,目前針對DN的臨床治療方式仍不能滿足患者的遠(yuǎn)期生存需求,本文探討通過SCFAs、BA、內(nèi)毒素為靶點影響腸道菌群,有助于降低毒素、提高胰島素敏感性、降低機(jī)體炎癥反應(yīng),進(jìn)而延緩DN進(jìn)入終末期腎臟病,證實了中醫(yī)藥在調(diào)控腸道菌群上的優(yōu)勢。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)及臨床診療水平的不斷提升,未來希望學(xué)者進(jìn)一步明確腸道微生物及相關(guān)代謝產(chǎn)物對DN影響的具體作用靶點,為DN的診斷與治療提供新思路。